Memoire Online - Les troubles cognitifs au cours de l'infection par le VIH-1

Je dédie ce travail aux patients, car c'est avant tout pour eux et avec eux que tout s'est fait.

A mon directeur, Monsieur Jean-Jacques Hauw, pour son soutien, ses enseignements, sa patience et pour l'estime dont il m'honore

A mon codirecteur, Monsieur Bruno Dubois, pour ses conseils et le temps qu'il m'a consacré

Messieurs Jean-Louis Vildé et François Boller, qui ont bien voulu assumer la lourde tâche de rapporteurs

Messieurs Jean-François Allilaire et Jacques Gasnault qui me font l'honneur d'accepter de juger ce travail

A mes collègues et amis neurologues, le professeur Catherine Lubetzki qui a dirigé une partie des travaux présentés ici, merci aussi pour ses conseils et sa gentillesse. A Thierry Dubard, et Enrique Turell. Et à Bruno Stankoff, précieux compagnon de travail, compétent et plein d'humour

Au professeur François Bricaire, qui m'a honorée de sa confiance et a tous ceux du pavillon d'infectiologie, pour leur accueil chaleureux et pour avoir rendu ce travail possible

A Laurence Baril, qui a activement pris part à ce travail et qui est à présent une amie

A tous les collègues des disciplines variées qui ont participés à ces études, A. Coutellier, V. Calvez, L. Lacomblez, A. Tourbah, M. Khellaf, C. Dufouil, C. Katlama

A mes collègues Leslie Conquy et Ouriel Rosenblum qui ont initié ce travail avec moi

A mes collègues neuropsychologues, médecins et orthophonistes du centre du langage et de neuropsychologie, pour m'avoir accueillie parmi eux et m'avoir soutenue

A mes collègues de l'institut Pasteur, Catherine Vidal et à mon amie Sylvie Granon, avec le voeux que notre future collaboration soit fructueuse

Au Docteur Jacques Gasnault, qui a participé à ce travail, merci pour sa grande compétence et pour l'amitié dont il m'honore. Et à tout le petit monde de l'unité de suites et de réadaptation, à Bicêtre, Géma, Pascale, Jean-Paul, Gilles, Alioune, Annie, ma remplaçante Férial et tout le personnel infirmier ainsi que les aides soignantes, qui rendent ce service si attachant.

A ceux qui ont rempli ces quatre années de vie, le personnel du laboratoire Escourolle :

Mon amie Karima Mokhtari, et aussi Marianne Candau, Susy Clavier, Marie-Anne Colle, Benoît Delatour, Brigitte Ducteil, Stéphane Haïk, Jean Hogenhuis, Mireille Juncosa, Nathalie Kipson, Thierry Maisonobe, Christian Nze, Nicolas Privat, Christelle Py, Odile Russaouen, Véronique Sazdovitch, Danielle Seilhean, Eléonore Tang, Marcelle Techel, Catherine Zunz et tous ceux qui y vivent, ceux qui y sont passés, Maria Rio, Yolande Arends, Frédéric Dessi, Françoise Lazarini, Franck Letournel, Yves Grignon, Flore Colo... Merci, pour les sourires, le café, les repas pleins d'humour, et pour les petits tests des magazines féminins! Pour tous ces moments de joie qui ont soutenu mon travail. Au professeur Duyckaerts qui rend le service moins vide quelques dimanches

1.2. Apparition des troubles cognitifs associés à l'infection par le VIH-1 21

A) Réplication du VIH-1 dans les différents types de cellules du Système Nerveux Central 42

1.2. Classification et critères de l'American Association of Neurology: Formes sévères 49

2.2. Classification et critères de l'American Association of Neurology: Formes légères 52

3.7.1. Importance des troubles de l'humeur et des troubles psychiatriques dans la pathologie VIH : Fréquence et gravité 70

3.7.4. Relations entre les troubles de l'humeur et l'évolution de la maladie 74

4. Article 1 : Mise au point d'une batterie neuropsychologique. « Similar subcortical pattern of cognitive impairment in AIDS patients with and without dementia » 76

2.1. Introduction : Définition et techniques de mesure de la charge virale 93

2.3. Article 2 : Human immunodeficiency virus type 1 DNA and RNA load in brains of demented and nondemented patients with acquired immunodeficiency syndrome 98

2.4. Article 3 : Plasma and cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) RNA levels in HIV-1-related cognitive impairment. 100

3.1. Introduction : Imagerie (IRM et Imagerie cérébrale fonctionnelle) et troubles cognitifs. 102

3.1.2. Imagerie cérébrale fonctionnelle, potentiels évoqués et troubles cognitifs 103

3.3. Article 4: Clinical and Spectroscopic improvement in HIV associated cognitive impairment: A longitudinal study 107

1.1.1. Apparition des analogues nucléosidiques, monothérapies et bithérapies 110

1.1.2. Apparition récente des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) 111

1.2. Effets des associations incluant une antiprotéase ou un NNRTI sur les troubles cognitifs 112

2. Article V : Outcome of patients with HIV1-related cognitive impairment on highly active antiretroviral therapy 116

4. Article VI : Long term outcome of HIV1-infected patients with neurological disability (en préparation) 123

AAN : American Academy of Neurology ; Association de neurologues américains à l'origine, notamment, de critères standardisés de définition des troubles cognitifs modérés ou sévères liés à l'infection par le VIH-1.

AZT : Azidothymidine ou Zidovudine (Retrovir), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

CDC : « Center for Disease Control » organisme surveillant l'incidence des maladies et la consommation de médicaments aux USA.

Combinaisons thérapeutiques : Associations thérapeutiques incluant au moins une molécule antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la et deux antirétroviraux.

Combivir : Association de AZT et 3TC, deux analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse.

DDC : Zalcitabine (Hivid), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

DDI : Didanosine (Videx), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

DMP : (Sustiva) (Efavirenz), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

D4T : Stavudine (Zerit), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

GEE : Abréviation anglo-saxonne de « Generalized Estimating Equation », modèle d'équations généralisées permettant d'analyser des données pour des variables discrètes et continues.

HAART : Abréviation anglo-saxonne de « Highly Active Antiretroviral Thérapy », « combinaison thérapeutiques » incluant deux antirétroviraux et une molécule antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

HTLV-III : Nom donné au virus du SIDA par l'équipe du professeur Robert Gallo.

LAV : (Lymphadenopathy Associated Virus) premier nom donné au virus du SIDA, par l'équipe du professeur Luc Montagnier.

Sustiva : (Efavirenz) (DMP 266), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

VIH-1 : Virus de l'immunodéficience humaine, agent étiologique du syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) chez l'homme.

Viramune : (Nevirapine), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

3TC : Lamivudine (Epivir), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

1592 : (Abacavir), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

L'infection par le VIH est l'une des épidémies les plus dangereuses et les plus meurtrières du 20^ème siècle. 33,6 millions de personnes sont atteintes et plus de 95% des personnes infectées n'ont pas accès à des traitements.

