L'avènement du biosimilaire : un nouveau défi réglementaire et scientifique pour les industries de santé

« L'Université n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions contenues dans ce mémoire. Les opinions doivent être considérées comme propres à leur auteur ».

Remerciements

En préambule, je souhaiterais adresser mes remerciements les plus sincères Madame Gaumont Prat et l'ensemble des intervenants du Master II propriété industrielle et Industrie de Santé de l'Université Pais VIII Saint Denis Vincennes pour l'enseignement qu'ils m'ont dispensé.

Je remercie Mr Bechon Christian, Mr Merot Bertrand et Mr Chtourou Sami respectivement président du LFB SA, directeur général du LFB Biotechnologies et Directeur de la Plateforme des Technologies et de l'Innovation du LFB biotechnologies, pour m'avoir permis d'effectuer mon stage au sein de leurs sociétés.

Je tiens à remercier sincèrement Monsieur Jean-Philippe Pommeret, responsable du département Brevets du LFB Biotechnologies également (Maître de stage et de mémoire), et Madame Dacheux Angélique, ingénieur Brevets, qui se sont toujours montré à l'écoute et disponible tout au long de mon stage , pour l'inspiration, l'aide et le temps qu'ils m'ont voulu me consacrer et sans qui ce mémoire n'aurait jamais vu le jour.

Mes remerciements s'adressent également à remercier l'équipe du département Brevets : Monsieur Marro Nicolas et Madame Moreno Eve pour leur gentillesse et leur disponibilité et leur accueil.

Je tiens également à remercier Madame Salvador Sophie, Monsieur Samtabien Patrick, Madame Chanson Sophie, Madame Nyalendo Arielle pour leur accueil et leur sympathie .

Je n'oublie pas mes parents pour leur contribution, leur soutien et leur patience.

Je tiens à exprimer ma reconnaissance et mon amitié envers Melle Jalloul Maissa qui a eu la gentillesse de lire et corriger ce travail.

Enfin, j'adresse mes plus sincères remerciements à tous mes proches, qui m'ont toujours soutenue et encouragée au cours de la réalisation de ce mémoire.

L'AVENEMENT DU BIOSIMILAIRE : UN NOUVEAU DEFI REGLEMENTAIRE ET SCIENTIFIQUE POUR LES INDUSTRIES DE SANTE 

Partie I. Le biosimilaire, un médicament à part entière

Section 1 Définition et caractéristiques du biosimilaire

Paragraphe I. La nature particulière du biosimilaire

A. Le caractère biologique du biosimilaire

B. Le biosimilaire et le générique

Paragraphe II. Les potentialités du biosimilaire

A. Le biosimilaire, un marché en devenir
B. Le biosimilaire, une solution thérapeutique alternative

Section 2 Les acteurs sur le marché des biosimilaires en Europe
Paragraphe I. Le rôle des institutions

A. La Commission européenne et Le Parlement européen

B. Le Rôle de l'Agence européenne du médicament (EMEA)

Paragraphe II. Les fabricants pharmaceutiques, acteurs sur le marché européen

A. Les fabricants de génériques

B. Les laboratoires pharmaceutiques

Partie II. Le cadre communautaire et réglementaire des biosimilaires

Section 1. Le contenu du dispositif encadrant les biosimilaires en Europe
Paragraphe I. Le cadre réglementaire

A. La Directive du 31 Mars 2004

B. Les recommandations de l'agence européenne du médicament

C. La transposition de la directive du 31 Mars 2004 : la loi du 26 Février 2007

Paragraphe II. Les conséquences économiques et financières de la réglementation spécifique des biosimilaires

A. Le coût élevé de la production des biosimilaires

B. La question de la substitution

Section 2. Le dispositif réglementaire à l'épreuve de la complexité du biosimilaire

Paragraphe I. Le traitement du biosimilaire post AMM

A. Le risque immunologique

B. La traçabilité et l'étiquetage

C. La nécessité d'une pharmacovigilance adaptée

Paragraphe II. Le traitement du biosimilaire Outre-Atlantique

A. La santé en péril

1. Un système discriminatoire

2. Le biosimilaire, mis à mal par la défectuosité du système

B. L'agence américaine de santé : la FDA

1. Compétence et responsabilité

2 .Constatations du dispositif

C. Réforme du système de santé américain

1. Processus amorcé

2. un avenir tourmenté pour le biosimilaire

Avant propos

Rapport de Stage

Date de stage : Du 05 avril au 30 juillet 2010

Lieu de Stage : LFB Biotechnologies sous la direction de Mr Jean Philippe Pommeret, Responsable du Département Brevet (Maitre de stage)

LFB Biotechnologies

3 avenue des Tropiques

BP 50052 - Les ULIS

91942 COURTABOEUF

Le Groupe LFB (Laboratoire français de fractionnement et des biotechnologies) est un groupe français biopharmaceutique spécialisé dans le secteur des protéines thérapeutiques. Il a vocation à développer, fabriquer et commercialiser des médicaments dérivés du plasma et des produits issus des biotechnologies.

Le LFB est l'une des entreprises leader sur le marché des médicaments dérivés du plasma avec 376 millions d'euros de chiffe d'affaires en 2009^1(*). Le LFB met sur le marché des médicaments indiqués dans la prise en charge de pathologies graves et parfois rares dans des domaines comme l'immunologie et l'hémostase.

Crée en 1994, le LFB est une holding composée de deux filiales : LFB biomédicaments et LFB biotechnologies.

Le LFB biomédicaments fabrique et commercialise des produits dans le domaine de l'hémostase et la réanimation : ce sont des médicaments essentiellement prescrits à l'hôpital, destinés à répondre à des maladies chroniques et pallier à des situations liées à des pathologies graves. LFB biomédicaments est le fractionneur exclusif c'est-à-dire le seul habilité à fractionner le sang collecté par don gratuit. Ce fractionnement suppose une séparation et une purification des protéines du plasma afin de faire des médicaments répondant aux besoins.

Le LFB biotechnologies est chargé des activités biotechnologiques et de la recherche et développement des nouveaux médicaments du groupe LFB. La filiale LFB biotechnologies a pour mission de développer les molécules à très grand intérêt thérapeutiques.

Crée en 2006, le LFB biotechnologie tend à développer de nouveaux produits par le biais de moyens de bioproduction innovants .En effet, les activités biotechnologique du groupe LFB s'articulent autour de deux axes : les anticorps monoclonaux optimisés et les protéines recombinantes issues de la transgénèse^2(*).

Elément central du LFB biotechnologies, le département Brevet est une entité relative jeune, instauré en 2008 suite au rattachement du département à la Direction des Plateformes Technologiques et de l'Innovation. La mission institutionnelle du département Brevets est la gestion du portefeuille de brevets du groupe LFB.

Ce département est composé actuellement de deux ingénieurs brevets, d'un responsable de département et d'une assistante. L'ensemble du département oeuvre à renforcer la protection de la propriété industrielle des inventions du groupe LFB, à développer la stratégie et de la politique de l'innovation et à protéger les brevets du groupe LFB contre toutes atteintes.

Les travaux du département Brevets conduisent à celui-ci à collaborer avec différents départements, notamment avec la direction juridique en cas de contentieux relatifs aux brevets, ou encore des chercheurs dans le cadre de recherche et développement des nouvelles molécules.

C'est au sein du LFB, j'ai réalisé mon stage de fin d'études dans le cadre du Master II propriété industrielle et industries de santé.

C'est dans un contexte riche en projets, que s'est inscrit ma mission de stage. En effet, le département Brevets est au centre des projets de recherche et développement et participe à la protection des données qui en découlent. L'ensemble de l'équipe du département Brevet (excepté l'assistante) a reçu une formation scientifique : c'est donc en totale immersion dans le monde des biotechnologies s'est déroulé mon stage. Mon rôle consistait à manager les clauses de propriété industrielle. La compréhension et l'identification des besoins spécifiques en termes de propriété industrielle fut la première étape, indispensable à la mise en oeuvre à une protection juridique adéquate.

La gestion des clauses de propriété industrielle s'est faite en deux étapes. Tout d'abord il s'agissait de déterminer les éléments indispensables selon le type de contrat, ce qui permet une protection ciblée des intérêts. Le second volet est l'élaboration des clauses selon le type de contrat. L'objectif était de prévoir un ordre d'idée quant au contenu de ces clauses sans imposer un modèle strict de clause type : en effet, la pratique s'oppose à toute mise en place d'un système rigide. Aussi, l'essentiel de la mission qui m'était confiée était de répondre aux nécessités en faisant preuve d'une certaine souplesse dans la de mise en oeuvre de ces outils.

Ce stage constituait à la fois une première intégration dans le milieu professionnel de mon domaine de spécialisation - le droit de la santé - ainsi qu'une immersion dans un univers qui m'était alors inconnu : celui des biotechnologies. Au terme de cette première expérience, le bilan que j'en tire est plus que positif : ce stage m'a à la fois confirmé dans ma volonté initiale de travailler dans le milieu pharmaceutique, et m'a donné l'envie de poursuivre dans la voie des biotechnologies qu'il m'a fait découvrir ».

Grace à cette expérience, j'ai pris conscience de l'importance des différentes compétences au sein d'un même service : c'est par la rencontre des points de vue que les questions sont mises en relief. C'est pourquoi le regard d'un juriste au sein d'un département brevet me parait indispensable car son approche est différente de celle des ingénieurs brevets. Si ces derniers disposent de connaissances juridiques nécessaires, la contribution du juriste est essentielle car elle ne se limite pas au domaine de la propriété industrielle stricto sensu. Ses compétences peuvent notamment être mises à contribution dans des questionnements relatifs au droit de la concurrence. Le LFB biotechnologies ne dispose pas, à l'heure actuelle, de juriste au département Brevets : cela s'explique par le jeune âge du département. Au regard du développement de ses activités, la création d'un poste de juriste en son sein ne pourrait être que bénéfique.

D'un point de vue plus personnel, ce stage m'a fait prendre conscience du fait que l'adaptation, la flexibilité, l'ouverture d'esprit, la remise en question et l'aptitude à accepter la critique sont des qualités indispensables à la réussite de tout projet professionnel. C'est grâce à la grande qualité de l'équipe du département Brevet que mon stage s'est déroulé dans de parfaites conditions : les qualités professionnelles et humaines de chacun m'ont permis d'accomplir mes missions dans un climat privilégié. C'est à la fois enrichie et déterminée que je suis ressortie de cette expérience.

J'ai bénéficié d'un environnement privilégié : ce qui m'a amené à choisir un sujet de mémoire dans la lignée des activités du LFB biotechnologies : il s'agit d'une étude du biosimilaire, médicaments biotechnologiques ayant de grandes potentialités.

INTRODUCTION

L'histoire du médicament est largement associée à la recherche scientifique. Le médicament a évolué au gré des découvertes, lui permettant d'être de plus en plus performant, sécurisé et adapté à répondre aux besoins ainsi qu'aux pathologies. Au cours de l'histoire - de l'utilisation des plantes comme remède jusqu'à l'apparition de médicaments de plus en plus spécifiques - le médicament reflétait l'image de la société et l'état des croyances. Pendant longtemps, le soulagement des maux des êtres humains était la prérogative des dieux : du Moyen Âge jusqu'au début du XIX^e siècle, la guérison suite à une maladie relevait souvent du mystique.

Le XIX^e siècle constitue une étape importante au regard des progrès scientifiques : des chercheurs sont parvenus à caractériser des principes actifs de substances connues. En 1803, la morphine est identifiée à partir de végétaux par Friedrich Satürner. De cette découverte va découler la possibilité pour les chercheurs de synthétiser les molécules découvertes par la nature : c'est le cas de l'aspirine commercialisée pour la première fois en 1893 en France. A partir de ce point de départ, le médicament va connaître une ère nouvelle suite à de nombreuses découvertes (telles que la découverte de l'action antibactérienne des sulfamides en 1937, ou bien celle de la pénicilline en 1947)^3(*).

Le système de copie de médicament naît parallèlement : en effet, dans les années 1960, les chercheurs parviennent à élaborer de nouveaux médicaments à partir de modèles de médicaments existants. Cette histoire est celle du médicament traditionnel (le médicament chimique, obtenu par synthèse chimique). Qu'en est-il des médicaments issus de la biotechnologie ?

L'organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) définit la biotechnologie comme une application des techniques et principes scientifiques mais également de l'ingénierie pour la transformation des matières et matériaux au moyen de facteurs biologiques, dans l'optique d'obtenir des services ou des biens innovants^4(*).

L'étymologie du mot « biotechnologie » révèle qu'il est constitué de deux termes : « bio » faisant référence à la biologie, c'est-à-dire à la science des êtres vivants, et « technologie » qui constitue l'ensemble des savoirs se rapportant aux nouvelles techniques, aux équipements modernes. Ainsi la biotechnologie couvre de nombreux domaines, contrairement à la vision qu'en a le grand public qui restreint la biotechnologie au domaine de la génétique et de la transgénèse. Le champ de la biotechnologie est en fait bien plus vaste : elle contribue notamment à la recherche d'alternatives propres et performantes destinées à remplacer des ressources énergétiques polluantes, ce qui revêt tout son sens dans le domaine agricole (le recours aux mécanismes biologiques permet d'éviter l'usage de pesticides par exemple).

On distingue deux catégories de biotechnologie : les biotechnologies de première génération et celles de dernière génération. Les biotechnologies de première génération sont qualifiées de biotechnologies traditionnelles, regroupant les techniques exploitant les agents biologiques afin d'obtenir un produit fini correspondant aux exigences et aux normes souhaités. Ces biotechnologies se retrouvent largement dans le secteur de l'agroalimentaire (bière, vin, pain sont issus de la biotechnologie). La seconde catégorie est composée des biotechnologies modernes (de dernière génération) qui reposent sur l'utilisation d'équipements sophistiqués, faisant appel à une haute technicité. Ces équipements sont concentrés dans les secteurs ayant des besoins spécifiques tels que la bioinformatique.

Contrairement à l'histoire du médicament chimique et aux idées reçues généralement répandues, l'histoire des produits fabriqué grâce à la biotechnologie remonte à plus de 5000 ans. Les populations de diverses régions du monde utilisaient et consommaient des produits issus de la biotechnologie, notamment le pain obtenu par fermentation de la levure ou encore le vin obtenu par fermentation alcoolique. Ce schéma se retrouve également dans la fabrication des yaourts ou du fromage. La biotechnologie, ne se restreint donc pas au secteur alimentaire.

On parle aujourd'hui pour l'agriculture de « biotechnologie verte » : il s'agit d'une série de technologies ayant recours à l'utilisation de l'organisme des plantes et de leurs cellules afin de produire et transformer des produits alimentaires par exemple (ce sont les très controversés organismes génétiquement modifiés). Des avancées biotechnologiques dans le secteur maritime ont permis le développement de la « biotechnologie bleue » qui suppose l'extraction de produits maritimes. Enfin, « la biotechnologie blanche » concerne l'utilisation de certaines cellules dans la fabrication d'antibiotiques : elle suppose l'utilisation d'organismes biologiques afin obtenir des produits grâce à des mécanismes naturels tels que le processus de la fermentation. La « biotechnologie rouge » est celle du secteur de la santé : elle vise à une meilleure compréhension de l'organisme ainsi qu'à la recherche des origines des pathologies afin de mettre au point de nouveaux traitements. C'est sans doute dans le secteur de la santé que la biotechnologie prend tout son sens en raison de nouvelles avancées qu'elle a permise. II convient de préciser que la pratique nuance la caractérisation des groupes : le domaine pharmaceutique se retrouve à la fois dans la catégorie de la biotechnologie « blanche » (notamment par le recours des antibiotiques) et de la biotechnologie « rouge » (tels que les produits dérivés du sang).

Dans le domaine du médicament, les recherches s'orientent de plus en plus vers les biotechnologies. Appliquée à la santé et à la médecine, ses potentialités sont très importantes. Historiquement, les débuts de la biotechnologie dans le domaine médical remontent à plus de vingt-cinq ans. Elle permet la fabrication de principes actifs d'origine biologique pour lutter contres des maladies rares : l'insuline est le premier principe actif issu de la biotechnologie, préconisé dans le traitement du diabète. La synthèse de l'insuline transférée à une bactérie - l'Escherichia Coli - a permis sa commercialisation pour la première fois en 1982, aux Etats-Unis. Grâce à de nouveaux outils puissants (le génie génétique, la transgénèse, la biologie moléculaire), une approche biologique et génétique des pathologies humaines se développe et offre une réponse à de nombreuses pathologies

Les médicaments biologiques (ou les biomédicaments) prennent une place croissante dans l'innovation pharmaceutique : en 2003, 40 % des nouveaux médicaments mis à la disposition des malades, et plus du tiers des nouveaux médicaments en développement, étaient d'origine biologique^5(*). Les médicaments issus de la biotechnologie tentent à répondre de manière plus précise aux besoins liés aux pathologies car leur action est ciblée et pallie l'absence de traitement chimique satisfaisant. Toutefois, la contrepartie principale est la haute complexité des médicaments issus de la biotechnologie qui nécessite une certaine expérience des fabricants. Ces médicaments présentent des caractéristiques quasi uniques car ils sont le résultat d'un procédé de fabrication complexe. Malgré les grandes potentialités des biomédicaments, leur coût élevé et les spécificités qui sont les siennes ont longtemps constitués un obstacle à un développement à large échelle.

Cette situation a évolué depuis l'expiration des premiers brevets protégeant les médicaments issus de la biotechnologie : la fin de la protection ouvre la possibilité de copier ces médicaments. Les médicaments chimiques peuvent être copiés à l'identique lorsque les brevets qui les protègent viennent à expirer : ces copies sont appelées médicaments génériques. Sur le même modèle, les médicaments biologiques ont vocation à être copiés. Ces copies sont appelées médicaments biosimilaires ou les biosimilaires. Ces copies potentielles cristallisent beaucoup d'espérances quant au traitement de nombreuses pathologies, notamment en termes d'accès: en effet les médicaments issus de la biotechnologie sont coûteux, le remplacement par des copies implique une baisse du coût donc un avantage pour les patients. Dans une époque où les pouvoirs publics tentent de résoudre les problèmes liés aux dépenses de santé, le biosimilaire semble ouvrir une voie intéressante. Il convient donc de s'intéresser à l'avenir du biosimilaire, qui par son développement, fait entrer l'histoire du médicament et des médicaments issue de la biotechnologie dans une nouvelle ère.

Ce mémoire se propose de dresser un état des lieux du biosimilaire aujourd'hui, en commençant par définir sa nature et ses caractéristiques (Partie I) et en se concentrant ensuite sur ces potentialités ce qui nécessitera de comprendre le traitement bien particulier dont il fait l'objet sur le marché européen et plus largement dans le monde (Partie II).

Partie I. Le biosimilaire, un médicament a part entière

L'arrivée du premier médicament biosimilaire sur le marché a suscité de nombreuses interrogations quant au statut du biosimilaire. Sa nature de médicament n'a pas été remise en question mais il convient, au cours de ce développement, d'identifier le biosimilaire comme un médicament particulier supposant une place particulière dont les spécificités doivent être appréhendées (Section I). Des caractéristiques propres qui vont influencer les acteurs sur le marché. En effet, bien que le biosimilaire soit un médicament, il est également un produit sur un marché économique : ce qui entraîne de nombreuses conséquences qu'il convient d'étudier (Section II).

Section 1. Définition et caractéristiques du biosimilaire

Le simple fait que le biosimilaire soit produit issu de la biotechnologie ne saurait suffire à le caractériser. Une définition plus précise du biosimilaire (paragraphe I) nous permettra d'évaluer les potentialités qui sont les siennes (paragraphe II).

Paragraphe I. La nature particulière du biosimilaire

Un médicament est défini par l'article L5111-1 du code de la santé publique comme « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique ». Malgré la pertinence de cette définition, elle ne saurait suffire à définir le biosimilaire : en effet cette définition s'applique à l'ensemble des médicaments sans permettre de distinguer la place du biosimilaire dans le monde du médicament.

Le biosimilaire est un médicament qu'il convient de distinguer en raison de son caractère biologique (A) du médicament générique  auquel on le compare souvent (B).

A. Le caractère biologique du biosimilaire

La fin de la période de protection par brevet d'un nombre croissant de médicaments biologiques a ouvert la possibilité de développer et commercialiser des médicaments biosimilaires. Le biosimilaire est avant tout un médicament biologique. Une définition préalable du médicament biologique permet de bien appréhender la nature du biosimilaire.

Selon la Directive européenne 2001/83/CE ^6(*) (modifiée par la Directive 2003/63/CE) « Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques : les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains ; les médicaments de thérapie innovante ».

La catégorie des médicaments décrits par la directive inclut les médicaments dont la production est issue d'organismes vivants ou de leurs composants cellulaires (par exemple, l'insuline humaine, les interférons, l'hormone de croissance, les facteurs anti-hémophiliques ou les anticorps). Issus de la biotechnologie, les médicaments biologiques sont des molécules de taille plus ou moins grande, possédant une structure protéique tridimensionnelle variable et dont le produit est souvent obtenu par des processus à plusieurs étapes. Résultant de la thérapie cellulaire ou de la technique de l'ADN recombinant, ce médicament est complexe. Il est crée à partir de manipulations génétiques sophistiquées.^7(*)

La directive 2004/27/CE du parlement européen et du conseil du 31 Mars 2004^8(*) modifiant la directive 2001/83/CE donne une définition du biosimilaire. Aux termes de la directive, « Lorsqu'un médicament biologique qui est similaire à un médicament biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, en raison notamment de différences liées à la matière première ou de différences entre les procédés de fabrication du médicament biologique et du médicament biologique de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés relatifs à ces conditions doivent être fournis. Le type et la quantité des données supplémentaires à fournir doivent satisfaire aux critères pertinents figurant dans l'annexe I et les lignes directrices détaillées y afférentes. Les résultats d'autres essais figurant dans le dossier du médicament de référence ne doivent pas être fournis. ». Ainsi le médicament biologique similaire - le biosimilaire -est une copie d'un médicament fabriqué par biotechnologie, contenant une substance biologique comme actif pharmaceutique.

Fabriqué sur le modèle d'un médicament biologique, le biosimilaire traite les mêmes pathologies en ayant recours aux mêmes dosages que ceux prévus pour le médicament de référence. Le biosimilaire est un médicament biologique à part entière : il est doté de caractéristiques quasi uniques, liées à la molécule qu'il contient (structure spatiale, complexe et variable) et à son procédé de fabrication, utilisant des cellules vivantes (comme, par exemple, les bactéries). Compte tenu de l'ensemble de ces définitions, le biosimilaire peut-il être considéré comme un générique de médicament biologique ? 

B. Le biosimilaire et le générique

La directive 2004/27/CE, en son article 10 alinéa b (transposé à l'article L5121-1 alinéa 5a) définit le médicament générique comme étant un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives, la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. C'est a contrario qu'est défini le biosimilaire, comme étant un médicament biologique similaire à un médicament biologique de référence mais ne remplissant pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques.

