Les troubles cognitifs au cours de l'infection par le VIH-1

1.2. Effets des associations incluant une antiprotéase ou un NNRTI sur les troubles cognitifs

Les inhibiteurs de protéase agissent sur la protéase, enzyme permettant la maturation des virions produits par la cellule infectée). Sans cette maturation, les virions produits ne sont pas viables et ne peuvent donc pas infecter une autre cellule.

Les premiers inhibiteurs de protéase font leur apparition, en France, vers le deuxième trimestre de l'année 1996. Leur introduction dans le traitement des patients correspond à une véritable révolution dans la stratégie de traitement. A présent, le but deviens d'inhiber au maximum la réplication virale en s'attaquant aux différentes phases du cycle du VIH (voir chapitre 1, 3.1.3. « Cycle de réplication du VIH et mode d'action des traitements »).

On parle donc de «combinaisons thérapeutiques », des associations thérapeutiques incluant au moins une antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de transcriptase inverse et deux antirétroviraux. Ces « combinaisons thérapeutiques » vont soulever d'immenses espoirs thérapeutiques.

Depuis l'introduction de ces associations de molécules dans le traitement des patients, une amélioration importante de l'état des malades a été observée. Ces progrès se font aussi bien sur le plan de l'amélioration de l'état général du patient que sur le plan des pathologies opportunistes ou des symptômes comme les diarrhées chroniques²⁸². Le taux de survie des patients est ainsi fortement améliorée.

Cependant, ces traitements montrent aussi des limites en ce qui concerne le problème particulier de l'infection du système nerveux central par le VIH-1. Dans un article postérieur à l'apparition des antiprotéases, McArthur¹⁰⁷ met notamment l'accent sur le fait que les différentes molécules antirétrovirales, et notament les inhibiteurs de la protéase, passent peu la barrière hémato-encéphalique (de 10 à 40%) et que celles qui passent le mieux ont des effets secondaires tels qu'elles sont probablement très peu utilisées aux doses effectives sur le virus présent dans le cerveau (pour revue sur l'action des différentes molécules dans le SNC, voir Enting et coll.²⁸³). Cette question est essentielle car la force principale des combinaisons thérapeutiques consiste en leur capacité à inhiber de façon prolongée la réplication virale, pour prévenir l'apparition de souches mutantes. Or, s'il se trouve que la pénétration des médicaments est difficile dans le système nerveux central, il pourrait alors subsister une activité réplicative pourvoyeuse à terme de souches mutantes devenant progressivement des virus résistants. Les avis à ce sujet restent partagés car d'autres considèrent qu'en diminuant fortement la charge virale plasmatique, les thérapies diminuent aussi le passage de nouveaux virus dans le système nerveux central. Dans ce cas, beaucoup d'autres paramètres vont intervenir comme l'ancienneté de la maladie, la charge virale dans le système nerveux central avant traitement, l'efficacité des traitements antérieurs, les souches de virus existantes, et le délai avant traitement. Le risque de pathologies neurologiques est aussi lié à l'intensité de l'activation microgliale dans le système nerveux central, qui induit une réactivation de l'infection latente dans ces cellules avec une possible réinfection périphérique et une sécrétion des cytokines inflammatoires. Ce risque n'est donc probablement pas totalement écarté. De plus, le fait que seul un sous-groupe de patients souffrent de pathologies neurologiques suggère une composante génétique⁷⁵. Ces considérations reposent le problème du cerveau comme "réservoir" du VIH-1.

Nous avons vu, dans les chapitres précédents (chapitre I, 3.4 « Neuroinvasion et aspects neuropathologiques » ; chapitre II, 3.1.2 « Paramètres biologiques et troubles cognitifs » et chapitre III) que les études d'imagerie cérébrale et de neuropathologie post-mortem ne retrouvent pas de relation entre ces marqueurs morphologiques et l'intensité des troubles cognitifs. Ceci rend très complexe l'exploration du rôle joué par les combinaisons thérapeutiques sur l'apparition ou sur l'évolution des troubles cognitifs. Nous manquons notamment de recul pour évaluer l'évolution future des troubles modérés vers la démence associée au SIDA, puisque la valeur accordée aux paramètres d'immunosuppression a été bousculée depuis l'introduction des combinaisons thérapeutiques.