Les troubles cognitivo-moteurs modérés apparaissent chez 20,7% des patients séropositifs pour le VIH et la démence chez 24% d'entre eux, principalement aux stades tardifs de la maladie. Dans les pays industrialisés, ces chiffres ont été bouleversés par l'apparition des combinaisons thérapeutiques qui ont été un progrès très important dans le traitement de cette affection. Cependant, les effets bénéfiques de l'utilisation des traitements sont à relativiser. En effet, peu de patients en bénéficient et l'action des molécules est moins efficace sur les pathologies du système nerveux central, du fait de leur difficulté à traverser la barrière hémato-encéphalique.

Les troubles cognitifs entraînés par le VIH sont en général mal connus : leur diagnostic est rendu difficile par les nombreuses autres causes d'altération neuropsychologiques qui existent au cours de cette maladie ; leur origine et les mécanismes de leur déclenchement restent mal élucidés.

Le but de ce travail a été tout d'abord d'étudier et de décrire ces troubles cognitifs, modérés comme sévères, en constituant et en suivant longitudinalement une cohorte de 120 patients infectés par le VIH-1, pendant plus de trois ans. Cela nous a permis de préciser la nature des troubles et de décrire notamment les particularités de l'atteinte mnésique.

Une deuxième partie de ce travail a consisté à rechercher les paramètres neurobiologiques liés à ces troubles cognitifs en étudiant les relations entre les déficits neuropsychologiques et d'une part la charge virale dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien, d'autre part les modifications métaboliques observées par la technique de Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM). Cela nous a permis de mettre en évidence une relation non linéaire entre la quantité de virus dans le cerveau et les troubles cognitifs. Nous avons aussi pu montrer, par la SRM, des modifications en faveur de la présence de processus inflammatoires dans le cerveau et d'une souffrance neuronale prédominante dans les régions frontales.

Au cours de ce travail une révolution thérapeutique est survenue : nous avons pu être des observateurs privilégiés de l'action de ces nouvelles associations thérapeutiques sur le système nerveux central et avons constaté une amélioration rapide des troubles cognitifs. Nous avons pu montrer qu'il existait une cinétique particulière du ralentissement psychomoteur : celui-ci apparaît plus tardivement et continue de s'améliorer plus longtemps que les autres domaines cognitifs après l'introduction des traitements. La baisse de la charge virale dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien s'accompagne de la réversibilité de certaines anomalies métaboliques reconnues par la SRM, notamment en ce qui concerne le N-acetyl aspartate (composé reflétant le fonctionnement neuronal) dans le lobe frontal.

Enfin nous avons analysé l'évolution sous traitement des patients (en terme de mortalité et de handicap), en élargissant, cette fois, notre étude à l'ensemble des affections neurologiques du SIDA. Il existait certe une baisse de la mortalité mais des difficultés modérés ou sévères dans la vie quotidienne étaient présentes chez plus de la moitié de ces patients.

Ce travail très pluridisciplinaire n'a été possible que grâce à de multiples collaborations réunies autour d'un seul but, la compréhension des troubles cognitifs et du handicap qu'ils entraînent au cours de l'infection par le VIH-1.

1. Historique

1.1. Apparition du VIH

En 1959, au Congo Belge (aujourd'hui République Démocratique du Congo), un Bantu mourut d'une maladie inconnue. Un échantillon de plasma fut recueilli. Analysé des années plus tard il permettra d'identifier le premier cas d'infection par le VIH-1¹.

En 1981, le « Center for Disease Control » (CDC) (organisme d'Atlanta surveillant l'incidence des maladies et la consommation de médicaments aux USA) constate une augmentation de consommation de Pentamidine (médicament utilisé pour le traitement de la Pneumopathie à pneumocystis carinii (pneumocystose)) chez de jeunes hommes homosexuels. Peu de temps après, plusieurs dizaines de cas de sarcome de Kaposi (un cancer rare) sont découverts, toujours chez des homosexuels, dont certains sont aussi atteints de pneumocystose². La conjonction de ces deux maladies habituellement rarissimes est inquiétante et une enquête est ouverte aux USA. Les données épidémiologiques font soupçonner une nouvelle maladie.

En 1982, une nouvelle maladie est découverte chez un nombre croissant d'homosexuels et d'hémophiles ; la transmission par voie sexuelle et sanguine est démontrée. Les premiers cas chez l'enfant sont décrits. Un déficit profond de l'immunité cellulaire est constaté chez tous les malades. Les CDC publient la description et les critères diagnostiques de cette nouvelle entité clinique : le syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA)^{3, 4}.

En 1983, la croissance de la maladie aux USA est exponentielle : 2000 cas sont diagnostiqués et 800 personnes sont mortes. L'équipe du professeur Luc Montagnier à l'institut Pasteur isole le virus du SIDA baptisé L.A.V. (Lymphadenopathy Associated Virus)⁵. Elle est suivie par l'équipe du professeur Robert Gallo qui découvre le virus H.T.L.V.-III en mai 1984⁶. Une controverse s'installe sur l'antériorité et la dénomination de la découverte du virus, qui sera désigné sous le nom de Virus de l'Immunodéficience Humaine (V.I.H.). Les Etats-Unis reconnaîtront l'antériorité de la découverte du VIH par l'institut Pasteur en 1995.

En 1984, l'activité antirétrovirale de l'Azidothymidine (AZT) est mise en évidence. C'est le premier traitement disponible contre le VIH. En 1986, un deuxième rétrovirus, le VIH-2 est isolé par l'équipe du professeur Montagnier, il semble circonscrit à l'Afrique de l'Ouest^{7, 8}.

De 1993 à 1996, la supériorité des associations d'antiviraux sur la monothérapie est démontrée. Les premiers inhibiteurs de protéase font leur apparition et les « combinaisons thérapeutiques », des combinaisons thérapeutiques incluant au moins une antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de le transcriptase inverse et deux antirétroviraux, vont soulever d'immenses espoirs thérapeutiques.

La question de l'origine du virus est posée dès sa découverte. Très vite des similitudes avec le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) seront observées⁹. Dans le début des années 90, l'origine probable du VIH2 chez le singe Mangabey (Cercocebus atys) va être avancée¹⁰. En 1999, enfin, des analyses génétiques vont permettre de mettre en évidence l'origine probable du VIH1 chez le chimpanzé troglodyte¹¹. Une deuxième étude viendra confirmer ces travaux en montrant les similitudes du VIH1 avec le virus simien, chez trois chimpanzés troglodytes originaires du Cameroun¹².

1.2. Apparition des troubles cognitifs associés à l'infection par le VIH-1

L'identification de détériorations intellectuelles chez les patients présentant un syndrome d'immunodéficience acquise s'est faite très rapidement après la découverte de la maladie. Ces troubles seront d'abord attribués au Cytomégalo-Virus (CMV)^{13, 14}. D'abord identifié sous le terme « d `encéphalopathie subaiguë ou progressive » (subacute encephalitis, progressive encephalopathy)^15-17, ce syndrome clinique est ensuite dénommé « syndrome démentiel associé au SIDA » (AIDS dementia complex) (ADC) par l'équipe de Navia et Price, à New York, EU^{18, 19}. Très rapidement les difficultés du diagnostic apparaissent, chez ces patients pour lesquels les signes cliniques sont peu spécifiques et les autres causes d'altération des fonctions supérieures très nombreuses (germes opportunistes, lymphomes) et peuvent être à l'origine de signes neurologiques intriqués surtout à la fin de l `évolution de la maladie^{15, 18, 19}. De plus, la fréquence des manifestations psychiatriques rend difficile l'évaluation de la démence chez ces patients souvent déprimés ou confus^20-24.