Force est donc de constater l'absence d'une définition objective du biosimilaire, au niveau communautaire, ce qui constitue une source de complexité. En effet, le biosimilaire ne peut être considéré comme un générique biologique : c'est un médicament biologique avant toute chose, qui a la prétention d'être similaire à un médicament de référence. La similarité proposée par le biosimilaire s'exprime en termes d'efficacité et de structure, de mode d'obtention ou de purification. Copier à l'identique le « vivant » relève de l'impossible car la variation inhérente à tout système biologique entraine en général des différences entre la préparation de référence et le biosimilaire. Celles-ci peuvent parfois d'avoir des effets thérapeutiques non négligeables. Elles peuvent par ailleurs être difficilement prévisibles (par exemple des impuretés peuvent apparaître).

Cette différence avec le médicament générique, composé d'une substance active dite « chimique », se situe dans les composants (composant issu d'une synthèse chimique pour le médicament traditionnel et composant d'origine biologique pour le biosimilaire), dans la structure moléculaire et dans le procédé de fabrication. Ainsi, les médicaments biologiques diffèrent des médicaments issus de la synthèse chimique, qui sont en général des molécules de taille plus petite obtenue par réaction chimique de réactifs. Le procédé de fabrication caractérise le médicament biologique et plus particulièrement le biosimilaire. Chaque médicament biologique est unique, par la nature biologique de ses composants mais aussi par ses modalités de fabrication.

Les descriptions du produit et de ses procédés de fabrication dans le brevet ou toute autre documentation technique, lorsque ceux-ci existent, malgré la notion de Best mode^9(*) ne sauraient garantir pour le fabricant l'obtention d'un biosimilaire identique à un médicament biologique de référence. Or, ce procédé de fabrication influence de manière significative l'efficacité du produit. Il peut provoquer une variabilité de la structure de la molécule présente dans le principe actif, de sa toxicité et de son innocuité (les médicaments biologiques sont particulièrement sensibles à la modification de fabrication). Dans ces trois domaines, il convient donc que les biosimilaires fassent encore leur preuve, pour pouvoir tenir la comparaison avec la préparation originale.

Ainsi les biosimilaires sont pour les médicaments biologiques ce que sont les génériques pour les médicaments chimiques, c'est-à-dire des copies d'un produit de référence tombé dans le domaine public. C'est uniquement en cela qu'ils peuvent être rapprochés des génériques. Cette dissociation entre le biosimilaire et le générique est lourde de conséquences notamment en termes de procédures.

Le générique est une copie conforme d'un médicament chimique. Son identité structurelle avec l'original et sa pureté peuvent être déterminées de manière indubitable. 

Le brevet protégeant un médicament chimique décrit normalement le produit, son procédé de fabrication, et ses composants. A l'expiration de la période de protection octroyée par le brevet, un fabricant de médicament générique a la possibilité de copier le produit de manière identique. Cette possibilité permet aux médicaments génériques de bénéficier d'une procédure d'enregistrement simplifiée, qui ne nécessite que la preuve de l'équivalence de la biodisponibilité^10(*) par rapport au médicament original. La bioéquivalence (qui se définit comme étant l'efficacité relative d'un même médicament, administré à la même posologie) permet d'être certain que l'efficacité et le profil de sécurité de la copie sont identiques à ceux de l'original.

Qu'en est-il du biosimilaire ? Le biosimilaire, est par nature labile. Le caractère biologique et hétérogène du biosimilaire fait échec à toute possibilité d'une procédure simplifiée d'enregistrement : en effet c'est à l'issue d'une étude au cas par cas, que le biosimilaire est susceptible d'être admis sur le marché.

Les risques liés à la nature complexe du biosimilaire, rendent difficiles toute procédure simplifiée afin de garantir une sécurité maximale. Ainsi l'approche générique classique est disqualifiée  par la complexité de fabrication du biosimilaire^11(*).

Un dernier élément est à prendre en compte quant à la comparaison entre le biosimilaire et le générique : la substitution suppose la possibilité d'interchanger deux produits considérés comme équivalents. Bien que l'efficacité, la qualité et l'innocuité d'un biosimilaire soient équivalentes à celles du médicament de référence, les différences chimiques cliniquement pertinentes, découlant du procédé de fabrication notamment, mettent en échec toute possibilité d'une substitution automatique, contrairement au générique. Le biosimilaire ne saurait donc être un biogénérique car il est impossible de copier à l'identique le médicament de référence. Nouvelle catégorie de médicament biologique, c'est de manière indépendante que le biosimilaire doit être appréhendé afin de garantir un réel encadrement de ce produit unique.

Issu de l'évolution de la technique, le biosimilaire est au centre de toutes les attentions actuelles, car il pourrait apporter de nombreuses réponses à des années de recherche scientifique. L'arrivée de ce produit sur le marché cristallise l'espoir de nouvelles potentialités face à l'accroissement des demandes de santé.

Paragraphe II. Les potentialités du biosimilaire

L'histoire du biosimilaire et du médicament biologique sont liées. En 1984, en France, est apparu le premier médicament issu de la biotechnologie: l'insuline humaine, fabriquée à partir de cellules modifiées par génie génétique^12(*). Actuellement sur le marché on peut trouver de nombreux exemples d'insuline. UMULINE, est une insuline humaine développée par génie génétique par le laboratoire LILLY, préconisé dans le traitement des patients atteints de diabète nécessitant un traitement par insuline pour maintenir un équilibre en sucres. Peu après ont suivi l'hormone de croissance recombinante, les interférons et les facteurs de croissance. Ces innovations ont eu de nombreux effets permettant l'émergence d'un nouveau marché (A) et constituant une réponse potentielle à des besoins insatisfaits (B).

A. Le biosimilaire, un marché en devenir

Depuis une vingtaine d'années, les biothérapies, grâce au développement des médicaments biologiques ont révolutionné la prise en charge de pathologies lourdes et invalidantes. C'est le cas pour le diabète, par exemple, dont le traitement a connu une avancée importante avec la mise sur le marché de l'insuline. Les traitements dans le domaine du cancer ou l'insuffisance rénale ont aussi bénéficié de l'apparition de médicaments issus de la biotechnologie. Eurostaf, premier éditeur d'études de marché en France a publié un rapport relatif aux biosimilaires^13(*) en 2007 : selon cette étude, les médicaments biologiques sont en progression constante. Alors que ceux-ci représentent aujourd'hui quelque 10% de part du marché pharmaceutique mondial, leur croissance s'établit à un rythme beaucoup plus soutenu que pour l'ensemble de l'industrie pharmaceutique, avec une progression des ventes de 20% en 2006. Les dix dernières années, 75 % de ces médicaments ont été mis sur le marché, ce qui témoigne de l'innovation thérapeutique croissante dans ce domaine.^14(*)

Qu'en est-il des biosimilaires ? Situés au confluent du marché du médicament biologique et du marché du pharmaceutique, les biosimilaires semblent présenter un potentiel de développement a priori considérable, et d'autant plus attractif qu'Eurostaf rappelle qu'à « partir de 2010-2011, la croissance en valeur du marché des génériques classiques devrait se tarir, sous l'effet d'une érosion forte des prix et un essoufflement des expirations des brevets ». L'effet de la diminution du nombre d'expirations de brevets de médicaments dits « classiques » n'est pas négligeable sur le développement du biosimilaire.

En effet, selon l'étude^15(*) réalisée par LEEM (LEs Entreprises du Médicament, entité qui regroupe les entreprises du secteur de l'industrie pharmaceutique en France), L'EMEA (European MEdicines Agency soit L'agence européenne du médicament) compétente en matière de mise sur le marché des biosimilaires, a estimé à un peu plus d'une centaine le nombre de dossiers de demandes d'autorisation de mise sur le marché en 2008 en France, avec une croissance de 12%. L'année 2008 serait ainsi la quatrième année successive de progression du nombre de demande qui a doublé depuis 2004.

Malgré un impact encore modeste sur le marché global des médicaments biologiques, le chiffre d'affaires potentiel des biosimilaire n'est pas négligeable^16(*). Ces derniers constituent donc une solution thérapeutique alternative importante, au regard des nombreux obstacles qui ont pu limiter son développement.

B. Le biosimilaire, une solution thérapeutique alternative

Le Vice-président de la Commission européenne Günter Verheugen, a déclaré : « Les médicaments biosimilaires présentent de nouvelles opportunités, tant pour l'expansion de notre industrie générique que pour le contrôle des dépenses nationales de santé. Néanmoins, ces produits complexes doivent se conformer aux mêmes normes rigoureuses de qualité, de sécurité et d'efficacité que tout autre médicament, dans l'intérêt des patients européens »^17(*). Cette déclaration du vice président de la commission européenne révèle les espoirs que les pouvoirs publics fondent dans le biosimilaire, qui pourrait à leurs yeux constituer une possible solution alternative.

L'atout du biosimilaire est son efficacité ciblée des pathologies : en effet, comme exposé plus haut, le biosimilaire est un médicament biologique qui tend à reprendre une préparation biologique de référence, en satisfaisant aux mêmes besoins thérapeutiques que celle-ci. Les biomédicaments s'étendent à de nombreuses aires thérapeutiques : pour en citer quelques unes, l'hématologie, la cancérologie, par exemple intéressent les industriels du biomédicament, qui tentent de répondre aux besoins des patients. D'un point de vue thérapeutique, la haute efficacité des médicaments biologiques apporte une réponse à la recherche de traitements de pathologies chroniques. Ils ont pour vocation de répondre au mieux aux besoins en agissant au cas par cas, avec une précision que ne saurait avoir un médicament chimique^18(*). Cette caractéristique, permet d'apporter une solution aux pathologies qui étaient considérées comme incurables, malgré le recours aux médicaments « classiques ».

Le recours aux médicaments biologiques peut permettre d'éviter les effets indésirables liés aux composants chimiques du médicament « classique ». Selon le Professeur Cherrah, responsable de l'unité de formation et de recherche de pharmacologie et toxicologie de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat^19(*), "la biotechnologie de la santé dans le monde a permis à plus 250 millions de patients de bénéficier de médicaments autorisés issus de la biotechnologie essentiellement pour les crises cardiaques, la sclérose en plaques, les cancers du sein, la mucoviscidose ou encore les leucémies ».

Les principaux moteurs au développement des biosimilaires sont la performance de ce produit biopharmaceutique par rapport à celle du marché pharmaceutique global, ainsi que la perte de protection liée au brevet des médicaments biologiques de référence dans certaines pathologies (médicament dits Blockbusters^20(*)). C'est le cas de la somatropine, une hormone de croissance, dont le brevet a expiré en 2003^21(*). Le biosimilaire est donc porté par ces espoirs d'avancée dans les traitements, ainsi que par des considérations d'ordre financier. En effet, l'expiration du brevet d'un produit a pour effet direct de faire chuter le prix du médicament de référence qui perd en valeur. Et le prix du biosimilaire est un élément à prendre en compte étant donné que le vieillissement de la population, la volonté des pouvoirs publics de réduire les dépenses de santé et l'accroissement de la consommation de médicaments laisse présager une forte augmentation des coûts de santé.

Il se peut que le biosimilaire soit disponible à un prix plus abordable que celui du médicament de référence. Cet élément suscite l'intérêt des pouvoirs publics, soucieux d'une réduction réelle des dépenses de santé sur le modèle du générique ^22(*)Il est vrai que le prix du biosimilaire demeure élevé par rapport au générique et cela s'explique par le fait que le biosimilaire a des coûts de production élevés et requiert des investissements pour sa fabrication. C'est donc aussi pour son coût que le biosimilaire est susceptible de constituer une voie intermédiaire non négligeable.

Enfin, un phénomène de stimulation de la recherche s'observe dès la commercialisation d'une nouvelle copie : l'exemple du LOVENOX de SANOFI-AVENTIS, sur le point d'être « génériqué » aux Etats-Unis, illustre cette tendance^23(*). L'apparition de la forme générique de cet anticoagulant a poussé les fabricants à agir en perfectionnant leur produit, afin de diminuer l'impact de vente du générique concurrent, dans le cas où il serait admis par l'agence américaine de santé (Food and Drug Administration -FDA-). Ainsi, deux nouveaux médicaments vont arriver en même temps sur le marcher et concurrencer ce générique en proposant une forme orale plus pratique que la forme injectable proposée par le générique. C'est donc un marché non négligeable qui s'ouvre avec le développement des nouvelles technologies de la santé.

L'émergence de ce nouveau marché ?aux contours flous, révèle la coexistence de plusieurs acteurs qui, par leur comportement, participent à l'élaboration de cette nouvelle catégorie de médicament.

Section 2. Les acteurs sur le marché des biosimilaires en Europe

L'autorisation du premier biosimilaire conduit à l'étude de l'environnement de ce produit : en effet, l'entourage de ce produit joue un rôle important et influe sur la prise en compte du biosimilaire. Sur ce marché, deux catégories d'acteurs contribuent à l'évolution du marché émergeant du biosimilaire: des acteurs institutionnels (paragraphe I) et des acteurs économiques (paragraphe II)^24(*).

Paragraphe I. Le Rôle des institutions

L'arrivée imminente des biosimilaires sur le marché pharmaceutique européen conduit les institutions européennes à réagir et à adopter des normes spécifiques. La Commission européenne joue donc un rôle important dans la réglementation du biosimilaire et la promotion de ce processus de réglementation (A). L'action de la haute autorité européenne est complétée par l'intervention de l'agence européenne du médicament (B).

A. La Commission européenne

Dans le cadre des politiques communes adoptées par et pour l'Union européenne, le droit d'initiative de la Commission européenne est exclusif. Elle dispose d'un réel pouvoir dans l'élaboration des actes législatifs de l'Union européenne. Cette prérogative de la Commission européenne s'inscrit dans une volonté de protection de l'intérêt général communautaire^25(*). Ce pouvoir s'illustre également dans la politique de santé publique communautaire : en Janvier 2002, la Commission a adopté une stratégie pour l'Europe dans le domaine des sciences du vivant et de la biotechnologie. Cette stratégie avait pour objet d'apporter une réponse à l'intérêt porté aux sciences du vivant. La démarche entreprise par la Commission européenne par le biais de cette stratégie a pour objectif de servir de cadre et de référence pour les actions mises en oeuvre dans le domaine des sciences du vivant. Le biosimilaire entre dans le cadre de cette stratégie adoptée par la Commission européenne.

En vertu du traité CE, les mesures prises par l'Union européenne avec la participation de la Commission européenne visent donc à améliorer la santé publique, prévenir les maladies et les affections humaines. Bien que le domaine de la protection de la santé publique relève avant tout de la compétence nationale, l'Union européenne joue un rôle important dans la préservation de la santé publique communautaire. Le droit à des soins de qualité dans tout l'espace européen et bien sûr la coordination européenne en matière de sécurité des produits d'origine humaine et de lutte contre les grandes maladies est l'un des objectifs de la commission en matière de santé publique communautaire. Depuis le traité de Maastricht de 1992, l'Union européenne dispose d'une base juridique pour intervenir dans le domaine de la santé publique. Il convient d'apprécier l'esprit de cette politique à la lecture de l'article 152 du traité instituant la communauté européenne^26(*).

Selon cette disposition, « un niveau élevé de protection de la santé humaine est assuré dans la définition et la mise en oeuvre de toutes les politiques et actions de la Communauté. L'action de la Communauté, qui complète les politiques nationales, porte sur l'amélioration de la santé publique et la prévention des maladies et des affections humaines et des causes de danger pour la santé humaine. Cette action comprend également la lutte contre les grands fléaux, en favorisant la recherche sur leurs causes, leur transmission et leur prévention ainsi que l'information et l'éducation en matière de santé. La Communauté complète l'action menée par les États membres en vue de réduire les effets nocifs de la drogue sur la santé, y compris par l'information et la prévention. La Communauté encourage la coopération entre les États membres dans les domaines visés au présent article et, si nécessaire, elle appuie leur action. Les États membres coordonnent entre eux, en liaison avec la Commission, leurs politiques et programmes dans le domaine de la santé. La Commission peut prendre, en contact étroit avec les États membres, toute initiative utile pour promouvoir cette coordination. La Communauté et les États membres favorisent la coopération avec les pays tiers et les organisations internationales compétentes en matière de santé publique. Le Conseil, statuant conformément à la procédure visée à l'article 251, et après consultation du Comité économique et social et du Comité des régions, contribue à la réalisation des objectifs visés en adoptant notamment des mesures fixant des normes élevées de qualité et de sécurité des organes et substances d'origine humaine, du sang et des dérivés du sang; ces mesures ne peuvent empêcher un État membre de maintenir ou d'établir des mesures de protection plus strictes. ». L'article 152 est le socle juridique des institutions européennes pour agir en matière de santé. La lecture de cette disposition met en lumière la coopération entre la commission européenne et les Etats membres : en effet, le domaine de la santé relevant de la compétence nationale, chaque Etat membre est libre d'agir sous réserve du respect des normes communautaires. Au regard du marché unique, et de la globalisation des échanges, la commission joue donc un rôle de coordinateur et de régulateur en matière de santé.

Le biosimilaire s'intègre dans cette politique : s'agissant d'un « nouveau » médicament, la Commission européenne semble avoir mesuré les potentialités et les risques qu'il peut susciter et tente par le biais de son organisation d'apporter des réponses adaptées aux situations particulières engendrées par les médicaments issus de la biotechnologie.

Afin d'assumer ses missions, le domaine de la santé, au sein de la Commission européenne, est géré par deux directions générales. La direction générale santé et protection^27(*), résultante du traité de Maastricht, révèle l'élargissement du champ d'application de la politique européenne en matière de médicament. Cette direction est chargée des relations avec les laboratoires pharmaceutiques, au travers notamment de la fédération européenne des industries pharmaceutiques (EFPIA, European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), et avec les associations de patients. Elle examine les sujets « santé publique » de la politique européenne du médicament. Par cette gestion des relations entre professionnels et patients, la Commission européenne est informée des questions et problèmes soulevés par les professionnels et les patients.

Une autre direction (la direction entreprises et industries) s'emploie à garantir que les politiques communautaires contribuent à la compétitivité durable des entreprises européennes et facilitent la création d'emplois ainsi qu'une croissance économique pérenne. Elle a pour mission de veiller au bon fonctionnement du marché intérieur des marchandises notamment. De cette direction dépend l'agence européenne des médicaments qui joue un rôle essentiel dans le domaine du médicament. Cette dépendance originaire à la direction entreprises et industries résulte du fait que l'agence soit initialement un relais des industries pharmaceutiques. Toutefois, l'évolution de la politique européenne en matière de médicament conduit à s'interroger sur un éventuel rattachement à la direction santé et protection des consommateurs.

Cette possibilité aurait pour effet de simplifier le système européen : il est logique que l'agence traitant de médicaments dépende de la direction santé et protection des consommateurs. De plus, ce choix participerait à l'ancrage du fonctionnement de l'agence dans des problématiques de santé spécifiquement. Il convient de s'intéresser à cette agence au rôle de plus en plus important dans le domaine du médicament.

B. Le rôle de l'agence européenne du médicament (EMEA)

C'est dans le cadre d'une politique impulsive et mesurée de l'Union européenne en matière de santé que s'inscrit l'agence européenne du médicament (L'EMEA, European MEdicines Agency ). L'EMEA est un organe décentralisé de l'Union européenne qui a pour mission principale de protéger et de promouvoir la santé publique à travers l'évaluation et la supervision des médicaments à usage humain^28(*). Instaurée par le règlement 2309/03 du conseil du 22 Juillet 1993, l'agence européenne est en charge d'évaluer scientifiquement les demandes d'autorisation de mise sur le marché européen pour les médicaments soumis à la procédure centralisé. Le règlement définit les classes thérapeutiques obligatoirement impactées par la procédure centralisée. Ainsi la procédure centralisée d'autorisation de mise sur le marché est obligatoire pour les médicaments issus de la biotechnologie, les médicaments de thérapie innovante, les médicaments orphelins et les médicaments contenant une substance active entièrement nouvelle et dont l'indication thérapeutique est le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise, du cancer, d'une maladie neurodégénérative, du diabète, des maladies auto-immunes et d'autres dysfonctionnements immunitaires ainsi que des maladies virales.

S'agissant du biosimilaire, qui relève de la procédure centralisée selon le règlement 2309/06, il est donc obligatoirement soumis à une évaluation de l'EMEA avant toute mise sur le marché. Par le biais de l'un de ces comités, le CHMP (Commitee for Human Medicinal Product), l'EMEA émet un avis pour toute question relative à l'évaluation des médicaments^29(*). C'est sur cette base que la Commission européenne répond aux demandes de mise sur le marché des médicaments. Ainsi la haute instance européenne a accordé la première autorisation de commercialisation d'un biosimilaire. Ce médicament, l'Omnitrope, destiné à traiter les perturbations de la croissance et le manque d'hormone de croissance chez les enfants et les adultes, a été autorisé après une évaluation et un avis scientifique positif de l'Agence européenne des médicaments en janvier 2006. Trois biosimilaires de filgrastim du produit de référence Neupogen, préconisé dans le traitement de la neutropénie, ont également été approuvés en 2006^30(*) : Ratiograstim du laboratoire RATIOPHARM, Biograstim du laboratoire CT ARZNEIMITTEL ou encore Tevagrastim du génériqueur TEVA GENERICS^31(*),

Au niveau mondial, l'agence européenne du médicament contribue également aux activités de l'Union européenne par le travail de ses comités scientifiques avec l'organisation mondiale de la santé et les conférences d'harmonisation des autorisations de mise sur le marché. En effet, le mécanisme mis en place par l'Union européenne, instaurant une coopération entre un organe exécutif (la Commission européenne) et une entité composée de scientifiques (l'EMEA), est susceptible de constituer un modèle dans le cadre d'une politique d'une harmonisation mondiale des procédures d'autorisation de mise sur le marché. Cette thèse est renforcée par la mission d'avis et de conseil de l'Agence européenne du médicament. L'EMEA fournit à l'industrie pharmaceutique des avis scientifiques, qu'elle sollicite et une assistance au niveau du protocole pour la mise au point de nouveaux médicaments. Les industriels, ainsi en contact avec l'Agence européenne du médicament, disposent d'éléments indispensables leur permettant de connaître les attentes scientifiques de l'EMEA et d'apporter les réponses aux questions posées.

Bien que la Commission européenne soit la seule compétente pour accorder une autorisation de commercialisation des médicaments issus de la biotechnologie, le rôle de l'EMEA demeure essentiel à l'évolution du marché des médicaments de manière générale, et du biosimilaire en particulier. Cette collaboration étroite a été comprise par les professionnels de la santé qui n'hésitent pas à solliciter la Commission européenne qui se réfère aux avis de l'EMEA. L'exemple de cette coopération avec l'institution européenne s'illustre dans l'article de Florence Karel^32(*). La Mutualité française, qui fédère la quasi-totalité des mutuelles de santés en France, a selon cet article, demandé à la Commission européenne une reconnaissance d'un caractère anticoncurrentiel des stratégies des laboratoires princeps (détenteurs de médicaments de référence) pour entraver le développement des médicaments génériques en Europe. La fédération réclame de la commission européenne une attention particulière quant au respect des règles de la concurrence lors de la mise sur le marché des biosimilaires.

La mission régulatrice de la Commission européenne et de l'EMEA semble clairement établie dans le domaine du médicament et par expansion du biosimilaire. Tout marché doit être régulé conformément aux règles économiques et juridiques applicables en Europe : celui-ci en constante évolution en matière de médicaments biologiques (évolution liées à la jeunesse de cette catégorie de médicaments) implique que ses acteurs économiques s'y réadaptent sans cesse, en fonction des changements.