Il existe encore trop peu d'études pour avoir une idée claire et objective de l'effet des combinaisons thérapeutiques sur les troubles cognitifs. Cependant, les premiers résultats sont très encourageants. La fréquence de ces troubles, évaluée à 20,6 % avant trithérapie (inclusions jusqu'en décembre 95)³⁵ aurait considérablement diminué, selon Ferrando et collaborateurs (22% de patients ayant des troubles cognitifs sous combinaisons thérapeutiques contre 54% antérieurement)²⁸⁴. Cependant, ces auteurs n'ont pas exclu de cette étude les patients présentant des pathologies opportunistes du SNC. Or, on sait que la fréquence des pathologies opportunistes a elle-même diminué avec les nouvelles thérapies. Cette étude, bien que récente, nous renseigne donc assez peu sur l'effet du VIH lui-même sur les troubles cognitifs lorsque les patients sont traités par trithérapies.

Lors du dernier congrès de l'Américan Academy of Neurology, Sacktor et coll.¹³⁸ annonçaient cependant une réduction de l'incidente de la démence du SIDA aux Etats Unis de 21.1/1000 personnes années en 90-92 à 17.4/1000 personnes années en 93-95 et 14.7/1000 personnes années en 96-97. Soit des résultats très favorables. Cependant il faut noter que la diminution de l'incidence était antérieure à l'arrivée des antiprotéases, ce qui laisse penser que d'autres facteurs interviennent dans la prévention de cette pathologie.

Dans une autre étude très récente, Tozzi et coll.²⁸⁵ décrit, sur 26 patients, une diminution de la fréquence des troubles cognitifs de 80% (initialement) à 50% six mois plus tard et à 21.7 quinze mois plus tard. Parmi les fonctions explorées, les troubles de la concentration et de la rapidité des processus centraux diminuaient de 65.4% à 21.7% et ceux de la mémoire de 50 à 8.7%. Une amélioration significative des niveaux de base était observée en ce qui concerne la concentration, la rapidité des processus centraux, la flexibilité mentale, la mémoire, le contrôle moteur fin, les habileté visuospatiales et le habiletés visuo-constructives. Chez les patients qui s'étaient améliorés, on constatait parallèlement qu'ils avaient une baisse de la charge virale plus importante.

Ces résultats sont concordants avec d'autres études très récentes qui font état d'un amélioration du ralentissement psychique et moteur sous antirétroviraux^286-288. Les résultats des études sur la charge virale qui montrent que ces associations de molécules peuvent permettre de rendre la charge virale plasmatique indécelable (voir chapitre III.3) et ceux des techniques d'imagerie (voir chapitre III.4) renforcent l'idée d'une action bénéfique des combinaisons thérapeutiques sur le système nerveux central. Enfin Price et coll. ¹³⁷ soulignent l'effet globalement bénéfique des combinaisons thérapeutiques sur les troubles neurologiques et sur la survie des patients, tout en précisant que des mauvaises performances neurologiques restent très indicatrices de mauvais pronostic. Finalement Dore et coll. ²⁸⁹ remarquent que la diminution de l'incidence de la démence du SIDA est inférieure à la diminution des autres pathologies neurologiques, laissant penser que cette diminution est en grande partie liée à l'amélioration de l'état général des patients et l'augmentation du taux de lymphocytes CD4. Les combinaisons thérapeutiques ayant en fin de compte moins d'impact sur la démence que sur les pathologies neurologiques opportunistes à cause de la mauvaise pénétration des médicaments dans le système nerveux central.

Ces nouvelles données sur l'effet des combinaisons thérapeutiques, et en particulier le fait qu'une amélioration des troubles cognitifs est observée chez des patients ayant des associations de médicaments incluant ou n'incluant pas d'antiprotéases, laissent penser à un effet indirecte des traitement sur les troubles cognitifs. C'est probablement l'efficacité globale des combinaisons thérapeutiques sur l'inhibition de la réplication du virus et sur l'amélioration de l'état général des patient qui est la plus pourvoyeuse d'amélioration. Cependant, nous avons vu plus haut les limites que ces molécules pourraient avoir dans le cas particulier de l'affection du système nerveux central. Certains auteurs proposent déjà des stratégies complémentaires dans le traitement des troubles cognitifs. Swindells et coll., notamment, envisagent que « l'avenir des traitements contre la démence, passera peut-être par une surveillance des macrophages immuno-compétants, plus encore que de la charge virale dans le cerveau, et le développement de traitement anti-inflammatoires et neuroprotecteurs »²⁹⁰.