La présence de particules virales dans le système nerveux central sera rapidement révélée²⁵ et du VIH va être isolé à partir de liquide céphalo-rachidien et de tissu neuronal chez des patients présentant un syndrome neurologique du SIDA^26-28. La mise en évidence du passage précoce de la barrière hémato-encéphalique par le VIH-1 n'apparaîtra que plus tard²⁹.

En 1988 Price et Brew définissent une échelle évaluant le degré de détérioration de la démence (Stades démentiels du SIDA)³⁰.

Si la présence d'une démence ne fait plus de doute, un débat va par contre persister sur l'origine et la présence de troubles cognitifs modérés tôt ou tard dans l'avancée de la maladie

En 1991, une nouvelle nomenclature, élaborée conjointement par l'O.M.S. et par «l'American Academy of Neurology» (A.A.N.), vise à standardiser le diagnostic clinique et à rendre l'ensemble des recherches comparables³¹. Elle fournit une nouvelle terminologie ainsi qu'un nouvel ensemble de critères diagnostiques (voir tableau I). Les formes sévères sont regroupées soit sous l'appellation de «HIV-1-associated dementia complex » soit sous celle de « HIV-1-associated myelopathy » et sont suffisantes pour poser le diagnostic de SIDA avéré.

Les formes légères font partie du « HIV-1-associated minor cognitive/motor disorder » et ne permettent pas de poser le diagnostic de SIDA avéré bien qu'elles puissent être observées chez les sidéens.

Les appellations nouvelles et anciennes des formes sévères et légères des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH-1 sont présentées dans le tableau I.

Nouvelle nomenclature

(en vigueur après 1990)

Syndrome cognitivo-moteur associé au VIH-1

Ancienne nomenclature (jusqu'en 1990)

Syndrome démentiel du SIDA

Manifestations sévères

1) Syndrome démentiel associé au VIH-1

2) Myélopathie associée au VIH-1

1) encéphalite subaiguë, encéphalopathie VIH, démence liée au SIDA

2) encéphalopathie VIH

Manifestations légères

Troubles cognitivo-moteurs associés au VIH-1 (voir tableau II pour détails)

1) désordres neurocognitifs associés au VIH

2) anomalies neuro-comportementales associées au VIH

Pendant les 13 années qui suivent la découverte du VIH, l'ADC va rester incurable et il faudra attendre l'apparition des antiprotéases pour observer les premières rémissions chez des patients.

2. Epidémiologie

2.1. Infection par le VIH-1 Données mondiales(*)

En quelques années, l'infection par le VIH est devenue un très important problème de santé publique. La pandémie existe presque partout dans le monde et on estime qu`elle deviendra la 9^ème cause de décès par ordre de fréquence en 2020 avec des situation particulièrement graves en Afrique et en Asie^{32, 33}.

Alors que débute le XXIème siècle, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime que 33,6 millions personnes vivent avec le VIH/SIDA à fin 99. Parmi ces personnes, 32,4 millions seraient des adultes, 14,8 millions des femmes et 1,2 millions des enfants de moins de quinze ans. La répartition des populations infectées dans le monde est présentés dans la figure 1. Le nombre de nouveaux cas d'infection en 1999 s'élèverait à 5,6 millions. Le nombre de personnes déjà décédées du SIDA serait en fin 1999, de 16,3 millions, dont 2.6 millions pour la seule année 1999 -un total mondial supérieur à celui de n'importe laquelle des années écoulées depuis le début de l'épidémie- malgré les thérapies antirétrovirales qui, dans les pays riches, ont ralenti le SIDA et les décès qui lui sont associés.

Même si les programmes de prévention parvenaient à ramener à zéro le nombre de nouvelles infections, les décès parmi les personnes déjà infectées continueraient d'augmenter pendant plusieurs années. Or la population séropositive s'accroît toujours et l'OMS prévoit que le chiffre annuel des décès dus au SIDA augmentera pendant de nombreuses années avant d'atteindre son maximum.

Près de la moitié de toutes les personnes infectées le sont avant l'âge de 25 ans et décèdent avant leur 35^ème année. A la fin de 1999, le SIDA a laissé dans son sillage un total cumulé de 11,2 millions d'orphelins du SIDA, c'est à dire d'enfants qui ont perdu leur mère avant l'âge de 15 ans.

Dans les pays industrialisés, les comportements sexuels sans risque sont en baisse parmi les homosexuels masculins. En Amérique du Nord et en Europe, la baisse du nombre de décès imputables à la thérapie antirétrovirale s'amenuise.

Les infections sont aussi en rapide augmentation en Europe orientale et en Asie centrale. En Amérique centrale et dans les Caraïbes sévit une des plus graves épidémies du VIH hors de l'Afrique. En Afrique subsaharienne se trouvent près de 70% du total des personnes infectées avec une espérance de vie moyenne d'une dizaine d'années ce qui pourrait avoir pour conséquence d'abaisser l'espérance de vie en Afrique australe de 59 ans (années 90) à 45 ans vers 2005.

En résumé, l'écart entre pays riches et pays pauvres s'est accru pour ce qui concerne taux d'infection par le VIH et de décès dus au SIDA. Il risque de se creuser encore dans les années à venir. On comptait plus de 15000 nouveau cas d'infection à VIH par jour en 1999. Plus de 95% des personnes infectées vivent dans les pays en voie de développement.

2.2. Infection par le VIH-1 en Europe et en France(*)

Les données pour 1999 ne sont pas disponibles pour la France et la Norvège. Ces deux pays sont donc exclus de l'analyse des tendances récentes.

Au 30 juin 1999, un total de 202973 cas de SIDA a été déclarés dans l'Union Européenne (UE). Soixante pour cent d'entre eux sont décédés. La diminution de l'incidence du SIDA observée depuis 1996 se poursuit en 1998: 10855 cas diagnostiqués en 1998, à comparer à 13352 en 1997: -19%, (France et Norvège exclues). Elle s'est ralentie au premier semestre 1999 (5012 cas).

Depuis 1996, l'incidence du SIDA a diminué dans tous les pays de l'Union Européenne, sauf au Portugal, avec des disproportions importantes: en 1998, elle variait de 3,1 cas par million d'habitants en Finlande à près de 90 cas par million en Espagne et au Portugal.

Dans la partie centrale et orientale de la Région Europe de l'OMS, l'incidence du SIDA a augmenté globalement de 18% entre 1997 et 1998. Une augmentation considérable du nombre de cas de SIDA est à prévoir dans plusieurs autres pays de l'Est, notamment en Biélorussie et en Fédération de Russie.

Globalement, dans l'UE, la diminution du nombre de nouveaux cas de SIDA se poursuit pour tous les groupes de transmission entre 1997 et 1998 (rapport homosexuel : -24%, utilisation de drogue par voie injectable : -28%, rapport hétérosexuel : -10%. La transmission hétérosexuelle est responsable d'une proportion croissante des cas de SIDA (26% en 1998) et elle est devenue majoritaire parmi les nouveaux cas de SIDA dans plusieurs pays dont la France, la Norvège et la Suède.