Paragraphe II. Les fabricants pharmaceutiques, acteurs sur le marché européen

Le biosimilaire crée un réel engouement de la part des fabricants : voyant le biosimilaire comme une voie inexploitée dans un secteur qui tend à la saturation, les fabricants agissent afin d'occuper une place sur ce marché émergent. Cette démarche passe par une confirmation de l'expérience de la copie pour les fabricants de médicament générique (A). Une autre catégorie est à prendre en compte : les laboratoires pharmaceutiques tentent de conserver leur place, mise en péril par la possibilité de copier leurs médicaments (B).

A. Les fabricants de médicaments génériques

Avec une croissance annuelle de plus de 30% depuis 2000, le médicament générique représente un segment non négligeable de l'industrie pharmaceutique. Constituant plus de 7 % du marché officinal français^33(*), reposant sur une recherche et un développement conséquent en termes de volumes, le marché du médicament générique bénéficie d'une politique publique favorable à un contrôle des dépenses de santé (Annexe 9).

Il s'agit donc d'un marché florissant qui suscite un réel intérêt : sur les huit premiers marchés mondiaux (dont l'Europe, les Etats-Unis, le Canada et le Japon), la croissance en 2007 était trois plus élevée que celle des médicaments princeps correspondants à un total de 53 millions de dollars de ventes. Celles-ci pourraient passer à 2,8 milliards d'euros en 2010, représentant ainsi près de 12% du marché pharmaceutique officinal. Les raisons d'une telle évolution sont multiples : mise à part la chute des brevets dans le domaine public, la généralisation du principe de tiers payant contre un médicament générique et la baisse des prix des médicaments génériques contribuent au large développement de ce marché. De nombreux laboratoires, à l'image du laboratoire pharmaceutique BIOGARAN prévoient une hausse de 10 % pour cette année.

Bien que ce marché présente encore des potentialités importantes (la majeure partie des molécules chimiques hors brevet n'est pas encore « génériquée » en France), il est victime d'une forte érosion des prix, liée notamment à la politique des Etats de l'Union européenne qui souhaitent effectuer des réductions budgétaires grâce aux produits génériques, réfléchissant ainsi aux mesures susceptibles de faciliter une pénétration rapide des copies sur le marché^34(*). Cette entrée massive des médicaments génériques est susceptible de constituer un obstacle à la règle de l'offre et de la demande qui permet une spéculation pour tout agent économique sur le prix des produits. Le marché français est dominé par des leaders qui ont consolidé leurs positions : en effet, MERCK et BIOGARAN représentent à eux seuls plus de 50% des ventes de médicaments génériques. Le marché des biosimilaires est un marché théorique qui présente un potentiel de développement d'autant plus attractif, avec le tarissement prévisible de la croissance du marché des génériques.

Malgré une réglementation spécifique aux biosimilaires, peu nombreux sont les génériqueurs qui s'aventurent sur le terrain de la biosimilarité. De nombreux obstacles financiers, juridiques et techniques s'opposent au développement à grande échelle du marché des biosimilaires par les fabricants de générique. Or ceux-ci semblent être les mieux placés pour reproduire un produit pharmaceutique, au regard de la distinction propre au milieu pharmaceutique, entre les laboratoires de génériques et les laboratoires de médicaments de référence. Il convient toutefois de nuancer cette affirmation, l'expérience des fabricants de génériques ne saurait être transposable au biosimilaire tant les caractéristiques de ce dernier font obstacle au bénéfice de l'expérience dont les fabricants de générique dispose. Sur le plan international, il est à noter que, malgré ces importantes barrières (telles que les méthodes de fabrication complexes), c'est un  « génériqueur », la société SANDOZ filiale de la société suisse NOVARTIS qui a lancé en France, en 2006 le premier biosimilaire (Omnitrope, une hormone de croissance)^35(*). En 2007 SANDOZ récidive en obtenant une autorisation européenne de mise sur le marché pour une érythropoïétine. Cette hormone est préconisée dans le cadre d'un traitement pour insuffisance rénale notamment.

Le marché des biosimilaires constitue un relais de croissance important en termes d'opportunités (peu de concurrence sur ce marché émergent) pour les « génériqueurs ». Il présente aussi l'avantage de générer des marges généreuses avec les prix de vente des médicaments génériques. Le marché des génériques risque de se tarir dû à l'abondance des concurrents. En effet, le chiffre d'affaires de médicaments issus de la biotechnologie est estimé à 40 milliards de dollars en 2012. Face à cette potentialité, il convient d'observer que le marché est composé de quelques acteurs principaux qui, par le jeu des fusions, consolident leurs positions : comme l'illustre l'exemple de la société TEVA^36(*). Cette société israélienne spécialisée dans les médicaments génériques et dans les composants actifs illustre bien l'assaut lancé par des sociétés de médicaments génériqueurs sur le marché des biosimilaires.

Si la société SANDOZ, filiale de la société suisse NOVARTIS profite de son savoir faire en matière de production biotechnologique acquis dans les années 1980 pour peser sur le marché, la société TEVA a réalisé de nombreuses acquisitions. Apres avoir repris la société américain SICOR en 2003, la société COGENESYS en 2007, le numéro 1 mondial des génériques a acquis la société biotechnologique BARR PHARMACEUTICALS qui lui a permis de faire entrer dans le patrimoine de TEVA le croate PLIVA qui est le tout premier laboratoire à avoir produit une érythropoïétine biosimilaire. Par la filiale COGENESYS, TEVA prévoit de commercialiser cinq ou six biosimilaires en 2013 (l'hormone de croissance interférons ou encore, l'EPO). En 2009, TEVA conclut un accord joint venture (accord de coentreprise), avec la société suisse LONZA : ce qui consolide la position de ces deux sociétés sur le marché des biosimilaires. Cet accord a permis au groupe d'obtenir une autorisation de mise sur le marché européenne en 2008 délivrée pour le comité scientifique des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMEA pour TEVAGRASTIM, version biosimilaire du G-CSF (granulocyte-colony-stimulating factor) dont la spécialité de référence est Neupogen(filgrastim) susceptible d'être lancé sur le marché français. Le filgrastim est administré dans le cadre du traitement contre la neutropénie (trouble hématologique)

Enfin, TEVA vient d'acquérir la société RATIOPHARM, ex filiale de la société pharmaceutique MERKLE. Cette société était spécialisée dans la biotechnologie. Après avoir crée en 2000 une filiale BIOGENERIX dédiée à la fabrication des produis biotechnologiques, RATIOPHARM a lancé son biosimilaire RATIOGRASTIM qui a pris 10% des parts de marché allemand dès son lancement. Selon le directeur de cette société, le Dr. Philipp Daniel Merckle « Le marché des biosimilaires, est considéré dans le monde entier comme étant l'un des domaines de croissance les plus intéressants. Les biosimilaires pourraient par ailleurs réduire les coûts annuels de

santé de 600 millions d'euros. C'est la raison pour laquelle RATIOPHARM a décidé d'inclure également les principes actifs biotechnologiques dans sa gamme de produits»^37(*). Par cette acquisition de la société RATIOPHARM, TEVA consolide et renforce sa position, faisant concurrence à la société suisse NOVARTIS et sa filiale SANDOZ. L'exemple de la société TEVA illustre bien la course accrue des grands génériqueurs pour une place sur le marché des biosimilaires.

S'agissant des laboratoires de médicaments génériques de taille plus modeste comme BIOGARAN (filiale de du laboratoire pharmaceutique SERVIER, numéro deux en France, derrière l'américain MYLAN), les acteurs locaux ne peuvent rivaliser face aux acquisitions massives des grands génériqueurs : toutefois, ils comptent bien peser sur le marché des biosimilaires notamment pour le réseau de distribution. Enfin, les grands du générique ne sont plus les seuls à se lancer : des sous-traitants de la production chimique pharmaceutique s'aventurent sur ce terrain. Le suédois RECIPHARM est un exemple en la matière. Cette société a déjà réalisé des acquisitions et souhaite poursuivre sur sa lancée ^38(*) .L'objectif pour ces sous traitants est de se positionner, à moyen terme, comme sous-traitant de production pour les biomédicaments comme pour les biosimilaires.

Cette bataille pour l'acquisition de société biotechnologique aptes à la fabrication et au développement des biosimilaires témoigne de la volonté des fabricants de génériques à s'emparer de ce marché : face à de telles convoitises, quelle est l'action des laboratoires pharmaceutiques ?

B. Les laboratoires pharmaceutiques

Confrontés à une forte expansion des biosimilaires, les laboratoires de médicaments innovants dits « de référence » tentent de garder leur avance. L'arrivée d'une copie est accompagnée d'une chute du prix du médicament de référence .A cela s'ajoute l'augmentation du nombre d'expiration de brevets de médicaments de référence, ayant connu un succès considérable et ayant générés de gros profits. L'attitude des laboratoires de médicaments de référence tend à prouver qu'ils cherchent à conserver leur position sur le marché des biotechnologies.

Les enquêtes sectorielles, permettant de connaître la position des laboratoires sur le marché pharmaceutique, constituent des indices à disposition de la Commission européenne, lorsqu'elle veille au respect du droit de la concurrence. Intriguée par les conditions économiques qui entourent la mise sur le marché des génériques, la Commission européenne observe les relations de concurrence entre les laboratoires de médicaments de référence et les fabricants de médicaments génériques.

En 2007, le laboratoire GlaxoSmithKline(GSK) a été condamné par le conseil de la concurrence, compétent en France en matière de régulation du fonctionnement de la concurrence sur les marchés^39(*). Il a été reproché à GSK de « prix prédateurs », destinés à entraver l'accès au marché de médicaments génériques. Les « prix prédateurs » sont une stratégie commerciale permettant à une entreprise déjà présente sur un marché de protéger ou d'étendre leurs parts de marché au détriment de concurrents potentiels ou existants. On parle ainsi de « prix prédateurs » lorsqu'une entreprise fixe un prix de vente inférieur à son coût de production dans le but d'empêcher un concurrent ou un potentiel entrant d'être rentable. Le but de cette stratégie est de réduire la concurrence afin de profiter ensuite des profits d'une position dominante. Alertée par ces pratiques contraires aux articles 81 et 82 du traité instituant l'Union européenne, la Commission européenne, dans son rôle de gardienne du respect des traités communautaires, a lancé une enquête sur la concurrence dans le secteur pharmaceutique en 2008 sur une période allant de 2000 à 2007. Ce rapport préliminaire a révélé que 3 milliards d'euros auraient pu être économisés si les génériques étaient arrivés plus rapidement sur le marché.

Qu'il s'agisse de la politique incitative à la réduction des coûts de santé ou du respect des règles communautaires relatives à la concurrence, la haute autorité européenne a décidé d'agir : en 2005, la commission européenne a condamné le laboratoire ASTRAZENECA pour avoir utilisé de façon abusive le système des brevets en vue de lutter contre l'arrivée du générique de son médicament de référence LOSEC, le médicament antiulcéreux le plus vendu au monde, vers la fin des années 1990. Afin d'appuyer sa position dominante, l'industriel aurait communiqué des informations trompeuses à des offices nationaux de brevets en vue d'obtenir des certificats complémentaires de protection. En l'espèce, la commission ne condamne pas le fait de déposer un brevet, mais l'usage contourné des droits de propriété industrielle pour bloquer l'entrée d'un concurrent.

Ce n'est pas un simple accord entre un laboratoire et un « génériqueur » qui est sanctionné. Le laboratoire BAYER SHERING a choisi de passer un accord avec SANDOZ^40(*) afin de développer un médicament contre la sclérose en plaques, composé d'une molécule originale, dans ses usines, sous sa marque, ainsi qu'un biosimilaire sous la marque SANDOZ. Comme le biosimilaire est fabriqué dans la même usine que la molécule originale, il est vendu 20% moins cher, du fait des réductions des coûts de production. Dans cette hypothèse, l'accord n'est pas contraire au droit de la concurrence.

Alertée de ces agissements, notamment par les plaintes des différentes associations^41(*), la Commission européenne a procédé à une large vague de perquisitions dans les locaux de plusieurs groupes pharmaceutiques en raison de soupçons de non-respect des règles concurrentielles. Bien que la plupart de ces industriels perquisitionnés ne reconnaissent pas la visite des inspecteurs de la commission européenne (ASTRAZENECA, BAYER, SANOFI-AVENTIS, GlaxoSmithKline), l'enquête se poursuit visant à déterminer les responsabilités de la limitation de la concurrence en matière de génériques. Selon la commission européenne, les perquisitions surprises constituent une étape préliminaire avant une enquête sur des pratiques anticoncurrentielles suspectées. Sans limitation dans le temps, ces enquêtes sont des moyens pour la commission de surveiller les comportements des laboratoires pharmaceutiques sur le marché mais ont également un effet dissuasif. En effet, si des pratiques illicites sont révélées, les industriels concernés courent le risque d'une amende qui peut représenter jusqu'à 10% de leur chiffre d'affaires annuel (en 2005 ASTRAZENECA était condamnée à une amende de 60 millions d'euros pour abus de position dominante, considéré comme contraire aux règles de concurrence de l'Union européenne). Cette amende qui reste cependant très inférieure aux 10 % du chiffre d'affaires (21,4 milliards de dollars pour ASTRAZENECA en 2004), est un signal lancé aux industriels pharmaceutiques sur la nécessité d'observer les normes communautaires en matière de concurrence.

Les règles relatives au droit de la concurrence réprimant les pratiques anticoncurrentielles^42(*) et les interrogations relatives à l'entrée du médicament générique s'appliquent aux biosimilaires. En effet, la question de la concurrence est mise en lumière dès lors qu'il s'agit d'une copie d'un médicament de référence. Les industriels sont inquiets et agissent afin de conserver leur position et leur chiffre d'affaires. Le domaine du biosimilaire n'est donc pas à l'abri d'entraves au droit de la concurrence. Toutefois, les caractéristiques du biosimilaire, pourraient permettre de limiter les atteintes aux règles concurrentielles : en effet, les coûts de développement et de production restreignent l'accès au marché des laboratoires souhaitant fabriquer un biosimilaire.

Au-delà de ces actions répréhensibles, les laboratoires pharmaceutiques semblent avoir compris les enjeux du biosimilaire. Les acteurs des génériques ne sont pas les seuls : des industriels, comme le laboratoire MERCK et Co, absent des génériques, ont décidé de développer des biosimilaires (production d'anticorps glycosilés) en s'appuyant sur le savoir-faire d'une filiale, résultat d'une fusion avec l'entreprise américaine de biotechnologies GLYCOFI en 2006. Cette acquisition, réalisée dans le but d'obtenir la technologie originale d'une entreprise afin de développer un biosimilaire, remet en cause la séparation existante entre le domaine d'innovation et de la R&D (Recherche et développement) des laboratoires pharmaceutiques et celui des génériqueurs fondé sur la production.

Les laboratoires n'hésitent plus à dépasser ce clivage : PFIZER a annoncé le rachat des droits de 39 génériques aux Etats-Unis, 20 en Europe dont 11 en France, au un groupe pharmaceutique indien AUROBINDO, avant de déclarer le lancement des génériques de ses propres médicaments^43(*). Si cette tendance permet aux laboratoires de dégager des ressources financières leur permettant de lancer de nouveaux produits innovants, elle révèle une autre réalité. En effet, la principale stratégie de contournement de génériques consiste à mettre sur le marché avant la copie d'un produit fabriqué par le laboratoire (ou même d'un produit concurrent) un produit très similaire (un « me too »). Alors que le produit en voie d'être génériqué n'est plus du tout promu, le nouveau produit, à force de promotion par les visiteurs médicaux auprès des médecins, viendra remplacer l'ancien produit et captera la part de marché durant plusieurs années, sans risque d'être génériqué. Cette stratégie a, par exemple, parfaitement fonctionné pour Inexium d'AstraZeneca qui a été mis sur le marché dans le but de remplacer le Mopral (génériqué en 2004) mais aussi ses concurrents. L'appréciation de telles pratiques relève des autorités de la concurrence.

S'appuyant sur leurs connaissances du médicament de référence et des aspects cliniques (la plupart des médicaments issus des biotechnologies étant en majorité sous forme injectable et prescrits à l'hôpital), les laboratoires pharmaceutiques peuvent profiter de leur position pour conserver les parts de marché et concurrencer la copie de celui-ci. Au regard du biosimilaire et de sa complexité, l'expérience du laboratoire est susceptible de profiter à celui-ci en cas de copie de sa part, de son produit de référence.

Il convient d'observer une autre tendance des laboratoires pharmaceutiques face à la menace des génériques et des biosimilaires. Il s'agit de développer des produits plus innovants, permettant d'atténuer les pertes financières liées à l'entrée de la copie sur le marché. Le cas de LOVENOX, l'anticoagulant du laboratoire SANOFI AVENTIS en témoigne : avec l'autorisation de la copie légale par l'agence américaine de santé (Food and Drug Administration) du 25 Juillet 2010, les laboratoires MOMENTA et SANDOZ ont la possibilité de commercialiser la copie de ce médicament : cette autorisation a été opérée sous l'empire de la législation américaine actuelle^44(*).

 Deux nouveaux médicaments, le Pradaxa de BOEHRINGER INGELHEIM et le Xarelto de BAYER, suivant l'arrivée de la copie du médicament LOVENOX aspirent à concurrencer le Lovenox sous une forme orale plus pratique que la forme injectable. Cette tendance est confirmée par le comportement du laboratoire AMGEN qui a mis sur le marché une EPO modifiée permettant une injection par semaine, au lieu d'une par jour, avec les génériques de l'EPO. Au-delà de la simple association de molécules, qui supposerait une molécule dont le brevet a expiré, associée à une nouvelle molécule afin de bloquer un concurrent, il s'agit pour les laboratoires pharmaceutiques de développer des produits plus performants rendant obsolètes les biosimilaires, récemment autorisés.

Un autre phénomène de stimulation pharmaceutique est à noter s'agissant de l'industrie pharmaceutique : il s'agit de développer des produits innovants à fort potentiel thérapeutique. C'est le cas des anticorps monoclonaux45(*) ( Annexe 7). Efficaces dans des domaines où il y a des besoins non satisfaits, (la cancérologie par exemple), ils permettraient aux laboratoires pharmaceutiques de profiter d'une croissance rapide des ventes (environ 10,3% en 2014) à l'heure où le marché pharmaceutique ne devrait progresser que 1,1%46(*). Cette potentialité a favorisé le rachat de produits ou d'entreprises lorsque celles-ci disposaient d'une plateforme technologique capable de générer des anticorps. Le rachat d'Abgenix par AMGEN pour 2,2 milliards de dollars est un exemple de ce mouvement.

Mais au-delà de l'espoir d'une généralisation de profit, les anticorps monoclonaux semblent constituer une catégorie particulière. Selon John Bird, analyste au cabinet d'étude américain de données stratégiques et financières Datamonitor, les anticorps monoclonaux ne devraient pas subir la concurrence des biosimilaires avant 2016. Les obstacles juridiques (brevets solides), techniques (processus de production complexe) ou réglementaires semblent rendre, en l'état de la technique, la copie impossible. C'est ainsi que s'explique l'engouement des groupes pharmaceutiques pour ces produits qui permettent d'apporter une réponse aux conséquences financières liées à l'arrivée des biosimilaires sur le marché.

Les fabricants de médicaments jouent un rôle considérable sur le marché pharmaceutique et plus particulièrement des biosimilaires : à la fois acteurs et sujets, ils participent par leurs actions à la construction d'un marché en devenir. Evoluant sur un marché économique, leurs comportements font l'objet d'une surveillance justifiée de la Commission européenne qui est compétente en la matière.

Le rôle de la commission européenne est le reflet de l'intérêt de l'Union européenne à garantir le respect des normes communautaires ainsi que de la sécurité et de la qualité sanitaire des produits de santé. C'est dans ce souci que l'Union européenne a adopté un cadre réglementaire afin de mieux appréhender le biosimilaire et ses caractéristiques.

Partie II. Le Cadre communautaire du biosimilaire

Après avoir défini le biosimilaire et exposé sa situation sur le marché des produits biotechnologiques, il convient de s'intéresser à son statut juridique. L'Union européenne a très tôt pris conscience de l'importance d'une politique communautaire de la santé, nécessaire à garantir les intérêts des citoyens européens. Cette prise en conscience par l'Union européenne s'illustre par une réglementation spécifique du biosimilaire, caractérisant la singularité du biosimilaire (Section I).

Bien que la réglementation européenne soit mise en place afin d'assurer la qualité du biosimilaire en amont, les caractéristiques du biosimilaires posent des difficultés en aval et font obstacle à un établissement d'une réglementation linéaire internationale du médicament biosimilaire (Section II).

Section 1. Le contenu du dispositif encadrant les biosimilaires en Europe

L'Union européenne s'est distinguée pour avoir pris des dispositions afin de permettre la mise sur le marché du biosimilaire. Les objectifs de l'Union est double : il s'agit d'établir un cadre juridique spécifique (paragraphe I) mais pour en assurer l'efficacité et la sécurité de ces produits sensibles. Dans ce but, des normes strictes sont imposées ayant des conséquences non négligeables (paragraphe II).

Paragraphe I. Le cadre juridique institué par l'Union européenne

Le cadre juridique est un modèle original : institué par la directive 2004 /27/CE du 31 Mars 2004 (A) , il a constitué un modèle en la matière notamment pour la législation canadienne^47(*) .L'originalité du système réside dans la réglementation à double volets : un volet théorique caractérisé par la directive (A) et un volet à vocation pratique permettant aux fabricants de prendre connaissance des exigences communautaires en matière de médicament biosimilaire ( B) .La mise en place du dispositif suppose une transposition en droit national : il convient de s'intéresser au cas français ou la transposition a occasionné des différences (C).

A. La directive du 31 Mars 2004

C'est aux termes d'un long processus qu'a été adoptée la directive 2004/27/CE du 31 Mars 2004. Cette directive constitue un texte majeur en matière de politique de santé. Afin d'apprécier les apports de cette directive, il convient de prendre en considération l'implication croissante de l'Union européenne en la matière. La directive 65/65/CE du 26 janvier 1965 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques a marqué le début de l'harmonisation communautaire dans le domaine du médicament.

Cet acte communautaire a permis d'énoncer une définition claire et précise du médicament. En effet, le médicament y est défini comme toute substance ou composition présentant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales ; toute substance ou composition pouvant être administrée à l'homme ou l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier les fonctions organiques chez l'homme ou l'animal^48(*). Si c'est cette directive constitue une réelle avancée en posant une définition communautaire du médicament, celle-ci a vite révélé ses limites, liées au développement de la recherche, notamment de la possibilité de copie de médicaments biologiques. En effet, l'arrivée de l'insuline humaine en 1982, a ouvert cette possibilité de copie de médicament biologique. Cet acte important a été complété, vingt ans plus tard par la directive 2001/83/CE qui a instauré le code communautaire du médicament à usage humain et par le règlement 2309/93 du 22 Juillet 1993 du Conseil de l'Union européenne établissant les procédures communautaires pour l'autorisation et l'évaluation des médicaments à usage humain. Ce règlement a institué l'agence européenne du médicament pour évaluer au niveau européen les médicaments. Ces deux textes constituent donc le socle initial du statut juridique du médicament.