La baisse de l'incidence du SIDA est due en grande partie à une diminution du nombre de cas diagnostiqués comme infection à VIH avant l'apparition des manifestations du SIDA, et ayant donc pu bénéficier des associations d'antirétroviraux. Les personnes ignorant leur séropositivité au moment de l'apparition de la maladie constituent une proportion croissante des nouveaux cas de SIDA : 28% en 1996, 44% en 1998. Parallèlement à cette baisse d'incidence du SIDA, on observe une diminution du nombre des décès dans l'UE depuis 1996 avec 13984 décès déclarés en 1996 et 6880 en 1998 (-32%). La prévalence des personnes infectées par le VIH augmente.

En France, au 31 décembre 1998, sur 60,37 millions d'habitants (incluant les DOM), 49421 cas de SIDA ont été déclarés depuis le début de l'épidémie, dont 30190 personnes décédées. En 1998, sur un total de 1810 nouveaux cas de SIDA, les facteurs de risque étaient: hétérosexuels (701), homosexuels/bisexuels (552), toxicomanes (327), toxicomanes homo/bisexuels(12), transfusions (22), Transmission maternelle (2), autre/indéterminé (194).

2.3. Troubles cognitifs liés à l'infection par le VIH-1

La prévalence des troubles cognitifs modérés liés au VIH varie selon le stade de la maladie.

Aux stades asymptomatiques (défini par les critères biologiques), les données ont été très hétérogènes. L'existence même de troubles cognitifs à ce stade a pu être discutée, alors que leur présence ne peut être remise en question aux stades ultérieurs de la maladie. Le débat sur la présence ou non de troubles cognitifs aux stades asymptomatiques visait à évaluer les risques d'accidents dans des professions particulières comme par exemple chez les aviateurs³⁴.

L'incidence des troubles cognitifs modérés augmente avec la baisse des lymphocytes CD4.

Selon l'AAN (1996) ³⁵, les troubles cognitivo-moteurs modérés représentent 20,7% des patients séropositifs pour le VIH, contre 24% de démences, tous stades de la maladie due au VIH-1 confondus. Ces chiffres ont été obtenus avant 1995, date à laquelle les combinaisons thérapeutiques ont été systématisées.

Selon le rapport n° 61 de l'OMS et de l'ONUSIDA, de surveillance du VIH/SIDA pour la région Europe de l'OMS (France, Monaco, Norvège: pas de données déclarées en 1999), l'encéphalopathie due au VIH représente 5.2% des pathologies indicatrices du SIDA diagnostiquées en 1999 chez les adultes/adolescents (5.1% chez les hommes, 5.6% chez les femmes et 6.3% chez les enfants).

En France, d'après le centre de données épidémiologiques sur immunodéficience humaine, de l'INSERM(*) (N° du 6-Mars 1999), l'incidence de l'encéphalopathie VIH pour 1000 patients-année a diminué de 14.4 au premier semestre 1996 à 4.5 au premier semestre 1997 et à 4.1 au premier semestre 1998.

3. Données biologiques sur le VIH-1

3.1. Le rétrovirus, le cycle viral et le tropisme cellulaire

3.1.1. Biologie du VIH-1

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) est l'agent étiologique du syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA).

Le VIH-1 appartient au groupe des lentivirus, famille de virus à acide ribonucléique (ARN), appartenant à la classe des rétrovirus. Les lentivirus sont à l'origine de maladies à évolution lente et de syndromes d'immunodéficience. Ils ont souvent un tropisme particulier pour le système nerveux central³⁶.

Les rétrovirus peuvent transcrire leur ARN génomique monocaténaire en ADN bicaténaire grâce à une enzyme, la transcriptase inverse. Les rétrovirus ne peuvent pas se répliquer en l'absence d'une cellule hôte dont ils utilisent le matériel de réplication. Le génome des rétrovirus contient trois gènes majeurs, gag (antigène de groupe), pol (polymérase) et env (enveloppe). Ces gènes codent les précurseurs polypeptidiques des protéines majeures et structurelles des rétrovirus. Dans le cas du VIH, le gène env code les deux glycoprotéines d'enveloppe, l'enveloppe la plus extérieure, gp120 et la glycoprotéine transmenbranaire gp41, dérivée d'une protéine précurseur, la gp160. Les composant codés par le gène gag incluent les protéines de la capside du nucléoïde (du core), p55, p40, p24 (antigènes de la capside), p17 (protéine de la matrice), p7 (nucléocapside), p9, p6 (protéines de l'ARN). Les protéine importantes codées par pol sont les protéines des enzymes virales, p66 et p51 (pour la transcriptase inverse), p11 (pour la protéase) et p32 (pour l'intégrase). Les gènes accessoires portés par le VIH-1 incluent tat, rev, nef, vif, vpr et vpu. Le gène tat (transcripteur) produit une protéine de régulation qui active la rétrotranscription et la synchronisation de la production virale. Le gène rev (régulateur de l'expression des virions) code une protéine de régulation qui active la transcription de l'ARN viral, le gène nef (negative regulatory factor) produit une protéine de régulation agissant sur la réplication et l'infectiosité du virus. Les gènes vif, vpr et vpu codent des protéines jouant un rôle dans l'infectiosité générale et les effets pathologiques des virus^37-39 (figure 2: Diagramme schématique du génome du VIH-1).

Il existe trois groupes de rétrovirus, les spumavirus, qui ne sont associés à aucune maladie connue; les oncovirus, a l'origine de sarcomes ou de leucémies, et les lentivirus, auxquels appartiennent les VIH-1 et VIH-2 ainsi que des virus responsables de syndromes d'immunodéficience chez le singe (SIV : simian immunodeficiency virus), les bovins (BIV : bovine immunodeficiency virus), le chat (FIV : feline immunodeficiency virus) et la souris (MIV : murine immunodeficiency virus).

3.1.2. Structure du VIH-1

Le virion du VIH-1 a l'apparence d'un petite sphère d'environ 100 nanomètres de diamètre (figure 3 : Structure du VIH-1). Le VIH-1 est composé :

- D'une enveloppe composée de deux parties glycoprotéiques : l'enveloppe externe (gp120) et l'enveloppe transmenbranaire (gp41). Ces deux glycoprotéines jouent un rôle majeur dans la pénétration du virus dans une cellule (cf. plus bas, cycle du VIH).

- D'une membrane d'origine cellulaire enveloppant la matrice (elle est acquise par le virus lors de l'exocytose).

- D'une capside virale, complexe d'intégration englobant et protégeant le matériel génétique du virus. C'est cette partie qui pénètre dans la cellule lors de son infection.

- De deux brins d'ARN, à l'intérieur de la capside. Ces deux ARN portent les informations génétiques du virus nécessaire à sa reproduction.

- D'une transcriptase inverse, enzyme permettant au virus de fabriquer à partir de son ARN une copie sous forme d'ADN. Cet ADN s'intègre ensuite à l'ADN de la cellule dans son noyau.

- D'une protéase, enzyme permettant la maturation des virus produits par la cellule infectée.

3.1.3. Cycle de réplication du VIH et mode d'action des traitements.

Le cycle de réplication du VIH peut être décomposé en plusieurs étapes, de la fixation à la cellule cible jusqu'à la libération de nouveaux virions par cette dernière (figure 4: Cycle de réplication du VIH-1).

A) Fixation du VIH à la cellule cible

Des glycoprotéines de l'enveloppe du VIH, la gp120, sont attirées par des récepteurs cellulaires spécifiques des cellules cibles, les CD4. Les CD4 sont des motifs protéiques portés par les lymphocytes T4 (ou CD4+ ou auxiliaires), les lymphocytes B, les lymphocytes tueurs, les cellules dendritiques (cellules de Langerhans, cellules dendritiques), les cellules du système hématopoïétique, les cellules endothéliales, certains macrophages présents dans les ganglions lymphatiques, des cellules souches de la moelle osseuse, des cellules épithéliales gastro-intestinales, et certaines cellules souches du systèmes nerveux (voir plus bas le paragraphe « neuropathologie de l'infection par le VIH-1 »). Le VIH infecte principalement les cellules présentant des CD4 Cependant, certaines cellules ne possédant pas le récepteur CD4 (comme les fibroblastes) peuvent également être infectées. D'autres récepteurs du VIH, le CXCR4 (fusines, Fc), et le CCR5, ont été identifiés. Il s'agit de récepteurs aux chémokines que le VIH utilise en même temps que la molécule CD4 pour pénétrer dans les cellules cibles^{38, 40-42}. Les fusines sont utilisées par les souches de VIH-1 à tropisme lymphocytaire⁴³, tandis que les CCR5 sont utilisés par les souches à tropisme macrophagique^44-46.

D'autres récepteurs n'exprimant pas la molécule CD4 mais interagissant avec la protéine gp120 ont aussi été proposés, comme les lectines⁴⁷ et le galactosylcéramide (GalC)⁴⁸.

Certaines cytokines (les chémokines) permettraient de bloquer les récepteurs de la cellule et donc d'empêcher l'infection des cellules.

Pour empêcher la fixation du VIH, les recherches s'orientent vers l'élaboration de substances dérivées de chémokines permettant de bloquer les récepteurs de la cellule ou des substances destinées à bloquer le virus avant qu'il ne se fixe à la cellule (CD4 solubles, anticorps anti-VIH)^38,
49.

B) Internalisation (fusion et pénétration)

La fixation de la glycoprotéine gp120 à la molécule CD4 a entraîné un changement de sa conformation et notamment a exposé des sites de clivages sensibles à des protéases cellulaires. Leur clivage produit une deuxième modification conformationnelle aboutissant à l'exposition de l'extrémité hydrophobe N-terminale de la gp41, catalyseur de la fusion des membranes virale et cellulaire (figure 5 : Récepteurs membranaires du VIH-1 et de la cellule hôte).

Un second récepteur de la surface de la cellule cible (le corécepteur) est nécessaire à la pénétration du VIH. Ce corécepteur est une chimiokine, molécule de surface incluant les récepteurs CXCR4 et CCR5. La protéine d'enveloppe la plus interne, la gp41, achève la fixation et permet la fusion des membranes virales et cellulaires. Les récepteurs des chimiokines CXCR4 et CCR5 produisent un changement de conformation de la protéine gp41 qui permet la fusion⁵⁰. Le complexe d'intégration (et son matériel infectieux) est alors internalisé dans le cytoplasme de la cellule cible désormais contaminée⁵⁰.

Les différences existant dans les corécepteurs (les chimiokines) présents à la surface d'une cellule permettent de comprendre pourquoi différentes souches de VIH peuvent infecter des cellules préférentiellement. Par exemple, certaines souches « T-trophiques » vont interagir préférentiellement avec les récepteurs de chimiokines CXCR4 pour infecter les lymphocytes. D'autres, « M-trophiques », vont interagir avec le corécepteur CCR5 des chimiokines pour infecter les macrophages. La présence d'un mutation du récepteur CCR5 peut expliquer certains cas de résistance. En général, les mutations du VIH peuvent augmenter l'habileté de ce dernier a infecter certaines souches cellulaires⁵¹. Des molécules en cours de développement, les inhibiteurs de fusion, tentent de bloquer ce mécanisme.

C) Transcription

La nucléocapside du virus est détruite et l'ARN viral est transcrit en ADN double brin linéaire grâce à une enzyme, provenant de la capside virale, la transcriptase inverse.

La transcriptase inverse permet, à l'aide des nucléosides contenus dans la cellule, de construire un brin d'ADN viral à partir de l'ARN. L'ADN ainsi produit sera ensuite intégré à l'ADN cellulaire⁵².

Plusieurs substances capables d'inhiber le processus de rétrotranscription de la transcriptase inverse ont été développées ces dernières années et sont actuellement utilisées : les inhibiteurs de la transcriptase inverse analogues de nucléosides, comme la zidovudine (AZT), la didanosine (DDI), la zalcitabine (DDC), la lamividune (3TC) et la stavudine (D4T); et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidique, comme la delavirdine, le lovirid, la nevirapine, l'efavirenz ou l'hydroxyurée (annexe 1).

D) Intégration

L'ADN linéaire issu de la phase de transcription inverse est transporté dans le noyau de la cellule. Cet ADN est intégré à l'ADN cellulaire grâce à l'action d'une enzyme du virus, l'intégrase. L'intégrase sectionne l'ADN cellulaire et intègre l'ADN viral à l'ADN de la cellule infectée⁵². Une fois intégré au génome de la cellule hôte, l'ADN viral ne peut plus être détruit à moins de détruire la cellule hôte elle-même.

E) Transcription du gène viral

Une fois l'ADN intégré dans le patrimoine génétique de la cellule le provirus se comporte comme un gène de la cellule hôte et utilise la machinerie cellulaire. A ce stade, le virus peut rester latent (et être transmis aux cellules filles générées lors de la mitose; on parle alors de latence virale) ou s'exprimer. S'il s'exprime, il s'opère alors une production d'ARN messagers et de protéines nécessaires à la production de nouveaux virus. L'ARN messager est décrypté par la machinerie cellulaire de la cellule hôte, qui produit les éléments (protéines de la capside, protéase, matrice) permettant la synthèse de nouveaux virus.

La réplication du virus peut être modulée par certaines cytokines, comme des interleukines (IL-6) ou des facteurs de nécrose tumorale (TNF-, TNF-) qui activent les lymphocytes CD4 les rendant plus actifs a produire des virions^{52, 53}. D'autres cytokines ont des effets inhibiteurs, comme les interférons⁵⁴.

Cette fonction étant codée par les gènes régulateurs du virus (tat, rev), les recherches s'orientent vers des inhibiteurs de ces gènes viraux.

F) Assemblage et maturation des protéines du virus

Les protéines formées précédemment doivent subir l'action d'une enzyme avant leur assemblage. La maturation et l'assemblage des protéines du virus s'effectuent grâce à une enzyme nommée la protéase, elle-même issue de l'étape de synthèse. La protéase permet d'ajuster la structure des protéines en coupant les éléments superflus. L'action de cette enzyme est indispensable à la création de virus viables. L'assemblage des particules virales est ensuite amorcé par le précurseur Pr55Gag⁵⁵.

Les molécules de la famille des antiprotéases inhibent l'action de cette enzyme rendant les virus produits incapables d'infecter de nouvelles cellules. Plusieurs inhibiteurs de protéase (antiprotéases) comme le saquinavir, le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir, le saqui (EOF) sont actuellement utilisés et ont une action incontestable contre la prolifération virale. D'autre substances du même groupe devraient bientôt apparaître.