La directive 2004/27/CE du 31 Mars 200449(*) , ainsi que le règlement 726/2004 du 31 Mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain, ont complété ces textes fondateurs. Le renforcement de la législation européenne en matière de médicaments a apporté des améliorations appréciables dans des domaines essentiels, tels que l'évaluation des médicaments, l'indépendance des agences communautaires ou encore la procédure d'autorisation de mise sur le marché. La directive 2004/27/CE du 31 Mars 2004 est née dans un contexte favorable à l'élaboration d'une politique communautaire du médicament. Elle s'inscrit dans la droite lignée des directives précédentes, tout en les complétant, oeuvrant pour une harmonisation communautaire.

A la lecture de ces directives européennes, il convient de s'interroger sur la nature du statut juridique du biosimilaire issu de ce dispositif communautaire. La directive 2001/83/CE est fondamental car elle institue un code communautaire, regroupant en son sein l'ensemble de la réglementation du médicament. Toutefois, elle ne semble pas suffire à combler les lacunes. En effet, le biosimilaire est le point aveugle de cette directive qui se contente de définir les différents médicaments, chimiques, biologiques ou encore génériques.

The European Association for Bioindustries (EUROPABIO)50(*), porte parole de l'industrie biotechnologique en Europe, s'est positionné favorablement à une révision de la directive 2001/83/CE en allégeant que l'absence d'une procédure spécifique aux biosimilaires crée une incertitude sur l'application des procédures réglementaires. Le Parlement européenne a tenté de répondre à ce vide législatif en introduisant un amendement pour définir la réglementation des biosimilaires. De la même manière, la Commission a proposé un ajout au paragraphe. Puis, l'arrivée de la directive 2004/27/CE du 31 Mars 2004 semble avoir pallié à ce vide législatif.

L'article 10.4 de la directive 2004/27/CE (op.cit) dispose que lorsqu'un médicament biologique similaire à un autre médicament biologique ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, les essais cliniques et précliniques appropriées doivent être fournis (Annexe 2). L'article 10.3 de la directive 2004/27/CE 51(*)dispose que lorsque le médicament ne répond pas à la définition du médicament générique, ou lorsque la bioéquivalence ne peut être démontrée au moyen d'études de biodisponibilité, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés sont fournis. La directive renvoie à l'annexe I qui complète les dispositions contenues au sein de la directive. Nous pouvons tout d'abord constater que les articles précités prennent comme référence le médicament générique. En effet, lorsqu'un médicament diffère des caractéristiques du générique, il doit être soumis à des essais supplémentaires.

Le statut du biosimilaire est ainsi établi selon les caractéristiques du générique, et n'a donc pas une existence juridique propre. De plus, l'article 10.3 pose l'obligation d'essais supplémentaires au médicament ne répondant pas à la définition de médicament générique ou lorsque la bioéquivalence52(*) ne peut être démontrée : cette disposition suscite des interrogations. S'agit-il d'une obligation propre au biosimilaire ou d'une obligation générale propre à tout médicament dont la bioéquivalence ne peut être établie ? L'article 10.3 semble prévoir un champ d'application large à cette obligation d'essais supplémentaires. Or l'une des caractéristiques principales du médicament chimique est la possibilité d'établir avec exactitude la bioéquivalence avec un autre médicament chimique de référence. Ce qui le distingue du biosimilaire. La bioéquivalence ne peut être établie avec précision et par les moyens d'études de biodisponibilité.

Si la directive 2004/83/CE constitue une réelle avancée juridique car elle a le mérite de prendre en compte l'existence du biosimilaire en comblant les lacunes des directives précédentes. Il reste qu'on peut regretter le manque de clarté de la disposition 10.4 ainsi que l'absence de définition du biosimilaire. Au-delà de ces lacunes, le système communautaire fait office de référence dans le monde des biotechnologies53(*) : en effet, l'Union européenne a été la première dans le monde à se doter d'une procédure spécifique afin de permettre la mise sur le marché et la commercialisation des biosimilaires. Cette procédure est originale car le cadre réglementaire posé par la directive est complété par les recommandations de l'agence européenne du médicament, compétente pour autoriser la mise sur le marché des médicaments depuis le règlement 2309/93 du 22 juillet 1993.

B. Les recommandations de l'agence européenne du médicament

L'action de l'agence européenne du médicament complète le cadre réglementaire posé par la directive du 31 Mars 2004. Créée officiellement en 1995 lors de la mise en place des procédures d'autorisation de mise sur le marché centralisée, l'agence européenne du médicament voit ses attributions s'accroître au gré du développement de la recherche scientifique et de l'apparition de nouveaux médicaments. Compétente s'agissant de l'autorisation de commercialisation des produits pharmaceutiques, l'agence est chargée de l'évaluation scientifique des demandes d'autorisation de mise sur le marché selon le règlement de 1993. En effet, cet acte communautaire a mis en place des procédures communautaires de mise sur le marché qui coexistent et s'appliquent selon la catégorie de médicaments.

S'agissant des évaluations, les termes de celles-ci sont contenus dans les lignes directrices (guidelines) élaborées par l'agence européenne du médicament. Les lignes directrices consacrées par l'agence européenne du médicament font partie intégrante du cadre législatif des produits pharmaceutiques, et s'imposent aux laboratoires pharmaceutiques. Bien que le terme « recommandation » soit fréquemment employé dans les publications scientifiques notamment, ce sont les exigences de l'agence qui doivent être obligatoirement observées par les fabricants souhaitant obtenir une autorisation de mise sur le marché. L'agence accorde les autorisations sur la base du respect de ces lignes directrices : elles permettent aux fabricants de savoir et connaître la position et les attentes de l'agence européenne du médicament. Elles précisent comment établir scientifiquement la similarité biotechnologique entre la substance et un médicament innovant.

Deux grandes catégories de lignes directrices existent : les dispositions générales applicables à tout médicament biologique et les dispositions spécifiques, établies au cas par cas, propre à une catégorie particulière de médicament.54(*)La première série de recommandations générales concerne les exigences de l'agence européenne en matière de tests d'efficacité et de sécurité, obligatoire pour tout enregistrement55(*) de biosimilaire. L'agence européenne du médicament a ouvert la voie au développement d'une base juridique solide pour évaluer l'efficacité et la sécurité des biosimilaires. Elle énonce ainsi les exigences relatives aux études non cliniques en termes d'évaluation pharmaco-toxicologique56(*) et celles relatives aux études cliniques en termes d'évaluation pharmacocinétique57(*) et pharmacodynamique58(*). Aux termes de la recommandation de l'agence européenne du médicament, les fabricants doivent démontrer que leurs produits candidats ont une ressemblance suffisante avec le produit de référence et qu'il existe une cohérence entre les différentes pistes de production, afin d'éviter tout risque liés au surdosage ou sous dosage.

Il s'agit d'une obligation de résultat qui pèse sur les fabricants : l'agence exige une comparabilité entre le biosimilaire et le produit de référence.

Cette comparabilité doit s'illustrer à deux aspects indissociables : l'efficacité et la sécurité du biosimilaire en particulier, et des médicaments biologiques de manière générale appellent la plus grande attention : des tests in vitro sont utilisés pour comparer par exemple la structure et les caractéristiques des biosimilaires avec les médicaments de référence. Ainsi l'activité biologique peut être évaluée in vitro par le biais de culture de cellules ou encore in vivo sur des animaux. Toutefois il ne peut être établi de manière précise la similarité de l'activité biologique d'un biosimilaire et d'un médicament de référence. En effet, si les deux produits sont de taille similaire et de même structure, il n'en demeure pas moins que l'activité biologique entre les deux produits, affectée par la formulation, le conditionnement, les conditions du milieu, peut être différente. L'extrapolation précise des effets à l'homme n'est pas possible en raison des caractéristiques du biosimilaire.

Le fabricant est tenu d'effectuer des évaluations cliniques59(*). La phase I (dite d'innocuité) permet d'évaluer les grandes lignes du profil de tolérance du produit et son activité pharmacologique. Effectuée sur les volontaires sains, elle démontre la dose minimale active et la dose maximale tolérée. La phase II comprend des tests dits de biodisponibilité et d'efficacité sur patients volontaires. Elle vise à établir la relation entre dose et effet. C'est lors de ces tests que l'on détecte les premiers effets secondaires. Si ces effets sont trop importants par rapport à l'intérêt de l'effet thérapeutique apporté, le développement du produit sera arrêté. Dans la phase III le médicament dont l'activité pharmacologique a été confirmée en phase II doit être testé pour évaluer son intérêt clinique réel. Cette phase vise à établir le rapport entre bénéfices et risques. Le candidat médicament est comparé à un médicament de référence et toujours à un placebo dans une plus large étude clinique. L'expérimentation dite "double aveugle" est un standard actuellement (ni le patient, ni le médecin ne savent s'il s'agit d'un médicament, d'un placebo ou de la référence qui est administrée) ce qui permet de déterminer l'efficacité du médicament. Les données de toxicologie animale et d'innocuité clinique, les données cliniques (efficacité) et les données pharmaceutiques (qualité) sont rassemblées en un dossier dit de « demande d'enregistrement » qui est déposé pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) à l'Agence européenne (EMEA). Si l'autorité estime (évaluation sur dossier uniquement) que les informations à l'appui sont suffisantes, elle autorise la commercialisation du médicament mais uniquement si les indications cliniques ont été approuvées. Alors que le générique est autorisé dès lors que la bioéquivalence est établie (phase II), le biosimilaire doit être soumis à la phase I et III des essais cliniques pour être autorisé. Aussi l'agence européenne du médicament, consciente des risques, a donc imposé des essais cliniques, considérant qu'il s'agit du moyen le plus fiable de démontrer la similarité entre une molécule biosimilaire et la molécule de référence.

S'agissant du critère de la qualité, l'agence européenne du médicament a publié en Juin 2006 une ligne directrice relative aux questions de qualité60(*) qui précise les exigences en matière de procédés de fabrication, de méthodes d'analyse et de choix des produits de référence. En préambule de cette recommandation, l'agence rappelle que le médicament biologique similaire doit être similaire en termes de qualité, de sécurité et d'efficacité, à un médicament biologique ayant fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché. Cette considération est importante car elle pose un cadre à l'autorisation de mise sur le marché des biosimilaires, qui n'est possible qu'en cas d'autorisation préalable du médicament de référence. Bien qu'il n'ait pas accès à toutes les informations nécessaires qui pourraient permettre une comparaison exhaustive avec un médicament de référence, le fabricant est soumis à l'obligation de démontrer la cohérence et la robustesse de son processus. Il doit prouver l'adéquation de la formulation en ce qui concerne la stabilité et la comparabilité avec le médicament de référence. La comparaison peut être faite sur les bases de données officielles, ou de données scientifiques publiées. De plus le fabricant est tenu de prévoir au mieux les effets et les recours possibles en cas de changement dans le processus de fabrication. En cas de différences des profils d'impuretés du biosimilaire et du médicament de référence par exemple, celles-ci doivent être justifiées et considérées au cas pas cas. Ces différences doivent être soutenues par l'exercice de comparabilité pour les attributs de qualité en matière de sécurité et d'efficacité. Ainsi la qualité est examinée au regard de toutes les conséquences en termes de qualité et d'efficacité.

L'agence européenne du médicament impose au fabricant, malgré les difficultés de comparabilité, d'établir la similarité entre la substance active utilisée lors de l'étude et celle du médicament de référence permettant, grâce à un niveau de détail élevé, de conclure définitivement sur la pureté du produit. C'est au fabricant de trouver les méthodes les plus appropriées afin de détecter les différences les plus minimes.

Ces méthodes font partie intégrante de l'ensemble des données de qualité, examinées par le comité des médicaments à usage humain de l'agence européenne du médicament. Pour faciliter le recours de ces méthodes, l'agence permet aux fabricants d'avoir recours à un critère de substitution (ou marqueur). Ce critère permet de mesurer précisément l'effet d'un traitement ce qui peut correspondre à un véritable critère d'évaluation clinique. The National Institutes of Health (USA) defines surrogate endpoint as "a biomarker intended to substitute for a clinical endpoint". [ 1 ] [ 2 ] Surrogate markers are used when the primary endpoint is undesired (eg, death), or when the number of events is very small, thus making it impractical to conduct a clinical trial to gather a statistically significant number of endpoints.L'exercice de comparabilité aux termes de cette ligne directrice inclut une évaluation des propriétés biologiques du biosimilaire et du médicament de référence dont les impuretés doivent être comparées et clairement identifiées en utilisant les technologies les plus avancées. En effet, la comparabilité au niveau de la qualité permet de confirmer l'identité du produit, savoir si les profils sont semblables et évaluer la pertinence des méthodes analytiques. S'agissant du biosimilaire, le procédé de fabrication étant différent, le profil de pureté diffère et n'est jamais identique.

Face à ces dispositions générales, il existe des dispositions spécifiques résultant de constatations61(*) quant aux différences biologiques propres à certaines molécules. L'agence a donc établi des guidelines spécifiques à la somatotropine62(*), l'érythropoïétine recombinante63(*), le facteur humain granulocyte colony-stimulating (GCSF)64(*) et l'insuline65(*). Ces directives spéciales ont été édictées et ajoutées sous forme d'annexes consacrées à ces éléments biologiques. La justification de ces dispositions réside dans l'impossibilité de les soumettre aux dispositions générales à cause de leurs caractéristiques propres. Pour l'insuline par exemple, il semble que les essais in vitro permettent de prouver la similarité des profils d'efficacité. Les essais cliniques (études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique) sont au centre de la démonstration d'efficacité pour cette molécule, au détriment des études précliniques considérées comme manquant de sensibilité et ne permettant pas une discrimination, nécessaire à l'identification de la molécule d'intérêt66(*) . S'agissant de l'érythropoïétine, l'accent est au contraire mis sur les études en double aveugle sur les patients. Ces différences liées aux caractéristiques de ces molécules justifient une prise en compte au cas par cas de l'agence européenne et illustre l'originalité du dispositif communautaire.

Malgré une législation récente, la Commission et l'agence européenne ont adopté une attitude adaptée à la situation du marché. Se basant sur des principes scientifiques, leur prise de décision a obéi à des standards élevés afin de garantir la santé des patients et la confiance du public, selon Emmanuel Chantelot67(*), directeur général de l'European Biopharmaceutique Enterprise (EBE). Le système mis en place par l'Union européenne permet ainsi de filtrer les demandes  d'approbation à la commercialisation des produits biosimilaires qui ne sont pas toutes validées. En 2006, l'agence européenne du médicament a rejeté une demande d'approbation d'un produit biosimilaire d'interféron en raison de préoccupations concernant la caractérisation, la fabrication et le contrôle de la qualité des produits. La politique de l'agence pousse donc les fabricants à la prudence : en décembre 2007, le laboratoire MARVEL LIFESCIENCES a demandé au comité des médicaments à usage humain de l'agence européenne du médicament le retrait de ses demandes d'autorisation de mise sur le marché pour la gamme des insulines biosimilaires, suite à l'avis du comité des médicaments à usage humain68(*). Le retrait de ce médicament s'est justifié par le fait que la demande ne répondait pas aux exigences du comité notamment sur la question de la validation des outils d'analyse utilisés.69(*)

Le système d'autorisation en Europe, très robuste, se caractérise par un processus transparent au cours duquel les parties intéressées ont la possibilité d'apporter leurs commentaires. Toutefois, malgré la grande qualité de ce système, des lacunes existent notamment quant la définition du biosimilaire qui a été consacré lors de la transposition en droit français.

C. La transposition de la directive du 31 Mars 2004 : la loi du 26 février 2007

La loi n°2007-248 du 26 Février 2007 résulte de la transposition en droit français de la directive 2003/63 du 25 Juin 2003 et de la directive 2004/27 du 31Mars 2004 : c'est essentiellement les termes de cette dernière qui ont été repris par la loi. Cette transposition mérite une attention particulière en ce qu'elle ne transpose pas à l'identique les dispositions communautaires et qu'elle comporte des dispositions purement nationales.

Cette transposition comporte une définition du biosimilaire, ce qui constitue l'un de ses apports. En effet, les directives n'ont pas défini la notion de biosimilaire, se contentant de poser le terme de biosimilaire sans le définir et de déterminer le régime applicable.

Prévu à l'article L 5121-1 alinéa 15, le biosimilaire est défini comme étant un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu'un médicament biologique de référence. Bien que cette définition soit quelque peu lacunaire, il n'en demeure pas moins que le législateur a tenté de pallier un vide soulignant clairement une différence entre le médicament générique et le biosimilaire.

Cette transposition énonce à nouveau la possibilité, déjà formulée à l'article 10 .6 de la directive 2004/27/CE, de réaliser des études et des tests nécessaires à la démonstration de la similarité des médicaments avant l'expiration des droits de propriété intellectuelle du produit de référence (amendement Bolar)70(*). Cette disposition n'est pas une nouveauté pour le droit français car la jurisprudence71(*) reconnaissait déjà que de tels essais pouvaient ne pas constituer des actes de contrefaçon dès lors qu'ils étaient réalisés aux fins de l'obtention d'une autorisation administrative de mise sur le marché. Cette possibilité communautaire et française tend à permettre aux fabricants de réaliser des tests longs avant l'expiration des droits, et constitue un recours appréciable.

Le régime français exclut clairement l'application, aux biosimilaires, des directives propres aux génériques. Le législateur rejette toute ambigüité ou confusion entre les deux catégories de médicaments. Une exception est possible dès lors qu'elle est expressément prévue : c'est le cas pour la protection des données. Issue directement de la directive 2004/27/CE, cette protection administrative des données, indépendante des droits de propriété industrielle, consiste à interdire à une spécialité générique d'être commercialisée avant l'expiration d'une période de dix ans ou de onze ans, en cas d'extension de l'autorisation de mise sur le marché d'une ou plusieurs indications thérapeutiques. L'article 9 de la loi du 26 février 2007 prévoit un nouvel article au code de la santé publique : l'article L5121-10-1 alinéa 2 qui stipule que les dispositions relatives à la protection des données est applicable aux biosimilaires. Il s'agit d'une exception strictement prévue par le législateur et qui doit être prise en compte de manière indépendante.

Enfin, il convient de souligner que l'infidélité de la transposition française se caractérise par des dispositions nouvelles d'origine législative : sur le modèle du régime du médicament générique en matière de transmission d'informations, l'article L5121-10-2 oblige le demandeur d'une autorisation de mise sur le marché pour un biosimilaire, à informer le titulaire des droits de la spécialité biologique de référence et à fournir un certain nombre d'informations. Ces dispositions contraignantes posent des difficultés d'application : en effet, n'ayant pas de corollaire communautaire, elles ne sauraient s'appliquer puisque le biosimilaire est soumis à une procédure centralisée qui ne prévoit pas d'obligation d'informer du titulaire de la spécialité de référence. L'impact des apports législatifs de la loi sont donc à relativiser même s'ils révèlent le positionnement du législateur français en matière de biosimilaire.

L'Union européenne est la seule, actuellement, à avoir adopté clairement une réglementation spécifique afin d'encadrer les autorisations de mise sur le marché de ces copies d'un genre nouveau. Cette initiative accomplie dans le but de préserver la santé des patients quant aux risques que les biosimilaires peut représenter, n'est pas sans conséquences qu'il convient d'apprécier.

Paragraphe II. Les conséquences technologiques et économiques de la réglementation spécifique des biosimilaires

Les caractéristiques du biosimilaire ont été clairement identifiées par la directive du 31 Mers 2004 qui a posé des exigences quant à la fabrication, au développement et à la commercialisation de ces copies. Complétées par les lignes directrices de l'agence européenne du médicament (EMEA), la réglementation de l'Union européenne a de lourdes répercussions sur le plan technologique et pratique. En effet, la sécurité sanitaire a une contrepartie : la nécessité des essais complémentaires afin de garantir la qualité du biosimilaire exige un investissement financier conséquent (A). Cet investissement pourrait être compensé par une politique permettant la substitution par la biosimilaire (B).

A. Le coût élevé de production des biosimilaires

Tout médicament est le résultat d'un long processus qui débute par des recherches de molécules d'intérêt72(*) : c'est la phase de recherche et de développement (la R&D) (voir annexe 15). Selon l'institut national de la statistique et des études économiques, les travaux de recherche et de développement, définis et codifiés par l'Organisation de Coopération et de Développement économique, correspondent à des travaux de création entrepris de façon systématique en vue d'accroître la somme des connaissances, y compris la connaissance de l'homme, de la culture et de la société, ainsi que l'utilisation de cette somme de connaissances pour de nouvelles applications. Dans le domaine du médicament, les travaux de recherche et de développement sont les deux étapes préalables à la fabrication d'un médicament.

La recherche d'une part, qui se fait au sein d'un laboratoire pharmaceutique, est l'investigation originale conduite de manière systématique dans la perspective d'acquérir une compétence, de mettre au point un produit et d'accéder à des connaissances scientifiques ou techniques nouvelles. Elle comporte notamment de la recherche fondamentale, qui regroupe les travaux de recherche scientifique n'ayant pas de finalité économique. Elle peut être libre et n'avoir qu'un intérêt purement scientifique, mais elle est le plus souvent orientée afin d'apporter une contribution théorique à la résolution des problèmes. La recherche fondamentale s'oppose traditionnellement à la recherche appliquée qui vise à discerner les applications possibles des résultats d'une recherche fondamentale ou à trouver des solutions nouvelles permettant d'atteindre un objectif déterminé et choisi par avance.

Le développement, d'autre part, se défini comme la mise en application des résultats dégagés par la recherche ou d'autres connaissances acquises, à la mise en place de projets à ou à la conception en vue de la production de produits. Le développement expérimental consiste en des travaux en vue de lancer la fabrication de nouveaux produits73(*). La recherche et développement est un poste clé pour les laboratoires pharmaceutiques, ce qui explique de forts investissements afin de développer des médicaments de plus en plus innovants.

Il convient d'apprécier les étapes de la phase recherche et développement dans le domaine du médicament. La recherche et le développement couvre l'ensemble des étapes qui amènent de la molécule au stade du médicament autorisé et commercialisé. Elle s'étend également de l'isolement de la molécule jusqu'à la sortie du médicament sur deux volets essentiels - pré clinique et clinique - indispensables. Ce sont ces études précliniques (composées de la pharmacologie expérimentale, la toxicologie, la pharmacocinétique et le métabolisme du médicament notamment) et cliniques (ce sont les essais cliniques) qui nécessitent de lourds investissements et font l'objet d'une immobilisation (élément de l'actif d'un laboratoire pharmaceutique). Indispensable au progrès des soins, la phase recherche et développement permet de rechercher et de trouver de nouveaux moyens pour mieux connaitre certaines pathologies et traiter celles-ci.

Cette phase est applicable à tous les médicaments, y compris les médicaments biologiques. Au niveau de la recherche, s'agissant du médicament de manière générale, le point de départ a pour objectif d'identifier et de caractériser des cibles thérapeutiques susceptibles d'être impliquées dans une pathologie. Une fois qu'elles sont identifiées, une série de tests biologiques est mis au point afin de trouver des molécules qui vont soit activer soit inhiber les cibles en question de manière durable. Une molécule, active pour une cible déterminée, va subir des nombreuses étapes de transformation  (la modélisation, l'optimisation qui consistent à concevoir de nouveaux dérivés et à développer les potentialités de la molécule candidate). A l'issue de ces manipulations, le composé présentant l'activité et la spécificité optimales sera choisi pour être développé en tant que candidat-médicament. Ce candidat est l'embryon d'un futur médicament.

Les médicaments biologiques reposent sur une approche qui est celle de l'avancée en parallèle de la production et de l'évaluation des molécules, permettant de sélectionner le candidat ayant le meilleur profil. S'agissant du développement, avant toute application à l'homme, des pré requis (ce sont les études pré cliniques) sont exigés. La mise au point du médicament candidat conduit à produire la molécule sélectionnée en quantité suffisante, à la rendre administrable sous quelque forme que ce soit, à l'associer à d'autres molécules appelées excipients. Ensuite le principe actif de la molécule fait l'objet de tests sous la forme d'études chez l'animal ou sur des cultures de cellules afin d'évaluer sa toxicité. A l'issue de ce processus, la molécule candidate peut être testée chez l'homme (ce sont les essais cliniques en trois phases obligatoire avant toute demande d'autorisation de mise sur le marché).

Au regard de ces différentes phases, on comprend que la phase de recherche et développement constitue un poste générateur de dépenses pour un laboratoire pharmaceutique. Le coût moyen  de développement du médicament est de plus en plus élevé et atteint aujourd'hui environ 800 millions d'euros, montant qui double tous les cinq ans depuis 1970. Ce coût englobe la recherche proprement dite, les études biologiques et les essais cliniques. Ceux-ci, à eux seuls, représentent 64 % du budget total de la mise au point d'un nouveau médicament74(*). De plus il convient de noter que ces essais nécessitent le recours des participants, des scientifiques (environ 5 000 à 10 000 personnes pour valider la mise sur le marché d'un nouveau médicament) mais aussi d'un matériel de plus en plus performant. La fabrication de médicament est toujours plus complexe et exige d'énormes investissements.

Le coût de développement n'est pas le même pour tout type de médicament, d'où l'attrait principal qu'exerce les copies de médicaments ainsi que la possibilité de réduction de coût qu'ils sont susceptibles de générer. Dès lors qu'un brevet protégeant une molécule, substance active d'un médicament est expiré, les laboratoires ont la possibilité de développer celle-ci : c'est le générique. Les frais de recherche et développement d'un médicament générique sont dérisoires par rapport à ceux du médicament original, d'où l'intérêt qu'il y a à les développer. En effet le générique se démarque par la nature des études auxquelles il est soumis, la durée de celles-ci (trois ans pour le générique contre douze ans environ pour le médicament chimique)75(*) et donc par son coût par rapport au médicament princeps qu'il soit chimique ou biologique (Annexe 3).

Les frais réels générés par le générique en termes de recherche et développement sont générés par la galénique : il s'agit de « l'enrobage » de la molécule. Ainsi, n'entraînant pas de frais de recherche et développement, le prix du médicament générique est environ 30% moins élevé que le médicament princeps76(*). Ceci explique le réel intérêt des laboratoires pharmaceutiques pour le développement de médicaments génériques. Le groupe TEVA, spécialisé dans le générique, investit à peine 6% dans la recherche et le développement, soit moitié moins que les grands laboratoires. Ainsi TEVA vend actuellement plus de médicaments que le grand laboratoire PFIZER. La croissance du générique est amenée à se poursuivre sous l'impulsion des pouvoirs publics, la chute des brevets des blockbusters, la publicité accrue des laboratoires pharmaceutiques et la prise de conscience collective.

La durée des recherches (8 ans environ) afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché oblige les laboratoires pharmaceutiques à rentabiliser les frais liés à la recherche et à compenser les coûts liés à d'autres recherches : ce qui explique le prix élevé des nouveaux médicaments. Un recours à court terme permet aux laboratoires pharmaceutiques de se préparer à l'arrivée de la copie de leur médicament sur le marché77(*). Les médicaments innovants bénéficient d'une période de protection. Ainsi la commercialisation effective des copies ne peut se faire après l'échéance de dix ans pour les médicaments innovants (une année peut être ajoutée en cas de nouvelle indication thérapeutique avec un avantage clinique significatif d'un médicament).

Qu'en est-il du biosimilaire ? Il constitue un espoir réel quant aux pathologies n'ayant pas de solution thérapeutiques satisfaisantes en permettant le développement de médicaments plus ciblés. Toutefois des barrières notables empêchent leur expansion. Le biosimilaire doit obligatoirement être soumis à des études précliniques et cliniques et faire l'objet d'un dossier complet pour être déposé à l'agence européenne du médicament.

Le générique, au contraire, échappe à ces exigences, car il est soumis à une simple étude de bioéquivalence et est susceptible de faire l'objet d'un dossier abrégé pour une demande d'autorisation de mise sur le marché. Le biosimilaire ne pouvant être assimilé à un générique, l'ensemble des activités de développement va impliquer à la fois un savoir faire spécifiques et des investissements élevés. Ainsi au delà des cinq à huit années nécessaires à l'enregistrement d'un biosimilaire, les coûts engendrés par son développement sont estimés à 30 à 80 millions d'euros en 2008 contre 5 en moyenne pour un générique classique78(*). Le biosimilaire demande donc un lourd investissement financier avec une rentabilité moindre par rapport à celle d'un générique. En effet, du fait du coût des études cliniques demandées dans le cas de biosimilaires, les fabricants ont tendance à ne pas diminuer les prix autant que pour le générique. Ainsi en Europe, où ils sont autorisés, le différentiel avec le médicament original n'est que de 25 à 30% contre 80% pour un générique79(*).

Toutefois, le rapport s'inverse lorsque le médicament biologique est comparé au biosimilaire. N'étant soumis qu'aux phases I et III (alors le médicament biologique doit subir les trois phases obligatoires pour tout médicament), le biosimilaire bénéficie donc d'une réduction financière de 20 à 25 % inférieur au budget d'un médicament biologique princeps et constitue ainsi une possibilité pour les patients d'être traité à moindre coût. (Annexe 9).

A l'impact de ces freins technologiques sur les coûts, s'ajoute celui du droit de substitution, qui subit les effets de la réglementation en vigueur en Europe.

B. La question de la substitution

La substitution, ou le droit de substitution, consiste en la possibilité offerte au pharmacien de délivrer une spécialité générique à la place d'une spécialité princeps d'un même groupe. Ce principe d'interchangeabilité a été consacré par la loi de financement de la sécurité sociale de 1999 en France. Ce droit accordé au pharmacien permet au générique d'être vendu en grande quantité, en lieu et place du médicament de référence. Bénéficiant du rayonnement et du succès du médicament de référence, le générique profite de son positionnement sur le marché.

Il existe trois formes différentes de passage d'un médicament à un autre contenant la même substance : le switching, tout d'abord, qui consiste à un changement de médicament par le médecin prescripteur (c'est un changement de prescription). Il y ensuite la prescription sous dénomination commune internationale (DCI) résultant du choix de spécialités interchangeables par le pharmacien. Enfin, la substitution, qui au sens strict suppose le changement d'une spécialité sur ordonnance, par une autre spécialité par le pharmacien. C'est cette forme de substitution qui est au centre des préoccupations. Le recours à la substitution est laissé au libre arbitre des Etats membres, ce qui conditionne largement les stratégies de commercialisation à mettre en oeuvre^80(*).

Au delà des coûts de développement et des méthodes de fabrication complexes, les règles du jeu promotionnelles et commerciales appliquées ou applicables au biosimilaire sont en net décalage avec celles du générique. En effet le générique bénéficie d'une prise de conscience collective liée à l'urgente nécessité de réduire les dépenses de santé des Etats membres. Cette prise de conscience se retrouve dans le principe posé à l'article L 5125-23 alinéa 3 du code de la santé publique. Aux termes de cet article, le pharmacien peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite, une spécialité du même groupe générique à condition que le prescripteur n'ait pas exclu cette possibilité. Cette spécialité doit être inscrite dans le répertoire des spécialités génériques établi par l'agence en charge de la sécurité, de la qualité et le bon usage des produits de santé (l'AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé). Cette disposition constitue un élément important dans l'essor du générique.

Aux termes de la loi du 26 Février 2007, le biosimilaire n'est pas substituable car il n'est pas inscrit sur la liste des génériques. Tout changement suppose une nouvelle ordonnance par un médecin habilité. Ainsi la législation française n'interdit pas la substitution d'un médicament biologique princeps par un biosimilaire mais la situation juridique freine le taux de pénétration du marché par les biosimilaires. Cette position de la France n'est pas anodine : il s'agit de privilégier la sécurité du patient quant aux caractéristiques du biosimilaire. L'obligation d'une nouvelle prescription permet d'éviter tout changement intempestif de médicament et de faciliter la traçabilité. ^81(*)

La substitution constitue l'une des grandes interrogations laissées en suspens par la directive du 31 Mars 2004 : en effet, les potentialités thérapeutiques et financières du biosimilaire souffrent du défaut d'un traitement clair par les autorités européennes. La crainte justifiée des associations de patients demandant une grande vigilance quant à la substitution par le biosimilaire, ne permet pas de prévoir une substitution massive par les biosimilaires. A l'image du générique à ses débuts, le biosimilaire cristallise à la fois la peur et l'espoir, parce qu'il ne bénéficie pas du recul nécessaire à son évaluation.

Enfin il convient de s'intéresser à la responsabilité dans la cadre de la substitution : s'agissant du générique qui constitue en la matière une référence, le pharmacien a la possibilité de substituer une spécialité dès lors que le médecin prescripteur n'a pas mentionné son opposition. Ainsi dès lors que le pharmacien substitue, il engage sa responsabilité en cas de non respect de la décision du médecin prescripteur. Qu'en est-il du biosimilaire ? Les pharmaciens sont tenus de se présenter au répertoire, ainsi ils ne peuvent substituer un médicament biologique car ils ne disposent pas d'un registre des biosimilaires et n'ont pas le pouvoir d'interchanger une spécialité biologique à une spécialité biosimilaire. Bien que des associations de patient (les Sociétés de Néphrologie, Francophones de Dialyse et de Néphrologie Pédiatrique) soient favorables à un registre des biosimilaires encadré par une traçabilité renforcée, cette possibilité doit faire l'objet d'une disposition communautaire dans la droite logique de l'harmonisation de la réglementation en vigueur. En effet, le biosimilaire n'étant pas strictement identiques au médicament de référence. La substitution sur le modèle du générique n'est donc pas possible et ne doit pas être envisagée en raison des risques majeurs de sécurité pour le patient^82(*). En effet, la sécurité du biosimilaire est à prouver par le fabricant : la difficulté de démontrer que la sécurité est la même que celle du médicament de référence oblige à une balance bénéfice/ risques d'une substitution des lors qu'il s'agit d'un médicament biologique.

La prescription de biosimilaires doit-elle être réservée aux seuls médecins hospitaliers, tel que c'est le cas en pratique ? C'est une interrogation cruciale à laquelle l'Union européenne doit répondre. Bien qu'une substitution par un biosimilaire au sein d'une même classe thérapeutique soit possible dès lors qu'elle est encadrée, l'intervention communautaire est indispensable au développement des biosimilaires. Actuellement les médecins sont les seuls habilités à prescrire des biosimilaires et engagent ainsi leur responsabilité en cas de dommage.

Le débat sur la substituabilité du biosimilaire dépend aussi de l'accueil qu'il reçoit auprès des patients et des professionnels de santé. Faisant l'objet de peu de publicité, le biosimilaire souffre d'un manque de visibilité et de reconnaissance. De plus il est subordonné à la réputation des laboratoires pharmaceutiques : les professionnels de santé ont tendance à se référer à l'image du fabricant pour déterminer la qualité d'un médicament. Au même titre que les génériques, les biosimilaires pâtissent d'un certain nombre d'idées perçues sur leur qualité, leur efficacité et leur sécurité.

La réglementation européenne a été la première à mettre en place un cadre communautaire qui régit le biosimilaire, son développement et son entrée sur le marché. Elle fait référence car elle a pour la première fois témoignée d'une prise de conscience de la production complexe qui entoure le biosimilaire, de ses coûts élevés d'installation, de production et d'étude afin de prouver sa similarité. L'Union européenne a tenté de concilier sécurité et volonté d'inciter à une politique de réduction des dépenses de santé. Toutefois la nature des biosimilaires n'a pas été totalement appréhendée par l'Union européenne.

En effet, des interrogations subsistent notamment quant au traitement post autorisation.

Section 2. Le dispositif réglementaire à l'épreuve de la complexité du biosimilaire

Les caractéristiques du biosimilaire ont des effets sur l'ensemble de son environnement et nécessitent toutes les attentions, notamment en ce qui concerne son contrôle une fois sur le marché (Paragraphe I). De plus, Le biosimilaire est un produit dans un marché qui se doit de composer avec le monde, en raison de la globalisation des échanges : aussi est - il nécessaire d'apprécier le traitement du biosimilaire sur le premier marché des biotechnologies, les Etats-Unis (B), afin d'avoir une vision d'ensemble de ce médicament.

Paragraphe I. Le traitement du biosimilaire après l'autorisation de mise sur le marché.

Le système mis en place par l'Union européenne ne saurait prévenir l'ensemble des risques que présentent le biosimilaire. En effet, il s'agit de prévenir les risques avant toute commercialisation. Mais le biosimilaire comporte un risque immunologique non négligeable (A) qui exige une traçabilité adaptée (B). Ces besoins ont la possibilité d'être comblés dès lors que la pharmacovigilance est assurée (C).

A. Le risque immunologique

L'Union européenne fait autorité en matière de biosimilaires et devrait exercer le leadership mondial du développement des nouvelles réglementations en la matière : Cette situation impose à l'Union européenne d'adapter sa législation au contexte actuel mais aussi aux spécificités du biosimilaire. « Il faut construire la confiance entre patients et professionnels de santé, la confiance au sein de l'agence européenne du médicament dans le système de pharmacovigilance et d'évaluation scientifique, accroître la sensibilisation, la prise de conscience et l'information sur ces produits et relever les défis de la désinformation, des mésinterprétations et des perceptions inadéquates, ce qui constitue une responsabilité partagée ». Cette nécessité  décrite par Greg Perry^83(*), est indispensable à la construction d'une réflexion européenne du biosimilaire qui ne sera rendue possible qu'à condition de prendre en compte le biosimilaire dans son intégralité, en incluant aussi dans cette réflexion, les risques qu'il peut présenter pour la santé des patients. L'un de ses risques, qui distingue le biosimilaire du médicament chimique, est l'immunogénicité.

L'immunogénicité est la capacité d'un antigène d'induire une réaction immunitaire. Il convient de rappeler la notion de système immunitaire. Le système immunitaire de l'être humain est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense dans lequel les éléments étrangers sont identifiés et détruits. L'organisme se défend contre les dysfonctionnements  et les intrusions de pathogènes (tels que les bactéries ou les virus). Cette réponse de l'organisme appelée réaction immunitaire, consiste en une activation des mécanismes du système immunitaire face à la reconnaissance d'un corps étranger, agressif ou pas, face à une agression ou à une dysfonction de l'organisme.

La plupart des médicaments biologiques induisent une réponse immunitaire : en effet, l'introduction d'un corps étranger provoque une réaction de l'organisme. De manière générale, cette réaction entraine des conséquences plus ou moins connues telles que le rejet d'un organe en cas de greffe. Toutefois en matière de biosimilaire, les conséquences peuvent être graves et surtout imprévisibles. Au regard des risques immunogènes qu'ils peuvent causer, la preuve de l'absence d'immunogénicité est exigée lors des demandes d'approbation des produits biosimilaires.

Les protéines des biosimilaires peuvent induire des réactions immunologiques avec formation d'anticorps. S'il s'agit d'anticorps neutralisants, l'efficacité du produit est compromise. S'ils ne sont pas neutralisants, ces anticorps peuvent entrainer des problèmes majeurs de tolérance. L'immunogénicité des protéines issues des biotechnologiques dépend de nombreux éléments : la nature de la substance active, la présence d'impuretés, la nature des excipients, la stabilité du produit ou encore la voie et du rythme d'administration. L'immunogénicité peut également dépendre de la population cible : les anticorps peuvent être quasi absents ou présents chez plus de 50% des patients en fonction de la population étudiée^84(*). Ce risque inhérent aux médicaments biologiques est la raison principale de l'impossibilité d'une substitution automatique du médicament biologique et du biosimilaire : en effet, l'absence d'un risque immunogène ne peut être déterminée de manière catégorique lors des différentes études (ce qui explique le niveau d'exigence des études préalables effectuées pour un biosimilaire par rapport au générique).

Si l'immunogénicité est prouvée comme comparable au médicament de référence in vitro suite à des études précliniques et cliniques, il n'en demeure pas moins que les risques demeurent au moment de l'administration de médicament biologique. Il n'existe aucun test permettant de prédire le potentiel immunogène d'un médicament biologique. Afin de restreindre les risques, il est important que des procédures de contrôle irréprochables du point de vue de la qualité soient intégrées aux procédures de fabrication. De plus, il est nécessaire que le fabricant prenne en compte la voie d'administration de son produit. Ainsi qu'un certain nombre de facteurs liés au patient (tels que la nature de la pathologie) L'administration de médicaments par voie intraveineuse est moins immunogène que par voie intramusculaire ou sous cutanée^85(*). Ces préoccupations sont prises en compte dans la validation du biosimilaire et obligent le fabricant de nombreuses mesures de précaution.

Une surveillance accrue doit être portée à l'immunogénicité et à la tolérance des biosimilaires après leur commercialisation. L'affaire de l'EPREX illustre cette nécessité. Ce médicament est une érythropoïétine recombinante, catégorie faisant l'objet d'une guideline spécifique de l'agence européenne du médicament. EPREX est disponible en Europe depuis 1989 pour le traitement de l'anémie associée à l'insuffisance rénale chronique et au cancer. Le changement de formulation de ce médicament biologique par le remplacement d'un élément secondaire à causé de lourdes conséquences. En effet à l'injection sous-cutanée du produit, une survenance brutale de cas d'érythroblastopénie (lors d'un traitement chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique entre 1998 et 2003) a été constatée, révélant une formation d'agrégats dans la nouvelle formule du médicament générant une haute immunogénicité. L'apparition des anticorps peut s'expliquer par des facteurs potentiellement impliqués dans l'immunogénicité (mauvaise manipulation du produit, impuretés libérée par le mode de conditionnement). Le changement de formulation avait pourtant été réalisé dans des conditions de qualité strictes, et avait été testé avant d'être retenu et appliqué. Cette modification avait répondu de manière satisfaisante aux tests réalisés par le laboratoire Johnson & Johnson (réputé dans le domaine) ayant par ailleurs l'expérience d'un médicament qui fonctionnait, ce qui n'a pas empêché la survenance d'une réaction immunitaire. A cette constatation, une recommandation de l'agence européenne a été émise en juillet 2002 conseillant l'administration par voie intraveineuse pour le traitement de l'insuffisance rénale chronique (suite à une réévaluation du profil de sécurité par l'agence, l'utilisation par voie sous cutanée a été contre indiquée). Du point de vue des fabricants du médicament, des actions ont été menées telles que le remplacement des bouchons de caoutchouc par des bouchons recouverts de Téflon^86(*). Cette affaire révèle le manque de recul dont disposent les laboratoires sur de nombreux facteurs pouvant influencer la qualité d'un biosimilaire et l'obligation d'un suivi de l'immunogénicité.

Les données des études sur le médicament de référence sont insuffisantes et ne permettent pas une comparaison avec le biosimilaire. De même, si les études comparatives du biosimilaire et du médicament princeps sont nécessaires, elles ne permettent pas de déterminer les influences de certains éléments comme les caractéristiques propres des patients (facteurs génétiques, types de maladies). Ainsi il est impossible d'extrapoler le comportement immunitaire d'une population à une autre, ou d'une indication à une autre (une exception est possible, permettant une extrapolation d'indication dès lors que le médicament a le même site d'action dans deux domaines d'indication différentes sous réserve d'une balance positive du bénéfice/risque). De cet état de fait, découle la nécessité d'un suivi renforcé de l'immunogénicité qui n'est possible qu'à condition de garantir une traçabilité stricte des biosimilaires.

B. La traçabilité et l'étiquetage des biosimilaires

L'éventualité de survenue d'événements rares lors de l'utilisation de protéines recombinantes met en évidence la nécessité d'une traçabilité des biosimilaires afin de limiter au maximum les risques. En effet, lors de la survenue d'un événement rare et inattendu, la traçabilité doit permettre de retrouver chez un individu l'exposition à une molécule à l'origine de la réaction et de retrouver l'ensemble des patients ayant été soumis au risque. La traçabilité est capitale dans l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité des biosimilaires après leur autorisation de mise sur le marché : elle n'est cependant assurée que si les biosimilaires peuvent être parfaitement identifiés et différenciés clairement les uns par rapport aux autres. En pratique, la traçabilité est réalisable par la mise en place de registres des biosimilaires. La proposition des sociétés semble judicieuse et intéressante.

Les Sociétés de Néphrologie, Francophones de Dialyse et de Néphrologie Pédiatrique proposent la mise en place d'un dossier individuel de suivi des prescriptions mis au jour par le médecin prescripteur. Cette recommandation concerne les biosimilaires de l'érythropoïétine mais peut être étendue à l'ensemble des biosimilaires : ce qui constituerait une réelle avancée dans la gestion de la traçabilité des biosimilaires. Le biosimilaire doit être clairement identifiable, afin de le distinguer de sa préparation de référence et d'autres préparations ayant le même principe actif.

La traçabilité est assurée par le simple étiquetage. Bien qu'elle soit instaurée pour les médicaments biologiques et leurs copies, il semble que celle-ci soit insuffisante (Emmanuel Chantelot) et exige un renforcement du dispositif, au regard de l'affaire EPREX. En effet, la question de l'étiquetage suscite de nombreuses interrogations (EBE) et appelle une réponse urgente des autorités européennes. Ces questionnements se portent plus particulièrement sur la dénomination et la notice du biosimilaire. Actuellement, l'agence européenne du médicament accorde au principe actif du biosimilaire la même dénomination commune internationale qu'à la substance de référence. Ceci peut prêter à confusion : deux médicaments Inscrit (SANDOZ) et Silapo (STADA) ont une dénomination commune internationale différente alors qu'ils ont le même médicament de référence. Cette différence de dénomination résulte de la molécule contenue par ces biosimilaires. En effet, le Binocrit contient de l'époétine alpha alors que l'époétine zeta est contenu dans le Silapo^87(*). Cette différence de molécule n'aurait pas d'incidence, car les deux produits ont été admis comme comparable au même médicament de référence. Mais au regard du professionnel de santé et du patient, l'identification n'est pas aisée.

A cela, s'ajoute le risque engendré par la prescription en dénomination commune internationale. En effet, le biosimilaire ne peut être identique au médicament de référence. La prescription en dénomination commune internationale suppose une possibilité de substitution d'un produit de référence à un biosimilaire ou encore d'un produit biologique original à un autre médicament biologique. Tout changement dans le cadre d'un traitement avec un produit biologique doit donc être surveillé et mis en place avec la plus grande prudence. Ainsi la seule mention de la dénomination commune internationale lors de la prescription n'est pas compatible avec une traçabilité efficace des produits. Les biosimilaires suivent actuellement les mêmes règles de prescription que les produits biologiques de référence. Une modification serait à envisager s'agissant de l'identification de biosimilaire.