G) Bourgeonnement

C'est l'étape finale durant laquelle les virus formés quittent la cellule. Les nouvelles particules virales produites vont bourgeonner à la surface de la cellule infectée puis se détacher, entourées d'un segment de la membrane cellulaire qui leur procure une protection supplémentaire. La protéine p24 intervient dans l'encapsidation du complexe nucléoprotéique (ARN-Gag) et au cours du bourgeonnement⁵⁶. Les nouvelles particules virales pourront alors infecter d'autres cellules.

Certaines recherches tentent d'empêcher ce processus notamment par l'utilisation de substances de la famille des interférons.

3.2. Variabilité génétique du VIH

Figure 6 : Phylogenèse et répartition géographique des isolats du VIH-1 et du virus simien.

Il existe une grande variabilité de sous-types du VIH. L'émergence continue de nouveaux isolats est liée à la mauvaise fidélité de retranscription de la transcriptase inverse ajoutée au taux de renouvellement très élevé du virus⁵⁷. La mutation rapide des virions du VIH explique l'apparition fréquente de résistances aux traitements.

La variabilité génétique du VIH provoque aussi des différences dans les caractéristiques phénotypiques des effets pathogènes du VIH. Trois grand groupes peuvent être observés :

La variante (1) « n'induisant pas de syncytium » (non-syncytium-inducing; NSI) avec une faible capacité réplicative. (2) la variante NSI avec une haute capacité réplicative et (3) la variante « induisant du syncytium » (syncytium-inducing; SI), dérivant des variants NSI, associé à un tropisme cellulaire pour les CD4+ et le déclin rapide de ces cellules, une charge virale plasmatique plus élevée et une progression plus rapide de la maladie. La moitié environ des patients avec un SIDA ont une variante SI⁵⁸.

Les études phylogénétiques ont identifié des clusters génétiques du gène env du VIH-1, qui sont identifiés comme des sous-types. La variabilité du gène env est élevée. La séquence d'amino-acides V3 de ces variants génétiques influence le phénotype du VIH et la réponse immune, faisant varier les propriétés biologiques du VIH⁵⁹. La modification génétique au cours de l'infection peut aboutir à un changement de tropisme cellulaire du VIH-1.

Les différents sous-types de VIH-1 qui ont surgit et continueront à surgir dans l'évolution de l'épidémie ont été identifiés avec certaines répartitions géographiques, suivant les mouvements des populations infectées par le virus au cours de l'histoire. La variabilité biologique de ces sous-types permet pour une part d'expliquer les différences dans la répartition de l'infection dans les différents groupes à risque⁶⁰. La variabilité des sous-types du VIH-1 pourrait aussi perturber les dépistages car le diagnostic, la sensibilité et la spécificité des tests de laboratoire pourraient être différents selon les isolats du virus⁶¹.

La figure 6 représente schématiquement la phylogenèse des isolats du VIH-1. Les sous-types A à H appartiennent au groupe le plus important. Le sous-type « O », par contre est très différent et apparaît génétiquement plus proche du virus simien (SIV) et du VIH-2⁶².

3.3. Physiopathologie de l'infection par le VIH-1

L'histoire naturelle de l'infection par le VIH-1 est dépendante de facteurs cliniques et infectieux. Depuis l'arrivée des combinaisons actives, le pronostic de la maladie a énormément évolué. Nous traiterons dans ce chapitre l'histoire naturelle de l'infection par le VIH, sans tenir compte dans un premier temps de l'interaction avec les traitements existants.

3.3.1. Evolution de l'infection par le VIH-1

En règle générale, chez l'adulte, la contamination est suivie d'une période de 8 à 10 ans pendant laquelle le patient ne ressent pas ou très peu de symptômes, c'est la primo-infection. Cependant, dans 10% des cas, la phase symptomatique (le SIDA) peut se manifester en moins de deux ans suivant la contamination et inversement 10% des patients n'auront pas évolué vers la phase de SIDA plus de 10 ans après la contamination⁶³. Il reste néanmoins clair que la probabilité de l'apparition de la phase SIDA et du décès du patient est directement reliée à la durée depuis laquelle il est infecté. Même s'il existe des patients dont la phase asymptomatique est très longue, aucune donnée ne permet, à ce jour, de démontrer une impossibilité du virus à évoluer vers le SIDA dans ces cas⁶⁴.

3.3.2. La primo-infection

La primo-infection est la phase suivant immédiatement l'exposition à l'agent infectieux. Dans 50 à 90% des cas, elle peut produire des symptômes physiques limités.

A partir de l'exposition au virus, la virémie change en environ 4 à 11 jours. Les symptômes apparaissent environ 2 à 6 semaines après l'exposition. Les symptômes persistent durant 1 à 2 semaines puis s'éteignent en 1 à 2 mois.

Les symptômes de la primo-infection sont pseudo-mononucléosiques. Les manifestations les plus fréquentes sont la fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies, lymphadénopathie, pharyngite, érythèmes diffus, rush du tronc, diarrhées, nausées, vomissements, perte de poids, sueurs nocturnes, ulcérations(mucocuteaneous) et céphalées. Plus rarement, une méningoencéphalite peut être observée⁶⁵.

Durant cette phase aiguë de l'infection par le VIH-1, il existe une réplication virale très active, particulièrement dans les lymphocytes CD4. La virémie plasmatique cellulaire est très élevée, elle se situe entre 1,000,000 copies/ml et 10,000,000 copies/ml. Le minimum observé est de 50,000 copies/ml. L'antigénie p24 est généralement positive⁶⁶.

Durant cette phase, le VIH-1 envahit l'organisme, y compris le système nerveux central. Des altérations des cellules monoclucléaires sanguines se produisent, traduites par un déclin des lymphocytes CD4. Les personnes infectées sont alors très contagieuses en conséquence de leur taux élevé de VIH dans le sang et dans les sécrétions génitales⁶⁶.

Trois semaines à trois mois après la contamination, la virémie VIH redescend, et le taux de CD4 remonte rapidement. Les mécanismes de la réponse immune semblent impliqués dans cette remontée mais certains auteurs ont aussi pu démontrer par un modèle mathématique que la cinétique du virus entre les compartiments cellulaires et extracellulaires pourrait aussi expliquer par elle-même la chute de la virémie⁶⁷.

3.3.3. La phase asymptomatique

Après la phase de primo-infection, le virus devient cliniquement latent pendant une période variant en moyenne de 8 à 10 mais avec des extrémités pouvant aller de 18 mois à plus de quinze ans (voir plus haut).

Pendant cette période, la réplication détectable dans les munonucléaires périphériques sanguins est faible voir indécelable. Le taux de lymphocytes T CD4+ du sang périphérique décroît de manière lente et progressive. Pas ou très peu de signes cliniques sont décrits (lésions cutanées ou des muqueuses).

Malgré une virémie faible ou indécelable, le virus continue cependant de se répliquer en particulier dans les organes lymphoïdes. La réponse immune est active (plus de 99%, environ 2 milliard, des virus produits seraient éliminés, puis renouvelés chaque jour) mais insuffisante pour prévenir la réplication virale continuelle dans les organes lymphoïdes et, en conséquence, le système immunitaire s'épuise progressivement.