Selon Diana Frey, Dieter Frei et Kurt Pfister(En plus de noms d'enregistrement différents des biosimilaires et de la substance de référence, le nom du produit (nom commercial) peut permettre une différenciation entre les deux produits. Ces mêmes auteurs précisent que les laboratoires ont compris l'enjeu et l'importance d'une telle identification : MEPHA joue le rôle de pionnier dans la mesure où les noms commerciaux de leurs copies contiennent toujours la dénomination commune internationale combinée avec le nom du fabricant (par exemple Filgrastim- Mepha).

Bien que la dénomination commune internationale relève de l'organisation mondiale de la santé, une unification du système est nécessaire au niveau régional (une unification mondiale de la dénomination commune internationale est la meilleure des hypothèses, car elle s'appliquerait à tous les laboratoires). Une position de l'Union européenne l'obligerait à prendre position et à sécuriser son système. En effet, d'autres firmes pharmaceutiques utilisent des noms inventés pour désigner leur biosimilaire, ce qui ne permet pas une identification simple de la nature du biosimilaire. Cette identification doit être possible à la lecture du résumé des caractéristiques d'un produit. Le résumé des caractéristiques d'un médicament doit informer et permettre ainsi de prévenir toute survenance d'effets indésirables. La notice du biosimilaire suscite de nombreuses interrogations notamment quant aux informations qu'elle doit contenir. Un renforcement du système est indispensable afin d'informer au mieux et ainsi de prévenir tout risque. L'agence européenne du médicament doit préciser le contenu de la notice du biosimilaire, en prenant ainsi en compte son caractère spécifique.

Le suivi post commercialisation n'est possible à la condition d'une conciliation des entre les différents acteurs. Ainsi la traçabilité doit être facilitée par l'industriel par la mise en oeuvre de techniques adaptées au suivi de chaque unité de médicament en termes de nom, de numéro de lot et de date de péremption. Cette position de principe est reprise par les sociétés de néphrologie qui affirment : « qu'une attention particulière doit être apporter à l'étiquetage, chaque unité commune de dispensation devant pouvoir permettre l'identification du produit et du lot dispensé, sous la forme d'une étiquette autocollante facilement détachable pouvant être collée sur le dossier du patient ou enregistrée dans son dossier informatique ». La traçabilité est un sujet important suscitant des interrogations auxquelles l'Union européenne doit répondre afin d'être en cohérence avec le système qu'elle a mis en place et de permettre son amélioration. Le risque immunologique est susceptible d'être encadré par un système de traçabilité unifié et strict permettant une pharmacovigilance adaptée.

C. La nécessité d'une pharmacovigilance adaptée

Nos médicaments peuvent être efficaces. Ils peuvent aussi être dangereux. Dangereux, parce que toxiques lorsqu'ils sont administrés à des doses inusitées, dangereux aussi parce que mal utilisés ou tout simplement parce que leur efficacité s'accompagne presque toujours d'effets indésirables ou inattendus. L'appréciation par le praticien du bénéfice/risque de chaque médicament est donc essentielle. La pharmacovigilance consiste en une évaluation du risque d' effet indésirable produit par des médicaments et des produits à usage humain. Elle constitue une garantie de sécurité dans l'emploi des médicaments. Elle repose sur le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé (obligation leur est faite selon le code de la santé publique de signaler tout effet indésirable médicamenteux grave ou inattendu) et les industriels. Cette nécessité de surveillance a fait l'objet d'une résolution de l'organisation mondiale de la Santé^88(*). Cette résolution est à la base de programmes de l'OMS pour la surveillance internationale des effets indésirables des médicaments.

Au niveau national, la pharmacovigilance a une assise légale dans le code de la Santé publique à travers les articles ^89(*) dont l'épicentre est l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. En effet, ces articles investissent l'agence française d'une responsabilité en matière de pharmacovigilance .L'exercice de la pharmacovigilance implique la surveillance et à la prévention du risque d'effets indésirables - que ce risque soit potentiel ou avéré - induits par des médicaments lorsqu'ils sont consommés largement dans le cadre de leur commercialisation. Elle s'exprime par :

à Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé et les industriels avec l'appui du réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance

à L'évaluation des informations, et le cas échéant, la mise en place d'enquêtes pour approfondir l'analyse des risques

à L'appréciation du profil de sécurité d'emploi du médicament en fonction des données recueillies

à La prise de mesures correctives (précautions ou restrictions d'emploi, contre-indications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de santé et le public

En dépit du renforcement et de l'harmonisation de la pharmacovigilance, celle-ci reste ineffective quant à la prévention et à l'éradication totale des effets indésirables liés à l'utilisation des médicaments. Ces limites, déjà perceptibles avec les médicaments chimiques, sont encore plus prégnantes en ce qui concerne les médicaments biologiques. La Communauté européenne dispose d'une législation sur les médicaments et sur la pharmacovigilance depuis 1965. Il existe une organisation européenne pour l'autorisation et la surveillance des médicaments. L'Agence européenne du médicament a structuré un système de pharmacovigilance au niveau communautaire qui permet :

àUne identification/communication rapide et efficace sur les problèmes de pharmacovigilance

à Une coopération dans l'évaluation des risques liés à l'utilisation des médicaments

à La prise de mesures pour répondre à un problème de pharmacovigilance

à Une information commune sur les médicaments.

Il existe aussi une base de données européenne de pharmacovigilance (Eudravigilance) dont l'objectif est de :

à Développer des outils permettant le traitement et la transmission électronique d'observation individuelle de pharmacovigilance

à Améliorer la communication et faciliter la collaboration entre les autorités compétentes

Malgré l'existence de ce système, des défaillances existent. Consciente de ces lacunes, la Commission des Communautés Européennes a présenté le 10 décembre 2008 une proposition de règlement et une proposition de directive du Parlement Européen et du conseil, relatives à la pharmacovigilance des médicaments à usage humain. Ces propositions modifiant le règlement CE n° 726/2004 sur les procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et vétérinaire. Les propositions visent donc à renforcer et à rationaliser le système communautaire de pharmacovigilance des médicaments à usage humain, dans le but général de mieux protéger la santé publique, d'assurer le bon fonctionnement du marché intérieur et de simplifier les règles et procédures actuelles. Afin de permettre « un retour sur investissement plus rapide » pour les firmes pharmaceutiques en Europe, la Commission a proposé d'accélérer la mise sur le marché de nouveaux médicaments en généralisant les autorisations de mise sur le marché prématurées.

L'objectif principal de cette proposition est de définir clairement les rôles et les responsabilités des principaux acteurs concernés, ainsi que les obligations auxquelles ils sont soumis dans l'exécution de leurs fonctions; mais aussi de renforcer les systèmes de pharmacovigilance dans les entreprises, en permettant à ces dernières d'améliorer leur système de façon constante, tout en réduisant leur charge administrative. Il s'agit également d'assurer la collecte proactive et proportionnée de données de très bonne qualité concernant la sécurité des médicaments. Cette gestion des risques se fait par la collecte structurée de données sous la forme d'études de sécurité post-autorisation, tout en rationalisant la notification - tant ponctuelle que périodique - des effets indésirables présumés. Le système se fonde aussi sur la collaboration des parties concernées aux activités de pharmacovigilance, notamment en permettant aux patients de notifier directement les effets indésirables présumés et en assurant la participation des patients et des professionnels de la santé au processus décisionnel.

Cette proposition a pour but de simplifier les procédures communautaires de pharmacovigilance actuellement en vigueur, avec les gains d'efficacité qui en découlent à la fois pour l'industrie pharmaceutique et les instances de réglementation. Les critiques à l'égard de cette proposition de la commission sont nombreuses : la critique principale concerne la dépendance financière et intellectuelle des autorités de santé aux firmes pharmaceutiques (fin du financement public des activités de pharmacovigilance, dépendance hiérarchique des autorités de pharmacovigilance vis-à-vis des commissions d'autorisation de mise sur le marché) conduisant à un processus de décision de plus en plus opaque. Actuellement, aucune disposition n'a modifié le système de pharmacovigilance s'agissant des médicaments.

Les mêmes recommandations sont formulées quant au nécessaire renforcement de l'efficacité du système de pharmacovigilance et de surveillance du marché des biosimilaires. L'une des mesures envisagée est la mise en place d'une procédure permettant la déclaration exhaustive des effets secondaires. A cette première mesure, vient s'ajouter la proposition de mise en oeuvre d'un programme de pharmacovigilance post autorisation de mise sur le marché. Bien que cette proposition concerne les biosimilaires de l'érythropoïétine, elle est susceptible de couvrir la catégorie de biosimilaire dans son ensemble. Un suivi sur le long temps est recommandé au regard du caractère labile des biosimilaires.

En France, les pouvoirs publics ont mis en place des plans de gestion des risques, qui s'appliquent aux biosimilaires dès la constitution du dossier d'autorisation de mise sur le marché mais aussi en cas de demande d'extension d'autorisation de mise sur le marché impliquant un changement significatif (nouveau dosage, nouvelle voie d'administration, nouveau procédé de fabrication, nouvelle indication). Le plan de gestion des risques^90(*) comprend la description des risques identifiés, évalués et qualifiés ainsi que les plans d'action envisagés en cas de survenance d'un risque. La description de ce dispositif est obligatoirement demandée à tout fabricant déposant une demande d'autorisation de mise sur le marché du médicament biologique, et par analogie de biosimilaire. Cette obligation a été reprise par l'agence de santé canadienne^91(*) : en effet l'agence met l'accent sur la nécessité de disposer d'un plan de gestion des risques avec les mêmes exigences que celles liées aux nouveaux médicaments biologiques. Le suivi post commercialisation concerne l'ensemble des acteurs économiques impliqués dans le processus. En effet, bien que les autorités nationales, mais surtout européennes, aient l'obligation d'améliorer le système, les fabricants et les patients ont également des rôles importants à jouer dans la construction solide du suivi du biosimilaire sur le marché.

La nature complexe du biosimilaire met à l'épreuve les autorités de santé ainsi que les fabricants, et oblige à une prise en compte au niveau international. Au regard des réglementations existantes, on observe une grande disparité. Si l'Union européenne a pris les mesures nécessaires pour permettre l'accès des biosimilaires au marché des médicaments, les fabricants doivent gérer avec difficulté l'important déséquilibre législatif entre le territoire européen et le territoire outre atlantique, et plus précisément les Etats-Unis. La globalisation des échanges exige en effet un certain équilibre entre les marchés, notamment en termes de réglementations. Le mode de gestion des Etats-Unis, premier marché du médicament biologique^92(*), éveille de nombreuses interrogations auxquelles il convient de s'intéresser.

Paragraphe II. Le traitement du biosimilaire Outre Atlantique.

Après avoir mis en évidence les difficultés liées au contrôle post autorisation de mise sur le marché du biosimilaire, il convient de s'interroger au statut de celui-ci aux Etats-Unis. La complexité du biosimilaire est à l'origine du traitement du biosimilaire. En effet, la mise en place d'une réglementation spécifique suppose une solidité du système de santé : c'est le grand obstacle aux Etats-Unis auquel le biosimilaire est confronté (A)

L'autorisation d'un biosimilaire, en 2006, de l'Omnitrope sur le marché par l'agence américaine malgré l'absence de réglementation suscite des questions notamment sur le fonctionnement de l'agence de santé (B).

Le 7 novembre 2009, le premier volet du projet de réforme a été voté par la chambre des représentants aux Etats-Unis : quel apport constitue pour l'élaboration du statut du biosimilaire ? (C)

A .Une santé en péril

Cette crise de la santé se caractérise par une discrimination des citoyens américains à l'accès aux soins et aux traitements nécessaires.

1. Un système discriminatoire

Le système de santé américain est principalement privé, ce qui le distingue du système français, où chaque patient cotise généralement à l'Assurance maladie, organisme géré par le patronat, les syndicats et l'Etat. Par un jeu de cotisations et de dépenses, le système permet le remboursement des dépenses de santé des assurés sociaux. Rien de tel aux Etats-Unis où la population est divisée en deux groupes. D'un côté, le premier groupe qui réunit environ 25 % de la population couverts par les programmes publics : Medicare (couverture pour les plus âgés) et Medicaid (couverture pour les plus démunis). Le financement de ces deux systèmes correspond à plus de 4 % du PIB, pour un résultat plus que mitigé. En effet, les Américains dépensent énormément pour leur santé, et ces dépenses sont inégalement réparties.

Les Américains qui ne sont pas couverts courent le risque d'être mal soigné ou d'être ruiné s'ils ont à affronter un grave problème de santé. Le second groupe se compose de la plus grande part Américains qui sont couverts par une assurance fournie par l'employeur. Ressemblant au système des mutuelles complémentaires, cette assurance fait partie de la rémunération du salarié. Ce dernier ne paye qu'une partie - environ 30 % - de cette assurance. Le reste est financé par l'employeur par le biais d'assureurs qui s'appuient eux-mêmes sur un réseau de prestataires de soins. Ainsi l'assuré ne peut consulter que les praticiens du réseau.

Le système se révèle extrêmement couteux (environ 2000 milliards de dollars par an) : cette situation s'explique par la réunion de plusieurs facteurs^93(*). Les laboratoires pharmaceutiques sont libres de fixer eux-mêmes le prix de leurs médicaments et peuvent ainsi prévoir de larges marges au détriment du bon fonctionnement du système. De plus, les assureurs ont la possibilité de sélectionner de manière arbitraire leurs futurs assurés sur des questions de santé ou de solvabilité : ils ne sont pas incités à négocier les prix des prestations à la baisse. La lourdeur des dépenses ont de nombreuses conséquences : la charge du système d'assurance maladie exerce un poids lourd sur les sociétés. La moitié des défaillances d'entreprises ont pour principale cause l'incapacité à faire face aux frais médicaux des salariés.

Au-delà de son coût élevé, la principale faiblesse du système de santé américain est qu'il instaure un régime discriminatoire que les citoyens américains les plus pauvres subissent de plein fouet. En effet les programmes publics et les assurances privées ne permettent pas de couvrir l'ensemble des Américains. Plus de 16% de la population (environ 50 millions d'individus), sans emplois mais ne répondant pas aux critères d'éligibilité des programmes publics, se trouvent sans couverture. En cas de difficultés, ceux-ci doivent prendre à leur charge des frais de santé souvent très élevés. La réforme est inévitable au regard du caractère peu performant et non pérenne du système.

C'est le plus couteux au monde avec des dépenses qui correspondent à 16% du Produit intérieur brut en 2006 et qui sont susceptibles de dépasser les 22% en 2015. Délivrant des résultats médiocres, il est à l'origine d'une contradiction aberrante : les Etats-Unis est le pays industrialisé où la mortalité infantile est la plus élevée et où l'espérance de vie est la plus faible^94(*). Les conséquences discriminatoires d'un tel système de santé se reflètent dans la situation actuelle de la société américain en matière d'accès à aux soins médicaux : un quart des citoyens américains est mal assuré et 79 millions d'entre eux rencontrent des difficultés à honorer leurs factures médicales^95(*).

2. Le biosimilaire mis à mal par la défectuosité du système

Il est à craindre qu'aux Etats-Unis, le biosimilaire ne soit pas accessible aux patients, non à cause de barrières juridiques ou économiques, mais en raison des défaillances du système. Les laboratoires pharmaceutiques, contrairement en Europe, ne sont pas tenus de respecter un barème des prix préétablis et peuvent ainsi librement répercuter leurs coûts de production dans le prix final des médicaments, ce qui ouvre la voie à toutes les dérives. Les patients américains se situant dans la catégorie intermédiaire - ni assez pauvres pour bénéficier des programmes publics et ni assez riches pour disposer d'assurances privées - peinent à faire face à leurs dépenses de santé, ce qui les amènent souvent à avoir recours aux médicaments génériques. La discrimination sur critère financier à la base du système américain de santé conduit aux mêmes conséquences lorsqu'il s'agit de médicaments génériques ou de biosimilaires. Si un patient américain n'a pas les moyens pour un médicament chimique, il y a très peu de chances qu'il ait la possibilité de se procurer un médicament biologique.

Au-delà de ce contexte peu propice à l'élargissement de l'accès aux soins, le principal frein au développement du biosimilaire est qu'il n'est pas pris en compte dans la législation américaine. Le biosimilaire est arrivé sur le marché américain : OMNITROPE du laboratoire SANDOZ a été commercialisé en 2006^96(*). Cette arrivée aurait pu être interprétée comme une prise de conscience, par les Etats-Unis, de la nécessité d'évolution en matière de biosimilaires. Mais le biosimilaire a été autorisé en fonction des critères appliqués au médicament biologique sans tenir compte de la spécificité du biosimilaire. Le biosimilaire n'a donc pas d'existence propre, clairement définie par la législation américaine. Son autorisation sans conditions spécifiques marque l'urgence d'une évolution du système. Il semble que cette prise en compte du biosimilaire et de ses spécificités soit subordonnée à un changement du système de santé américain. Les acteurs du marché des médicaments biologiques et des biosimilaires attendent avec une certaine impatience et espèrent une réforme du système de santé américain. La question du biosimilaire demeure encore latente. Avant d'aborder le biosimilaire et la réforme américaine, il convient de s'intéresser à l'autorité de santé américaine compétente en matière de produits de santé.

B. L'agence américaine de santé (Food and Drug Administration)

1. La compétence de l'agence américaine de santé

L'agence occupe une place très importante dans le paysage juridique et sanitaire américain. Directement rattachée au gouvernement fédéral par le biais du département de la santé (Department of health & Human services) auquel elle est soumise, l'agence américaine de santé est dirigée par un commissaire (actuellement il s'agit Margaret Hamburg) nommé par le Président des Etats Unis. Il convient de rappeler les fondements juridiques de la santé publique américaine : la première loi relative aux produits biologiques a été édictée en 1902 et avait pour objet d'assurer leur sécurité. Elle est complétée par une loi fondamentale : The Federal Food, Drug and cosmetic Act. Edictée en 1938, cette disposition crée l'agence américaine de santé afin d'assurer la sécurité des aliments, des médicaments et des cosmétiques. Il s'agit d'un texte important au sein duquel l'agence puise la légitimité et ses pouvoirs. En 1946, une loi (The Public Health Services Act) a été promulguée afin de protéger, de promouvoir et de faire progresser la santé et la sécurité des citoyens^97(*). L'existence et le contenu de cette loi fait ressortir, par contraste, la réalité du système de santé américain.

Ces trois lois constituent le socle sur lequel se fonde le droit de la santé publique aux Etats-Unis et président à l'ensemble des décisions de l'agence de santé. La Loi de 1938 s'applique aux médicaments chimiques et constitue la base légale pour toutes les demandes d'autorisation de mise sur le marché relatives aux produits chimiques. La loi de 1946 concerne les produits biologiques et sert de fondement juridique à toutes demandes d'autorisation des produits biologiques. L'ensemble des demandes sont soumises à l'agence de santé américaine : deux voies sont ouvertes selon la nature du produit. Lorsqu'il s'agit d'une demande d'autorisation de mise sur le marché de médicament chimique, celui-ci est examiné par le centre d'évaluation des demandes relatives aux médicaments chimiques (CDER) sur le fondement de la loi de 1938. Ce centre est également compétant en matière d'anticorps monoclonaux. S'agissant des médicaments biologiques, toute demande est soumise au centre d'évaluation des produits biologiques et de la recherche (CBER), loi de 1946.

Le centre d'évaluation des demandes relatives aux médicaments chimiques ( center for drug evaluation and research - CDER) est aussi compétent pour toute demande relative aux protéines thérapeutiques (depuis 2003), les interférons, les anticorps monoclonaux (malgré leur caractère biologique) mais essentiellement des médicaments issus de la synthèse chimique^98(*).

Le centre d'évaluation des demandes des produits biologiques (center for biologics Evaluation and research -CBER) est compétent pour toute demande relative à la matière biologique : vaccins, produits dérivés du plasma, ou encore produits cellulaires.

Ces centres font partie intégrante de l'agence américaine de santé qui examine chaque demande en appliquant les dispositions appropriées. S'agissant des compétences de l'agence américaine de santé, elle est responsable de la protection de la santé publique en assurant la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain, des produits biologiques, des cosmétiques. L'agence américaine de santé est également responsable de la promotion de la santé publique et s'assure de la qualité des médicaments sur un marché plus sécuritaire et plus abordable .L'agence américaine a pour mission d'aider le public à obtenir les informations exactes, afin de les guider dans leur consommation. Il convient de s'intéresser au fonctionnement de l'agence.

2. Les constatations du dispositif de réglementation de l'agence américaine de santé

L'agence américaine de santé, relais technique du gouvernement fédéral, complète l'action issue du dispositif législatif. Sur une proposition de loi, le congrès américain établit un texte qui est soumis au congrès et au sénat qui peuvent apporter des changements. Par la suite, le président a la possibilité de valider ou de rejeter la proposition de loi. La loi, approuvée par l'ensemble des institutions, est alors transmise à l'agence américaine de santé. L'action de l'agence, lors de la transmission de la loi, est déterminante. La loi, contraignante, est appliquée par l'agence qui complète cette mise en oeuvre par des règlements d'application. Ces règlements - appelés regulations - sont l'interprétation donnée par l'agence américaine de santé des lois édictées. Ils permettent de cerner les attentes du gouvernement. Etant donné qu'il s'agit d'interprétations, ils sont contraignants comme la loi elle-même. L'ensemble des règlements est publié par le gouvernement et intégré dans un code : le code des règlements fédéraux, qui regroupe l'ensemble des lois relatives aux médicaments biologiques - complétées par l'orientation de l'agence de santé donne aux lois - auxquelles tout fabricant est tenu.

A coté de ces règlements obligatoires, il existe une seconde catégories d'actes. Les guidances documents (lignes directrices) qui illustrent l'orientation et la réflexion de l'agence sur la façon dont les exigences réglementaires peuvent être remplies. Elles décrivent la position de l'agence sur un sujet et peuvent aider un fabricant dans sa demande. Contrairement aux règlements, elles doivent être considérées comme de simples recommandations à moins qu'elles soient citées dans les exigences réglementaires. Ces recommandations n'ont pas donc de force contraignante : les fabricants ont la possibilité de suivre ces recommandations sans y être obligés par la loi. Ces constatations illustrent la différence entre l'agence européenne et l'agence américaine.

L'agence européenne complète la législation issue de la directive par des recommandations, celle-ci sont contraignantes et doivent être respectées par les fabricants souhaitant obtenir une autorisation de mise sur le marché. Face à l'agence américaine, les laboratoires sont soumis aux règlements issus de la loi et ne sont pas tenus de suivre les recommandations. Ceci illustre la différence de nature du dispositif européen par rapport au dispositif américain. Le fait que l'agence américaine n'ait finalement qu'un pouvoir consultatif est l'une des critiques qui lui sont adressées.

Un sentiment de suspicion quant au fonctionnement de l'agence américaine se développe et se retrouve notamment dans la position de l'organisme d'enquête relevant du Congrès.

Le 22 Janvier 2009, le general accounting office (GAO) a ajouté l'agence américaine au sein de sa liste des programmes, politiques ou d'opérations fédérales, considérée comme présentant de à hauts risques de fraudes et de disfonctionnements, au nom de l'optimisation des budgets de l'Etat. Selon cet organisme gouvernemental, l'agence, en raison des nouvelles réalités technologiques et économiques du XXI^e siècle - telles que la mondialisation et l'apparition sur le marché de produits toujours plus complexes - n'est plus en mesure d'assurer totalement la sécurité et l'efficacité des produits de santé. L'organisme d'enquête dresse un constat sans appel : l'agence manquant de ressources, semble atteindre ses limites et ne peut tenir ses engagements. L'organisme a donc recommandé à l'agence de développer des inspections  au sein d'établissements pharmaceutiques pour éviter toute dérive et améliorer le traitement des données recueillies en portant une attention particulière au comportement des laboratoires pharmaceutiques. En se basant sur des textes quelque peu obsolètes au regard de l'évolution de la technique, l'agence se doit être réorientée afin de remplir sa mission c'est-à-dire être la référence incontestée en matière d'institutions réglementaires de la santé. Ces recommandations de l'organisme d'enquête sont révélatrices^99(*). Les insuffisances et les faiblesses de l'agence américaine de santé ont de lourdes conséquences sur la gestion du biosimilaire. La spécificité du produit exige une certaine solidité institutionnelle afin de permettre sa mise sur le marché dans le respect de la sécurité sanitaire. Le système défaillant de la santé dans son ensemble ne saurait permettre l'essor du biosimilaire. Créant un écart entre les marchés, il est urgent qu'une réglementation soit mise en place^100(*). Conscient de ces carences, le gouvernement a déposé un projet de réforme en cours d'étude et qu'il convient d'apprécier.

C. La réforme du système américain : l'avenir du biosimilaire

Le système de santé américain fait l'objet de toutes les attentions : il constitue un obstacle indirect aux échanges internationaux qu'il est urgent de réformer. Une étape a été franchie lors du vote par la chambre des représentants d'un projet de réforme le 7 novembre 2009 (A). Si ce vote est un pas conséquent et non négligeable, la route est encore longue vers une réforme finalisée et par ricochet le statut du biosimilaire.

1. Un processus amorcé

La réforme de santé a été un enjeu important lors de la dernière campagne présidentielle, révélant une préoccupation importante des électeurs américains. Il existe aujourd'hui un consensus national autour de la nécessité de réformer sans tarder ce système. Le message est clair : « la garantie, pour chaque Américain, de bénéficier de soins de qualité est un droit fondamental et non un privilège »^101(*). Cette citation du président Obama lors de la convention démocrate d'investiture le 27 Août 2008 à Denver alors qu'il était encore candidat, montre une volonté de changement. La première proposition de législation est issue du 110^ème congrès : des propositions d'évolutions ont été émises, notamment la protection des données, c'est-à-dire l'exclusivité des données pour une durée de 12 ans permettant au fabricant d'un produit de référence de bénéficier de son produit sans entrave.

Une autre possibilité a été proposée : un an d'exclusivité supplémentaire dès lors que l'interchangeabilité a été établie. Ce congrès et ses propositions ont servi de base au 111^ème congrès qui a développé différentes notions considérées comme des priorités par le président Obama, et constituant une partie significative de réforme de la santé. Ce congrès pose la possibilité d'une protection des données pour les petites molécules avec une année supplémentaire en cas de nouvelle indication de la molécule mais aussi celle de la substitution^102(*).

Ces deux congrès ont permis la promulgation d'un projet de la loi approuvé, le 29 Octobre 2009 par la chambre des représentants : The Affordable Health Care for America Act. Ce texte est fondamental et constitue une réelle avancée. Tout d'abord, il définit la notion de biosimilaire^103(*). Selon cette proposition, le biosimilaire correspond à tout produit biologique hautement similaire à un produit de référence, malgré les différences. Ces différences ne doivent pas être clairement significatives. A cet apport important, s'ajoute-la reprise de l'exclusivité des données, proposition émise au cours du 110^ème congrès. L'interchangeabilité est possible selon ce texte, dès lors que les conditions sont remplies. Afin de permettre l'interchangeabilité entre le biosimilaire et le produit de référence, le biosimilaire candidat doit démontrer sa similarité par le biais d'études cliniques et prouver qu'on peut s'attendre à ce qu'il produise le même résultat clinique que celui du produit de référence. De plus, le candidat biosimilaire doit être administré par la même voie au même dosage et ne doit pas présenter plus de risques en termes de sécurité que ceux du produit de référence.

L'évaluation des demandes est dévolue au secrétaire du centre d'évaluation des produits biologiques de l'agence qui doit déterminer si l'information présentée dans la demande est suffisante pour démontrer que le produit biologique est similaire à la référence. Le secrétaire se doit d'évaluer les risques avec le même degré de précaution que pour les produits biologiques originaux. Les fabricants sont tenus de démontrer que le biosimilaire est similaire (structure moléculaire) malgré les différences cliniques. Ce projet de loi prévoit un pipeline pour les biosimilaires en permettant une évaluation sûre et efficace du processus d'approbation de l'agence. Il s'agit de permettre de fournir des ressources concurrentielles encourageant les cliniciens et les décideurs à prendre des décisions plus éclairées afin d'améliorer les soins et la réduction de leurs coûts globalement. La coopération des acteurs afin de permettre la constitution d'un marché concurrentiel, propice à tous, s'illustre par l'obligation pour le fabricant du biosimilaire candidat d'informer le fabricant du produit de référence^104(*). En effet, le fabricant doit fournir au fabricant de référence une copie de la demande d'autorisation de mise sur le marché du biosimilaire avec un descriptif de la production, le matériel utilisé et les méthodes employées. C'est un dispositif intéressant que propose le projet de loi en matière de biosimilaire et qui s'inscrit dans une volonté de prendre en compte les nécessités inhérentes au produit. Le projet prévoit à cet effet des obligations liées à la traçabilité. Ainsi l'étiquetage et l'emballage de chaque produit biologique doit porter un nom qui l'identifie par rapport au produit de référence et qui le différencie des autres produits de référence. Le projet renouvelle par ailleurs le droit de l'agence de santé d'émettre des recommandations générales et spécifiques sur le processus d'approbation des biosimilaires. L'émission des recommandations, comprenant des critères de similarité de classe et de standards, ne conduit toutefois pas au réexamen des produits biologiques (l'absence de force contraignante de l'agence est donc maintenue).

Enfin le projet de loi prévoit la mise en place des mécanismes de résolution des différends en matière de brevets. Le fabricant du produit de référence, à la réception de l'information d'une demande de copie de son produit de référence, doit transmettre la liste des brevets susceptible d'être violés. Il doit indiquer les raisons pour lesquelles un brevet serait violé et si le brevet est disponible par l'octroi de licences. C'est donc une coopération qu'instaure ce projet. Le fabricant du produit de référence se doit d'informer le candidat de l'existence d'un nouveau brevet ou de licence pouvant bloquer le biosimilaire. Le candidat doit fournir en réponse aux observations du fabricant du produit de référence ,un motif expliquant pourquoi le produit ne porterait pas atteinte à ce nouveau brevet, ou de fournir des motifs pour lequel le brevet est invalide ou inapplicable. Ces différends relèvent de la compétence des tribunaux. Dès lors que la violation d'un brevet est constatée, l'agence ne peut accorder l'approbation d'une demande. Ainsi les fabricants de biosimilaires sont tenus de respecter la période d'exclusivité des données et les titres de propriété intellectuelle des fabricants du produit de référence au regard du projet de la loi : le biosimilaire ne peut être approuvé avant 12 ans suivant la date à laquelle le produit de référence a été autorisé sur le marché et avant que le brevet protégeant la molécule de référence soit expiré.

Ce projet constitue une réelle opportunité pour les biosimilaires. Quel est son avenir ? Le projet a été transmis au Sénat qui a apporté quelques modifications. Le comité sénatorial de la santé, de l'éducation, du travail et des pensions a voté pour la période d'exclusivité des données de 12 ans mais il ne retient pas l'hypothèse d'un prolongement de cette période en cas de nouvelle indication. Les principales pistes abordées lors du projet présenté par la chambre des représentants ont été reprises sans réelles modifications. Ainsi à l'issue de cette réforme, le biosimilaire occuperait une place spécifique participant la réduction des frais de santé voulue par le gouvernement. Aussi est-il nécessaire que ce projet devienne la loi^105(*).

La réforme suscite des réactions. BIO est le nom d'une grande conférence annuelle qui rassemble les acteurs mondiaux des biotechnologies. Aux Etats unis, BIO est connu pour être un groupement professionnel composé de quelque 1200 sociétés de biotechnologie, d'institutions universitaires et d'organisations diverses, toutes impliquées dans la recherche et le développement et l'innovation liées au grand secteur des biotechnologies. Les industriels appartenant à BIO ont très bien reçu les premières dispositions en soulignant l'avancée que représente la possibilité pour l'agence américaine de prendre en considération les biosimilaires. Les propositions qui se rapportent aux biosimilaires vont donner un coup de pouce aux sociétés souhaitant explorer les traitements novateurs à partir de la matière vivante^106(*).

Un autre élément serait susceptible de stimuler l'innovation en matière de biotechnologies : il s'agit d'une possibilité de déduction fiscale, visant à compenser une portion des ressources engagées dans les activités de développement thérapeutiques. Cet avantage aurait pour effet la mise au point de nouveaux traitements, permettant la réduction des coûts et contribuerait à la survie de jeunes sociétés de biotechnologies. De l'établissement d'une voie spécifique d'approbation par l'agence américaine, découle l'attirance des financements fédéraux. En effet le gouvernement afin de solidifier son système, serait amené à investir des fonds fédéraux en soutien à la promotion des biosimilaires. Cette loi permettrait de débloquer le marché mondial des biosimilaires : les sociétés de biotechnologies, par défaut de législation américaine spécifique, sont actuellement sous-cotées aux Etats Unis. Le changement apporté par cette loi et ses dispositions pourrait permettre aux sociétés comme AMGEN (traitement de l'ostéoporose) d'être avantagée. Le biosimilaire est susceptible d'exister spécifiquement à l'issue de la réforme mais encore faut-il que le projet devienne loi. L'existence du biosimilaire est subordonnée à l'avènement de la loi de réforme du système de santé. Malgré des réactions positives, la réforme est mise à mal, victime des pressions propres aux Etats-Unis.

2. L'avenir tourmenté de la réforme du système de santé

La réforme a pour principal objectif de réduire les dépenses et limiter la hausse des primes d'assurances afin de permettre un accès à la santé pour tous. Le président américain a proposé la création d'une « Autorité des primes d'assurances » fédérales, qui aurait pour mission d'aider les Etats à passer en revue les augmentations exagérées de primes et d'autres pratiques déloyales des compagnies d'assurances. Quant à l'Etat fédéral, il fournirait une aide aux Américains pour payer ces primes. En échange, les assurances privées s'engageraient à ne plus refuser quiconque au motif qu'il est malade ou a perdu son emploi. Il s'agit d'obliger les assureurs à prendre des clients moins solvables et de rester compétitif face à l'Etat. Les assureurs sont clairement opposés à la réforme : le lobby américain des compagnies a tout intérêt à bloquer la réforme de santé aux Etats-Unis^107(*). En effet, il semblerait que l'adoption de loi réduirait de moitié les résultats financiers du secteur de l'assurance sur une période de dix ans. La stratégie pour les compagnies d'assurance est de bloquer le processus de la réforme : pour cela, les compagnies ont mobilisé des fonds importants pour communiquer négativement autour de cette réforme du système de santé, prétendant par exemple que celle-ci aurait des effets négatifs, favorisant une amélioration sensible des coûts de santé pour les employeurs et pour les employés uniquement.

A côté des assureurs, les laboratoires pharmaceutiques se sont également opposés à la réforme. L'industrie pharmaceutique, depuis près d'un an, mobilise ses efforts afin d'éviter la réforme ou du moins d'atténuer ses effets^108(*). Selon le New York Times^109(*), les laboratoires ont déboursé 199 millions de dollars en lobbying contre ce projet (notamment en communication contre la réforme). Pendant longtemps, le marché américain de la santé a constitué une source de profits, avec des prix deux à trois plus élevés que ceux appliqués en Europe. Afin de ne pas subir une option publique obligatoire, les laboratoires ont, contrairement aux assureurs, assoupli leurs positions. En effet, ils ont consentis à l'issue des négociations au congrès à réduire le coût des médicaments de 80 milliards de dollars sur dix ans.

Cette atténuation des positions des laboratoires pharmaceutiques explique l'impact relatif de la réforme : l'expiration des brevets a une influence sur le marché outre atlantique et bouleverse la donne (la nécessité de développer les copies constitue une opportunité). L'augmentation du nombre de patients, grâce au nouveau système (30 à 40 millions d'assurés supplémentaires) et la baisse du prix des médicaments atténuent l'impact de la réforme sur les laboratoires. De plus, ils en subissent l'impact de manière inégale : les laboratoires européens étant peu présents sur le marché américain, seront peu exposés aux effets de la réforme. Et enfin, pour préserver leurs marges, les laboratoires pharmaceutiques ont la possibilité de jouer sur l'organisation de leur force commerciale. Les effets sur l'industrie pharmaceutique sont donc à relativiser.

L'opposition principale émane des hautes institutions américaines, actrices principales de la réforme américaine. En décembre 2009, les deux assemblées du Congrès - la Chambre des Représentants et le Sénat - avaient déjà voté chacune une première ébauche de ce plan. Cependant, la perte d'un siège démocrate suite à la victoire du sénateur républicain a fait passer le camp des démocrates sous le seuil des 60 élus sur 100 au Sénat, leur permettant de voter la réforme .Concrètement, cette élection leur a fait perdre la majorité qualifiée, qui empêchait l'opposition de faire obstruction à une loi. Le processus nécessaire de fusion des textes a été interrompu, les Républicains ayant bloqué le vote (deux sessions de vote étant nécessaire pour valider le projet).

Le processus de réforme est donc suspendu et par la même occasion le traitement du biosimilaire également. Celui-ci subit les tourments de la santé publique américaine auquel il est rattaché. Ainsi le statut américain du biosimilaire n'est pas prêt à émerger dans les mois à venir, Son sort est suspendu à l'hypothétique avancée de cette difficile réforme, et ce malgré les potentialités de ce produit.

CONCLUSION

Quelle conclusion apporter à cet état des lieux du médicament biologique aujourd'hui, étant donné qu'une grande partie de son sort dépend encore d'évolutions à venir ? Les interrogations demeurent autour du biosimilaire et nécessitent des éclaircissements de la part des autorités compétentes. Le développement de ce médicament aux importantes potentialités thérapeutiques n'est possible que si des normes solides et complètes sont mises en place. Le biosimilaire est amené à se développer inexorablement, car il cristallise l'espoir d'une possible réduction des dépenses de santé pour les pouvoirs publics mais aussi une possibilité d'accéder à un traitement ciblé à moindre coût.

Toutefois la nature de ce médicament le subordonne à de nombreux facteurs contraignants qui sont susceptibles de constituer des obstacles à son développement. Une prise de conscience internationale est nécessaire, en raison de la mondialisation des échanges, afin de permettre une consolidation de ce marché. Bien qu'une course des acteurs économiques s'amorce, rien ne permet d'avoir une réelle visibilité du futur marché des biosimilaires. Cela s'explique par une carence de la législation américaine - et ce malgré la place prédominante des États-Unis - mais aussi par un manque de diffusion de l'information sur ce produit. Le biosimilaire reste un produit connu par un cercle restreint d'intéressés, ce qui ne favorise pas son développement.  Le brouillard entourant le biosimilaire s'illustre également dans la qualification de celui-ci : si la législation européenne a opté pour le terme de biosimilaire, il est fréquent de retrouver le terme biogénérique, ce qui constitue un abus de langage étant donné que le biosimilaire ne saurait être un générique d'un médicament de référence.

Le sort du biosimilaire dépend encore largement d'évolutions à venir, notamment dans le domaine de la législation européenne et américaine. Ses grandes potentialités, que la recherche est encore en train de mettre au jour, sont proportionnelles à la complexité d'un médicament qui se distingue de son équivalent chimique, justifiant ainsi une prudence accrue lors de sa mise sur le marché. Aux grandes potentialités thérapeutiques, correspondent aussi des intérêts financiers : ceux des laboratoires, qui espèrent faire des profits, et ceux des pouvoirs publics, soucieux de réduction des dépenses publiques. Ces espoirs de profits financiers sont contrebalancés par des coûts de production forcément plus élevés que ceux du médicament issu de l'industrie chimique.

Les différents acteurs du biosimilaire, pour arriver à une diffusion plus massive de leurs produits, devront donc relever un certain nombre de défis : oeuvrer à l'élaboration d'une juridiction adaptée à ce type de médicament bien spécifique qui nécessite une prise de précaution renforcée par rapport à son équivalent chimique ; atteindre des coûts de production qui satisfassent aux exigences en termes de sécurité sanitaire mais permettent aussi de mettre sur le marché des produits qui assurent une certaine marge d'économie par rapport aux médicaments de référence ; et enfin mieux communiquer autour de ce produit pharmaceutique trop peu connu, afin de faire connaître ses grandes potentialités et de rassurer. Le biosimilaire a donc encore de nombreuses années devant lui. »

BIBLIOGRAPHIE

LEGISLATION:

Legislation américaine

· Affordable Health Care of America (HR3962): Exchanges concerning patents (exchanges with reference product sponsor) p1545

· Affordable Health Care of America (HR3962): Act Section 351 of the Public Health Service Act p1558

· Federal food, drugs and cosmetic Act (FD&C): Drugs and devices Title 21 Chapter 5 in the United States Code 1944

· Public Health Service Act (PHs) :Biologics products Title 42 Chapter 6A (United States Code) 1938

Legislation européenne

· Directive 65/65/CE du Conseil du 26 Janvier 1965 de l'Union européenne concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques, Journal officiel des communautés européennes, 09-02-1965

· Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 Novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Journal officiel des communautés européennes, 28-11-2003

· Directive 2004/27/CE du parlement européen et du conseil du 31 Mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, journal officiel des communautés européennes , 30-04-2004

· European Medicines Agency (EMEA) Committee for medicinal Products for Human use (CHMP/42832/05) Guidelines on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues, 2006

· EMEA (CHMP/ BWP/49348/2005) guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance : quality issues,2006

· Traité sur le fonctionnement de l'Union européenne (anciennement le traité instituant la communauté européenne-Traité de Rome de 1957) Version consolidée du Journal officiel des communautés européennes 24-12-2002

Législation nationale

· Code de commerce, édition Dalloz, 2009

· Code de la Santé Publique, édition Dalloz, 2009

· Code de la propriété intellectuelle, édition Dalloz, 2009

· Loi n° 2007-248 du 26 février 2007, portant sur les diverses dispositions d'adoption en droit communautaire dans le domaine du médicament, publiée au Journal Officiel, 27-02-2007

· Cour d'appel de Paris « Affaire Wellcome Foundation c/ Parexel International & Flamel » 14ème Chambre, section A, 27 janvier 1999

OUVRAGES:

· BAUNE (Jean-Pierre), Les fossoyeurs de l'industrie pharmaceutique française, éditions publibook, 2010

· AIACHE (Jean-Marc), BEYSSAC (Eric), CARDOT (Jean-Michel), HOFFART (Valérie), RENOUX (Robert), Initiation à la connaissance du médicament, 2008

· OECD ( Organisation for Economic Co-operation and Development) ,La bioéconomie à l'horizon 2030:Quel programme d'action?, Oecd Publishing, 2009

· PRUGNAUD (Jean-Louis), TROUVIN (Jean-Hugues), Les biosimilaires, éditions Springer, 2010 (à paraître en septembre)

PRESENTATIONS/ETUDES/CONFERENCES

PRESENTATIONS

· BENEY (Johnny), Biosimilaires : quid ? , présentation de l'institut central des hôpitaux valaisans, 09-09

· PRUGNAUD (Jean-Louis), CHERON (Jean Marie) Place et enjeu des biosimilaires : spécificités par rapport aux génériques chimiques, association de pharmacie hospitalière de l'île de France, 02-10-2008

ETUDES

· Europe Stratégie analyse financière (EUROSTAF) Les Perspectives du marché mondial des biosimilaires, 2007

· LAJOUX (Christian), TAMBOURIN (Pierre) « Etude : Bioproduction en 2008, état des lieux et recommandations pour l'attractivité française », accessible sur le site de LEEM, 06-10-2008

· PRECEPTA (Groupe Xerfi), Les stratégies dans les médicaments génériques et les biosimilaires à l'horizon 2012, 2007

· World Health Organization « Pharmacovigilance :ensuring the safe use of medicines 10-2004

CONFERENCES

· Compte rendu Conférence Biosimilaires 2009 « biosimilaires et médicaments Biotech en 2009 : quelles implications pour le futur ? éditions Takayama 18-03-2009

· Compte rendu Conférence: Second congress on biosimilars-Biosimilars 2010,editions Takayama 10-06-2010

· FULLER (Liz) , Biosimilars in The US : State of Play (6^th Annual Biosimilars Conference),Wragge&Co,18-11-2009

· HARRIS (James), Biosimilar opportunities and challenges in the US , Informa Life Sciences 6th Annual biosimilars conference 18-11-2009

PRESSE :

· CHERKAOUI (Anwar), Médicaments biosimilaires, une opportunité pour l'industrie pharmaceutique au Maroc », La vie Eco, 20-07-2009^_

· CHEVRIER (Maurice), REFORME DE SANTE AUX U.S. : Le lobby des assurances pèse de tout son poids » santelog, 18-11-2009

· Décideurs (stratégie-finance-droit) « générique de fin pour les princeps », Leaders league, 01-10-2008

· DELUZARCHE (Céline), Médicaments : peut-on encore innover ? , journal du net-sciences, 23-10-2008

· DERREUMAUX (Olivia) « la réforme du système de Santé d'Obama affectera inégalement les laboratoires », le journal des finances.12-12-2009

· DUCRUET (Catherine), L'industrie pharmaceutique parie sur les anticorps monoclonaux », Les échos, 21-01-2010

· EUROPABIO, position sur les médicaments réglementes par la position commune sur la révision de la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments a usage humain, europabio.com 01-10-2003

· HAMMADI (Souhila), Sandoz veut introduire les biosimilaires en Algérie, Liberté-Algérie, 01-06-2010

· KAREL (Florence), La mutualité française demande à la commission européenne de reconnaître les entraves à leur développement sur le marché, News assurances, 02-2009

· LEBERRIGAUD (Eric), VERRECCHIA (Thierry), des guidelines aussi restrictives qu'en Europe »,RaymondJames euro equities, 29-03-2010

· MYNARD (Antoine) « La réforme du système de santé américain au service de l'innovation » Bulletins-electroniques.com, 08-01-2010

· PEAR (Robert) , In house ,many spoke with one voice :Lobbyists ,The New York Times.fr,14-11-2009

· PEZET (Anne), La bataille des biosimilaires est engagée, usinenouvelle.com, 12-10-2009

· PEZET(Anne), les génériques à l'assaut des biotechs, usinenouvelle.com, 01-10-2010

· Rédaction Challenges, Pfizer rachète des médicaments à Aurobindo, challenges.fr, 04-03-2010