Chez une minorité de personnes infectées par le VIH une prolifération polyclonale des lymphocytes CD4 dirigés contre l'infection VIH et contrôlant la virémie a pu être démontrée. Cette réponse est médiée par les cytokines (interferon gamma et beta chimiokines). Une réponse de ce type peut apparaître avec les thérapies antirétrovirales.

La marque de l'émergence de la phase asymptomatique vers la phase symptomatique est un déclin plus marqué des lymphocytes CD4 et une augmentation de la virémie suite à la disparition des cellules folliculaires dendritiques qui piégeaient le virus dans les ganglions⁶⁸.

Concernant la durée de la phase asymptomatique, il existe des progresseurs typiques (de 8 à 10 ans de progression) des progresseurs rapides (10% des personnes évoluant vers le SIDA en 2 à 3 ans) et des non progresseurs lents (10% des personnes n'ayant pas évolué vers le SIDA plus de 10 ans après l'infection). Le tabac et l'âge sont associés à une progression plus rapide⁶⁹.

On observe des troubles cognitivo-moteurs chez près de 30% des patients considérés comme asymptomatiques.

Les patients séropositifs pour le VIH peuvent être catégorisés comme symptomatiques ou asymptomatiques, suivant des critères biologiques (taux de lymphocytes associés aux CD4), les pathologies opportunistes apparues ou les troubles cognitifs des patients³¹. Il n'y a pas de corrélation entre ces différents types de critères. Ceci rend l'analyse de la littérature particulièrement difficile quant à la signification du terme "asymptomatique", qui n'est parfois pas spécifiée. Les précisions sur la signification du terme « asymptomatique » sont d'autant plus nécessaires que les molécules antirétrovirales provoquent une réaugmentation du taux de CD4 alors que leur effet sur le cerveau et, a fortiori, sur les déficits cognitifs, est encore largement inconnu. Ces ambiguïtés ont conduit certains auteurs à s'orienter dorénavant vers une catégorisation des patients discernant ceux n'ayant jamais atteint le seuil fatidique d'un nombre de CD4 inférieur à 200 cellules/ml et ceux ayant déjà, à un moment quelconque de la maladie, dépassé cette limite. Cette nouvelle définition rend plus complexe encore les comparaisons entre les diverses séries de la littérature.

3.3.4. La phase de SIDA

Le développement des signes et symptômes caractéristiques de la phase de SIDA déclaré (phase symptomatique) est généralement parallèle à la diminution du taux de lymphocytes CD4. En dessous de 200 CD4/millimètres³, la probabilité d'apparition des symptômes augmente considérablement et le taux de mortalité augmente.

La charge virale influence aussi l'apparition des symptômes, environ 70% des personnes ayant une charge virale élevée (>100 000 copies/ml) voient aussi apparaître des symptômes cliniques.

Le «Center for Disease Control (CDC)» fournit et met régulièrement à jour les critères de diagnostic d'un SIDA avéré⁷⁰. La classification révisée de 1993 est basée sur trois catégories cliniques, A, B et C, chacune subdivisée en trois catégories selon le taux de lymphocytes CD4.

Une sérologie VIH positive associée à démence du SIDA est considérée suffisant pour diagnostiquer un SIDA déclaré.

3.4. Neuroinvasion et aspects neuropathologiques

3.4.1. Neuropathologie de l'infection par le VIH-1

Les lésions du système nerveux central ont été très tôt décrites dans l'histoire de l'infection par le VIH. Dès 1986, en effet, Navia et coll.¹⁸ décrivent, dans la substance blanche et les noyaux gris centraux, une pâleur myélinique, des infiltrats lymphocytaires périvasculaires et des macrophages pigmentés.

Cependant les signes cliniques (troubles cognitifs et démence) ne reflètent pas toujours les lésions neuropathologiques. En effet, les études clinico-pathologiques ont montré que seules 50 % des démences du SIDA sont associées à une encéphalite réplicative⁷¹. Pour tenter de comprendre les relations existant entre les lésions observées et les troubles cognitifs, les chercheurs ont tenté de décrire plus en détail les lésions attribuées à la neurovirulance du VIH-1 et leurs relation avec la réplication virale. Quatre catégories de lésions ont ainsi été décrites⁷² :

L'encéphalite à cellules géantes, caractérisée par la présence de cellules géantes multinucléées résultant d'une fusion (induite par le VIH) de cellules microgliales-macrophagiques infectées. Elle semble liée à la réplication intracérébrale du VIH. Elle est souvent associée à des nodules micogliaux (amas de cellules microgliales) qui ne sont cependant pas spécifiques d'une infection le VIH.

La poliodystrophie, caractérisée par une gliose astrocytaire (multiplication et surtout hypertrophie) de la substance grise, associée à une activation microgliale et à une spongiose plus ou moins marquée des couches superficielles du cortex.

La leucodystrophie (gliose astrocytaire et pâleur myélinique) affectant la substance blanche profonde. La pâleur myélinique semble due plus à un oedème myélinique qu'à une démyélinisation authentique, qui peut cependant être observée dans les cas très sévères. Elle coexiste avec une augmentation de la densité des cellules microgliales.

La myélopathie vacuolaire est une atteinte de la moelle épinière avec des lésions de vacuolisation de la substance blanche, ici encore associées à une infiltration macrophagique.

3.4.2. Physiopathologie des troubles neurologiques induits par le VIH1

A) Réplication du VIH-1 dans les différents types de cellules du Système Nerveux Central

Les cellules immunes périphériques (monocytes circulants, macrophages et lymphocytes), issues du sang circulant.

Les cellules microgliales (monocytes résidents), qui ont été les premières identifiées comme siège de la réplication du virus.

Les cellules endothéliales, qui joueraient un rôle de réservoir et interviendraient dans le processus de neuroinvasion

L'infection des oligodendrocytes serait possible mais semble un phénomène rare.

L'infection des neurones est, en revanche, très controversée, ce qui soulève de nombreuses questions sur le mécanisme de dysfonctionnement neuronal.

B) Infection du SNC et déclenchement du dysfonctionnement cérébral

Dans le cerveau infecté par le VIH, les lymphocytes, les macrophages et les astrocytes sont activés. Ils expriment alors des marqueurs antigéniques spécifiques sur leur membrane et produisent des cytokines. Le degré d'activation macrophagique est lié à la présence de la démence⁷³. Le virus se propage principalement dans les cellules du système monocyte-macrophage circulantes et résidentes (microgliales) qui sont activées. Ces dernières produisent des médiateurs inflammatoires (cytokines et chimiokines) et des radicaux libres. La production de cytokines pourrait notamment induire la sécrétion d'oxyde nitrique (NO) par les astrocytes et d'anions superoxydes par la microglie. Ces composés se combinent secondairement en peroxynitrate, toxique pour le SNC. Ainsi l'inflammation dans le système nerveux central pourrait être à l'origine de lésions neuronales ^{53, 74,
75}.

L'infection du système nerveux central par le VIH-1 et le déclenchement du dysfonctionnement cérébral sont liés à trois propriétés du virus : 1) la neuropénétrance, capacité de pénétration du virus dans le système nerveux central; 2) le neurotropisme, capacité du VIH-1 à infecter des cellules du système nerveux : 3) la neurovirulance, capacité d'induire une maladie neurologique ^{74, 76}.