· Rédaction les Echos « Sanofi Aventis : Les Etats-Unis autorisent la sortie d'un générique du Lovenox », lesechos.fr, 26-08-2010

· Rédaction Usine Nouvelle, le suédois Recipharm achète la dernière usine de Fournier », usinenouvelle.com, 23-11-2009

· RICHE (Pascal), la réforme du système de santé américain expliquée aux nuls, Rue89, 22-03-2010

· SCHELLEKENS(Huus), MOORS (Ellen) «Clinical comparability and European biosimilar regulations»,naturebiotechnology,2010

· TONNELIER (Audrey ), Pharmacie : le Lovenox de Sanofi sur le point d'être génériqué aux Etas Unis », La tribune, 23-01-2010

· Vionchet (Alexandra), Participez au tournant de la Biotech, Moneyweek, 15-10-2010

RAPPORTS:

· GALLEZ (Cécile), Rapport fait au nom de la commission des affaires culturelles, familiales et sociales sur le projet de loi portant diverses dispositions d'adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament, (rapport de l'assemblée nationale n°3238),06-07-2006

· HERMANGE (Marie-Thérèse), PAYET (Anne-Marie), Les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments - Médicament : restaurer la confiance, rapport d'information du Sénat n°382(2005-2006) ,08-09-2006

REVUES:

· BERTHIER (Anne-Lise) Biosimilaires, un marché aléatoire, pharmaceutiques, 04-2008

· BERTHOLET (Barbara) biosimilaires : La France marque ses différences, Biotech finances, 31-03-2008

· BOUCHET ( Jean-Louis) , BRUNET (Philippe) , CANAUD (Bernard) ,CHANLIAU (Jacques), COMBE (Christian), DERAY (Gilbert), HOUILLIER (Pascal), KOURILSKY (Olivier), LEDNEVA (Elena) , NIAUDET (Patrick) , ORTIZ ( Jean-Paul), PAVLOVIC (Mira), RYCKELYNC (Jean-Philippe) , SINGLAS (Eric), VERHELST (David), Recommandations d'utilisation des biosimilaires de l'Erythropoïétine (EPO):Propositions de la Société de Néphrologie, de la Société Francophone de Dialyse et de la Société de Néphrologie Pédiatrique ,Néphrologie &thérapeutique, volume5,Issue 1 02-09

· BOHINEUST (Armelle), Les laboratoires pharmaceutiques ont dû faire des concessions, le figaro.fr, 23-12-2009

· CHANTELOT (Emmanuel), EBE et biosimilaires : clarifier les dénominations des produits, Pharmaceutiques, 09-2007

· CRISTOFARI (Jean-Jacques), Biosimilaires : l'EGA plaide pour un marché plus ouvert, pharmaceutiques, 04-2009

· DIENY (Emmanuel), Les français à la pointe de l'analyse, Revue Pharmaceutiques : Industrie et droit, n°60 02-2008

· FREY (Diana), FREI (Dieter), PFISTER (Kurt), Biosimilaires - statu quo et quo vadis, Forum méd. Suisse, 09-2009

· LYONNARD (Julie), Aurélia RINGARD (Aurélia)  Etats-Unis : Obama veut réformer la santé » Pharmaceutiques : politique de santé international, 02-09

· MISRA (Anoop) ,Are biosimilars really generics?, Informa healthcare, Volume 10 ,n°4 ,2010

· PRUGNAUD (Jean-Louis), A propos des biosimilaires : cadre réglementaire et conditions d'utilisation, la lettre du pharmacologue, Vol.22, n°3, 2008

· PRUGNAUD (Jean-Louis) ,Pourquoi le biosimilaire n'est pas un générique, Revue du praticien, Tome 59 n°10,20-12-2009

· ROGER (Simon D) « biosimilars :current status and future directions » Informa healthcare, Volume 10, n°7,2010

THESES/MEMOIRES:

Mémoire

· BAUER (Déborah), Erythropoïétines : utilisations actuelles et place des biosimilaires», Université François Rabelais, Faculté de pharmacie de Tours, 2009

Thèses

· BADIROU GAFARI (Shéfia), l'avènement des médicaments biosimilaires : principales causes, dispositions règlementaires européennes et approches du développement pharmaceutique, Université de Paris-Sud, Faculté de Pharmacie de Châtenay Malabry, 2007

SITES INTERNET:

Sites Officiels

· www.AFSSAPS.fr (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) : Plans de gestion applicables en France

· www.EUROPA.eu : Portail de l'Union européenne, accès à l'agence européenne du médicament, la législation appliquée, présentation des institutions

· www.fda.gov : Site officiel de l'agence américaine (Food and drugs administration)

· www.sénat.fr : transposition des directives, rapports

· www.assemblée-nationale.fr : rapports

Sites Fabricants /professionnels

· www.leem.org : l'essentiel sur le biosimilaire

· www.mepha.ch : Opportunités thérapeutiques grâce à une nouvelle génération de médicaments

· www.ratiopharm.fr : le biosimilaire, une nouvelle option 23-11-2009

· www.sandoz.ch : SANDOZ Pharmaceuticals SA « SANDOZ en tant que pionnier »  www.sandoz-biosimilars.ch

· www.pharmaceutiques: revue spécialisée dans le secteur pharmaceutique

* 1 ^_ Rapport d'activité Annuel 2009 LFB (documentation interne)

* 2 ^_ La transgénèse est une technique de génie génétique permettant d'introduire dans un organisme vivant un gène qui lui est étranger (appelé le transgène) de façon à lui conférer une nouvelle propriété qu'il transmettra sa descendance.

* 3 ^_ GlaxoSmithKline (GSK) :« l'histoire du médicament », www.gsk.fr, 10-2008

* 4 ^_ Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) « biotechnologie, agriculture et alimentation », Éditions OCDE, 28-07-1992 accessible sur le site OCDE (http://www.oecd.org/document/41/0,334)

* 5 ^_ GSK « l'histoire du médicament » op.cit.

* 6 ^_ Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 Novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Journal officiel des communautés européennes. 28-11-2003

* 7 ^_ Voir Modèles de biomédicament en Annexe 1

* 8 ^_ Directive 2004/27/CE du parlement européen et du conseil du 31 Mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, journal officiel des communautés européennes 30-04-2004 (Extrait disponible en Annexe 2)

* 9 ^_ Best Mode : c'est une notion américaine qui oblige le demandeur à décrire dans la demande de brevet la meilleure façon de parvenir à produire ce médicament.

* 10 ^_ Biodisponibilité : proportion de médicament libérée à partir de la forme pharmaceutique administrée qui devient disponible pour produire l'effet biochimique attendu

* 11 ^_ Voir Annexe 3 Tableau comparatif générique /biosimilaire.

* 12 ^_ Voir Annexe 4 : fabrication de l'insuline à partir de l'ADN recombinant

* 13 ^_ EUROSTAF « Les Perspectives du marché mondial des biosimilaires », 2007 www.eurostaf.fr

* 14 ^_ Voir annexe 5 : Etude sur le taux de croissance dans le monde pharmaceutique En 2007

* 15 ^_Christian LAJOUX et Pierre TAMBOURIN « Etude : Bioproduction en 2008, état des lieux et recommandations pour l'attractivité française », accessible sur le site de LEEM, 06-10-2008 www.leem.org

* 16 ^_ Voir Annexe 6 : évolution du marché des biosimilaires www.leem.org

* 17 ^_ EUROPA « Médicaments biotechnologiques : premier produit biosimilaire sur le marché de l'Union européenne » 18-04-2006 (www. france.ihs.com)

* 18 ^_ Voir Annexe 7 : potentialité d'un anticorps monoclonal. w ww.lfb.fr

* 19 ^_ D^r Anwar CHERKAOUI « Médicaments biosimilaires, une opportunité pour l'industrie pharmaceutique au Maroc », La vie Eco, 20-07-2009 www.lavieeco.com

* 20 ^_ Médicament Blockbuster : Un médicament blockbuster est un médicament qui génère un chiffre d'affaire (prix des ventes) de plus d'un milliard de dollars au laboratoire pharmaceutique

* 21 ^_ Voir Annexe 8 Tableau des blockbusters dont le brevet va bientôt expirer. Potentialités de copies.

* 22 ^_ Voir Annexe 9  Graphique sur le différentiel prix du générique et de du médicament princeps

* 23 ^_ Audrey TONNELIER « Pharmacie : le lovenox de Sanofi sur le point d'être génériqué aux Etas Unis », La tribune, 23-01-2010

* 24 ^_ Voir Annexe 10 Les acteurs dans le monde des biosimilaires

* 25

^_ Union Européenne « Europe de la santé », toute l'Europe, 20-02-2007 http://ec.europa.eu/biotechnology/index_fr.htm

* 26 ^_ Article 152 du traité instituant la communauté européenne- Version consolidée du Journal officiel des communautés européennes 24-12-2007

* 27 ^_ Marie Thérèse HERMANGE et Anne Marie PAYET « Les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments - Médicament : restaurer la confiance » rapport d'information du Sénat n°382(2005-2006) 08-09-2006

* 28 ^_ Europa « l'agence européenne des médicaments », Agences de l'union européenne, 21-10-2010 http://europa.eu/agencies/index_fr.tphtm

* 29 ^_ Voir Annexe 11 : Composition de l'agence européenne du médicament

* 30 ^_ Voir Annexe 12 : Frise chronologique des biosimilaires approuvés en Europe

* 31 ^_ Compte rendu de la Conférence Biosimilaires Paris-2009 « biosimilaires et médicaments biotech en 2009 : quelles implications pour le futur ? » 18-03-2009 http://www.sfdial.org/ressourcesSfd/biosimilaires2009/programme.

* 32 ^_ Florence KAREL « La mutualité française demande à la commission européenne de reconnaître les entraves à leur développement sur le marché », News assurances, février 2009 http://www.news-assurances.com/medicaments-generiques-la-mutualite-francaise-demande-a-la-commission-europeenne-de-reconnaitre-les-entraves-a-leur-developpement-sur-le-marche/01675556

* 33 ^_ Décideurs (stratégie-finance-droit) « générique de fin pour les princeps », Leaders league, 01-10-2008 http://www.magazine-decideurs.com/publication/g%C3%A9n%C3%A9rique-de-fin-pour-les-princeps

* 34 ^_ Voir Annexe 13 : Evolution du marché des génériques

* 35 ^_SANDOZ Pharmaceuticals SA « SANDOZ en tant que pionnier »  www.sandoz-biosimilars.ch

* 36 ^_ Anne PEZET « La bataille des biosimilaires est engagée », Usinenouvelle.com, 12-10-2009 http://www.usinenouvelle.com/article/la-bataille-des-biosimilaires-est-engagee.N64903

* 37 ^_ RATIOPHARM « le biosimilaire, une nouvelle option » 23-11-2009 p5

* 38 ^_ Rédaction Usine Nouvelle « le suédois Recipharm achète la dernière usine de Fournier », usinenouvelle.com, 23-11-2009

* 39 ^_ Emmanuel DIENY « Les français à la pointe de l'analyse », Revue Pharmaceutiques : Industrie et droit, n°60 02-2008

* 40 ^_ Anne PEZET « les génériques à l'assaut des biftecks », usinenouvelle.com, 01-04-2010 http://www.usinenouvelle.com/article/les-generiques-a-l-assaut-des-biotechs.N128981

* 41 ^_ Florence KAREL « La mutualité française.. » op.cit.

* 42 ^_Article L420-1 à L420-7 du code de commerce (Livre IV, Titre II, des pratiques anticoncurrentielles)

, édition Dalloz, 2009

* 43 ^_ Rédaction Challenges «  Pfizer rachète des médicaments à Aurobindo », challenges.fr, 04-03-2010

* 44 ^_ Rédaction les Echos « Sanofi Aventis : Les Etats-Unis autorisent la sortie d'un générique du Lovenox », lesechos.fr, 26-08-2010

* 45 ^_Catherine DUCRUET « L'industrie pharmaceutique parie sur les anticorps monoclonaux », Les échos, 21-01-2010

* 46 ^_ Catherine DUCRUET ibid.

* 47 ^_ Eric LEBERRIGAUD-Thierry VERRECCHIA « des guidelines aussi restrictives qu'en Europe », Raymond James euro equities, 29-03-2010 http://www.rjee.com/index_francais.php?nav=14&selectedSecteur=4&selectedValeur=86&file=secteur_valeur_4_fr.php&logged=ok&laValeurCode=ROGVX&laValeurSub=&laValeurName=ROCHE

* 48 ^_Article 1 de la Directive 65/65/CE du Conseil du 26 Janvier 1965 de l'Union européenne concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques, Journal officiel des communautés européennes, 9-02-1965, n°22 p.17.

* 49 ^_ Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 Mars 2004, op.cit,

* 50 ^_ EUROPABIO « position sur les médicaments réglementes par la position commune sur la révision de la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments a usage humain » 01-102003 http://www.europabio.org/positions/Healthcare/PP_031001FR_Biosimilar_medicinal_product_directive2001_83.pdf

* 51 ^_ Op.cit.

* 52 ^_ Bioéquivalence : désigne une efficacité relative d'un même médicament, administré à la même posologie, sous des formes pharmaceutiques différentes. Ainsi deux principes actifs sont dits bioéquivalents lorsqu'ils déterminent les mêmes concentrations après administration.

* 53 ^_ Eric LEBERRIGAUD et Thierry VERRECCHIA «Biosimilaires: des guidelines aussi restrictives», op.cit.

* 54 ^_ Voir Annexe 14 : Schéma des grandes lignes de conduite édictées par l'EMEA

* 55 ^_ European Medicines Agency (EMEA) Commitee for medicinal Products for Human use (CHMP/4283205) Guidelines on similar biological medicinal products containing biotechnology-

derived proteins as active substance : non-clinical and clinical issues - 2006

* 56 ^_ Essais toxicologiques et pharmacologiques: permettent de mettre en évidence les limites de la toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme et ses propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique.

* 57 ^_ Pharmacocinétique: on entend par pharmacocinétique le sort que le produit subi dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion du produit.

* 58 ^_ Pharmacodynamie: c'est l'étude des variations provoquées par le médicament dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient normales ou altérées

* 59 ^_ LEEM (LEs Entreprises du Médicament) « essais cliniques: enjeu, étapes et réglementation (loi Huriet, loi santé publique du 9Août 2004) » 28-03-2006 http://www.leem.org/medicament/essais-cliniques-enjeu-etapes-et-reglementation-(loi-huriet-loi-de-sante-publique-du-310.htm

* 60 ^_ EMEA (CHMP/ BWP/49348/2005) guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance : quality issues 02-2006

* 61 ^_ Diana FREY, Dieter FREI , Kurt PFISTER « Biosimilaires - statu quo et quo Vadis », Forum med Suisse, 09-2009 http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_f/2009/2009-05/2009-05-284.PDF

* 62 ^_ Somatotropine : c'est une hormone de croissance secrétée par la partie antérieure de l'hypophyse, qui stimule la croissance et la reproduction cellulaire chez l'homme. Elle est administrée en cas d'insuffisance rénale

* 63 ^_ Erythropoïétine humaine : c'est une hormone de nature glycoprotéique ( protéine portant un glucide). Cette hormone est un facteur de croissance des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse. Elle entraîne une augmentation du nombre de globules rouges dans le sang, et est préconisée en cas d' insuffisance rénale chronique, maladies hématologiques, cancers.

* 64 ^_ Facteur humain granulocyte colony-stimulating (GCSF) : c'est un facteur de croissance indiqué dans le traitement des neutropénies (diminution du nombre de certains globules blancs dans le sang) résultant d'une chimiothérapie anticancéreuse.

* 65 ^_ Insuline : hormone sécrétée par le pancréas qui tend à réguler le taux de glucose dans le sang, préconisée en cas de déficit, notamment en cas de diabète.

* 66 ^_ Jean-Louis PRUGNAUD « Pourquoi un biosimilaire n'est pas un générique »,Revue du praticien, Tome59n°10, 20-12-2009

* 67 ^_ Emmanuel CHANTELOT  « EBE et biosimilaires : clarifier les dénominations des produits », Pharmaceutiques, 09-2007 http://www.pharmaceutiques.com/archive/une/art_1085.html

* 68 ^_ Simon D ROGER « biosimilars :current status and future directions », Informa healthcare,Vol10 n°7p1011-1018, 07-2010

* 69 ^_ Huus SCHELLEKENS et Ellen MOORS «Clinical comparability and European biosimilar regulations»,naturebiotechnology,2010

* 70 ^_ Barbara BERTHOLET « biosimilaires : La France marque ses différences »,Biotech finance edition expertise n°369, 31-03-2008

* 71 ^_ Cour d'appel de Paris « Affaire Wellcome Foundation c/ Parexel International & Flamel » 14ème Chambre, section A, 27 janvier 1999

* 72 ^_ Molécule d'intérêt : Il s'agit de la molécule susceptible de produire des effets intéressants, nécessaires à la production du futur médicament.

* 73 ^_ Définition accessible sur le site de l'institut national de la statistique et des études économiques (www.INSEE.fr)

* 74 ^_ Céline DELUZARCHE « Médicaments : peut-on encore innover ? », journal du net-sciences, 23-10-2008 http://www.journaldunet.com/science/biologie/dossiers/06/0604-medicaments/1.shtml

* 75 ^_ Johnny BENEY « Biosimilaires : quid ? », présentation de l'institut central des hôpitaux valaisans, 09-09 p17

* 76 ^_ Céline DELUZARCHE « Médicaments : peut-on encore innover ? », op.cit.

* 77 ^_ Voir Annexe 15 : Le cycle de vie du médicament

* 78 ^_ Anne Lise BERTHIER « Biosimilaires, un marché aléatoire », pharmaceutiques, Avril 2008 http://www.pharmaceutiques.com/phq/mag/pdf/phq156_52_industrie.pdf

* 79 ^_ Audrey TONNELIER « Pharmacie : Le Lovenox de Sanofi sur ... », op.cit.

* 80 ^_ Anne Lise BERTHIER « Biosimilaires, un marché ... » op.cit.

* 81 ^_ Jean-Louis BOUCHET, Philippe BRUNET, Bernard CANAUD, Jacques CHANLIAU, Christian COMBE, Gilbert DERAY, Pascal HOUILLIER, Olivier KOURILSKY, Elena LEDNEVA, Patrick NIAUDET, Jean-Paul ORTIZ, Mira PAVLOVIC, Jean-Philippe RYCKELYNC, Eric SINGLAS, David VERHELST «  Recommandations d'utilisation des biosimilaires de l'Erythropoïétine (EPO) »:Propositions de la Société de Néphrologie, de la Société Francophone de Dialyse et de la Société de Néphrologie Pédiatrique »,Néphrologie &thérapeutique, volume5,Issue 1 02-09 p61-66

* 82 ^_ Jean Louis PRUGNAUD et Jean Marie CHERON « Place et enjeu des biosimilaires : spécificités par rapport aux génériques chimiques », association de pharmacie hospitalière de l'île de France, 02-10-2008

* 83 ^_ Jean Jacques CRISTOFARI « Biosimilaires : l'EGA plaide pour un marché plus ouvert », pharmaceutiques, 04-2009 http://www.pharmaceutiques.com/archive/une/art_1227.html

* 84 ^_Jean Louis PRUGNAUD « A propos des biosimilaires : cadre réglementaire et conditions d'utilisation », la lettre du pharmacologue, Vol.22, n°3, 2008

* 85 ^_ Anoop MISRA «Are biosimilars really generics», informahealthcare, 2010 Vol 10 n°4 p489-494

* 86 ^_ Téflon ou polytétrafluoroéthylène : matériau utilisé pour le revêtement des bouchons, des poêles notamment. Controversé pour des raisons sanitaires, il est de plus en plus remplacé par les matériaux plus sûrs

* 87 ^_ Diana FREY, Dieter FREI, Kurt PFISTER « Biosimilaires: statu quo et quo vadis ? », op.cit.

* 88 ^_ World Health Organization « Pharmacovigilance :ensuring the safe use of medicines » 10-2004 http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s6164e/s6164e.pdf

* 89 ^_ Article R 5121-150 du code de la santé publique, édition Dalloz, 2009

* 90 ^_ AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) « Plan de gestion des risques : Bilan d'activité après deux ans de fonctionnement et nouvelles orientations » 01-2008 accessible sur le site de l'AFSSAPS http://www.afssaps.fr/content/download/26341/348101/.../Bilan_PGR_2009.pdf

* 91 ^_ Eric LEBERRIGAUD-Thierry VERRECCHIA  «  des guidelines aussi restrictives...op.cit,

* 92 ^_Christian LAJOUX et Pierre TAMBOURIN « Etude : Bioproduction en 2008, état des lieux et recommandations pour l'attractivité française » op.cit

* 93 ^_ Olivia DERREUMAUX « la réforme du système de Santé d'Obama affectera inégalement les laboratoires », le journal des finances.12-12-2009 http://www.jdf.com/enquete/2009/12/12/04004-20091212ARTHBD00058-la-reforme-du-systeme-de-sante-d-obama-affectera-inegalement-les-laboratoires.php

* 94 ^_ Jeff GREEN « U.S. has second worst newborn death rate in modern world, report says»,cnn.com,10-05-2006

* 95 ^_ Pascal RICHE « la réforme du système de santé américain expliquée aux nuls », Rue89, 22-03-2010 http://www.rue89.com/explicateur/2009/08/23/la-reforme-du-systeme-de-sante-americain-expliquee-aux-nuls

* 96 ^_Dr Pierre Emmanuel GERARD « Le marché des médicaments Biotech et les biosimilaires : évolution et perspective », Biosimilaires&médicaments Biotech 2009,19-03-2009

* 97 ^_ James Harris « Biosimilars opportunities and challenges in the US » Informa Life Sciences 6th Annual biosimilars conference 19-11-2009

* 98 ^_ Voir Annexe 16 : La composition de l'agence américaine de santé

* 99 ^_ Julie LYONNARD et Aurélia RINGARD « Etats-Unis : Obama veut réformer la santé » Pharmaceutiques, politique de santé international, 02-09

* 100 ^_ Voir Annexe 17 : Tableau comparatif des biosimilaires approuvés en Europe et aux USA

* 101 ^_ Julie LYONNARD et Aurélia RINGARD ibid.

* 102 ^_ Liz Fuller « Biosimilars in The US : State of Play »,Wragge&Co,18-11-2009

* 103 ^_ Affordable Health Care of America (HR3962) Act : Section 351 of the Public Health Service Act p1558

* 104 ^_Affordable Health Care of America (HR3962):Exchanges concerning patents (exchanges with reference product sponsor) p1545

* 105 ^_ Voir Annexe 18 : Processus législatif aux USA

* 106 ^_ Antoine MYNARD « La réforme du système de santé américain au service de l'innovation » Bulletins-electroniques.com, 08-01-2010

* 107 ^_Maurice CHEVRIER « REFORME DE SANTE AUX U.S. : Le lobby des assurances pèse de tout son poids » santelog, 18-11-2009

* 108 ^_ Armelle BOHINEUST « Les laboratoires pharmaceutiques ont dû faire des concessions », le figaro.fr, 23-12-2009

* 109 ^_ Robert PEAR « In house ,many spoke with one voice :Lobbyists »,The New York Times.fr,14-11-2009