C) La neuropénétrance

Le VIH envahit précocement le système nerveux central (SNC) sans que la majorité des malades ne présente de troubles neurologiques au début de la maladie. L'ADN proviral peut être détecté précocement dans le cerveau des patients séropositifs avec le plus souvent une faible charge virale intracérébrale à ce stade⁷⁷. Aux stades précoces de l'infection par le virus (stades I et II), survient une réaction inflammatoire du SNC, avec rupture de la barrière hémato-encéphalique et lésions de la substance blanche qui semblent être réversibles^{29, 78}.

Différentes hypothèses sur les voies d'entrée du virus ont été proposées : 1) Le franchissement direct de la barrière hémato-encéphalique⁷⁹, 2) L'infection des cellules endothéliales⁸⁰, 3) Le passage à travers la barrière hémato-encéphalique de cellules immunitaire infectées et activées provenant du sang périphérique^81-83. La dernière hypothèse est la plus fréquente. Cependant ces mécanismes pourraient exister concomitamment.

Dans des conditions de culture in vitro, l'IL1- et le TNF- (des cytokines) peuvent induire l'expression de l'ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) et de VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). ICAM-1 va permettre l'ancrage des monocytes-macrophages sur les cellules endothéliales et leur passage à travers la barrière hémato-encéphalique. Ce mécanisme participe à l'initiation et au maintient de la réaction inflammatoire du SNC^84,
85. Il existe au stade de SIDA une activation de l'endothélium avec un recrutement des monocytes-macrophages périvasculaires, indépendamment du développement de troubles neurologiques ou cognitifs⁸⁶.

D) Le neurotropisme

Les souches virales infectant le système nerveux central ont un tropisme macrophagique. Cette faculté est liée à des séquences de la boucle V3 de la protéine gp120. Il n'existe par contre pas de preuves convaincantes de l'existence d'un tropisme neuronal. Les chimiokines CCR3 et CCR5 permettent aux souches virales à tropisme macrophagique de pénétrer dans les cellules microgliales du SNC⁴⁴. Certains groupes de neurones s'avèrent en outre capables d'exprimer les récepteurs aux chimiokines⁸⁷.

E) La neurovirulance

La neurovirulance apparaît bien plus tardivement que la neuroinvasion. Son apparition pourrait être due à l'émergence de souches virales adaptées au système nerveux et au recrutement accru de monocytes. Cependant, la réplication active du virus n'est sans doute pas le seul facteur responsables de la démence. La neurovirulance est aussi liée à des mécanismes indirects mis en jeu par les réponses immunologiques et notamment la production de cytokines⁸⁸ (voir article 2).

3.4.3. Facteurs génétiques

Le fait que seul un petit sous-groupe de patients soit atteint d'affections neurologiques au cours de l'infection par le VIH suggère une composante génétique s'exerçant par exemple sur les récepteurs viraux et/ou la réponse immune⁷⁵. Une étude génétique récente rapporte d'ailleurs (sur un petit nombre de patients) une susceptibilité accrue pour la démence chez des patients porteurs de l'allèle E4 de l'alipoprotéine E (APOE) (impliquée par ailleurs dans la maladie d'Alzheimer et dans d'autres affections voisines)⁸⁹. De même, des délétions ou des mutations sur différents gènes codant pour des corécepteurs viraux ou pour des protéines contrôlant l'intensité de la réponse immune ou encore sur les récepteurs au chimiokines, pourraient jouer un rôle dans l'apparition des troubles cognitifs liés au VIH-1.

1. La démence du SIDA

La démence du SIDA, aussi appelée syndrome démentiel cognitivo-moteur du VIH-1 ou encéphalopathie VIH-1⁹⁰ affecte 15% des patients séropositifs⁷⁸. C'est une complication neurologique du SIDA, apparemment liée à l'infection du système nerveux par le VIH, dont le mécanisme exact n'est pas connu. Cette démence a été décrite pour la première fois par Navia et coll.¹⁹ et introduite dans la définition du SIDA en 1987 (Une encéphalopathie VIH-1 associée à une sérologie VIH-1 positive permet de poser le diagnostic du SIDA).

La démence du SIDA est caractérisée par des troubles mnésiques, des troubles des fonctions exécutives et des fonctions attentionnelles ainsi que par des manifestations comportementales. Ces troubles rappellent en première analyse ceux décrits dans les démences sous-corticales.

Les données concernant la date d'apparition, le mode d'installation et la nature de l'évolution dans les principales descriptions de la littérature restent contradictoires.

Pour Navia et collaborateurs¹⁹, le processus débute le plus souvent de manière insidieuse avec une progression régulière (quelques mois) ou une stabilisation. Plus rarement, il survient de façon aiguë ou subaiguë et progression rapide (quelques semaines).

Pour Selnes et collaborateurs⁹¹, la démence apparaît dans la grande majorité des cas de manière rapide. Une fois le diagnostic posé la durée estimée de survie est de 6 mois.

Classiquement, le patient est atteint de troubles cognitifs modérés évoluant de façon rapide, le mode d'entrée dans la maladie pouvant être, plus rarement, brutal. Rapidement, les altérations intellectuelles conduisent à un état déficitaire plus important. L'inertie et le ralentissement sont les éléments les plus marquants. Souvent réduit, le langage est pourtant largement préservé. Le raisonnement est, en revanche, nettement déficitaire, surtout si les tâches imposées obligent à des opérations successives reliées entre elles. Les réalisations motrices sur ordre sont lentes et des consignes complexes ne sont pas exécutées ou demeurent inachevées. L'impression générale est celle d'un appauvrissement global de l'activité mentale et d'un déficit de toutes les performances aux épreuves explorant les fonctions cognitives.

En fin d'évolution, la majorité des patients sont atteints d'un dysfonctionnement cognitif global et de troubles moteurs majeurs (akinésie, tremblements, myoclonies). En outre, certains sont affectés de signes frontaux à l'examen neurologique. L'indifférence affective, l'apragmatisme et le mutisme ainsi que le développement de troubles du contrôle sphinctérien vont contribuer à l'établissement d'une situation d'abandon, de passivité et de perte de contact avec l'entourage. A certains moments, pourtant, de courtes phases de lucidité inattendue contrastent avec l'aspect général de démence globale.

Actuellement, deux nomenclatures regroupant l'ensemble des manifestations cognitives, motrices et comportementales permettent de poser le diagnostic de "démence probable": le DSM-IV (Critères diagnostiques et généraux de démence du DSM-IV⁹² et la classification de l'American Academy of Neurology³¹.

1.1. Classification et critères du DSM-IV : Formes sévères

- Déficit des fonctions exécutives (Pensée abstraite et capacité de planifier, initier, exécuter, contrôler et arrêter un comportement complexe).

3 - Le déficit doit être suffisamment sévère pour causer des perturbations dans la vie sociale ou professionnelle du patient.

« Le patient présente des pertes de mémoire, des difficultés de concentration, des difficultés à résoudre des problèmes, une apathie et un retrait social. Occasionnellement, on peut observer un délire, des illusions ou des hallucinations. L'examen physique montre souvent un tremblement, une difficulté à exécuter des mouvements rapides et répétés, des troubles de l'équilibre, une ataxie, une hypertonie, une hyper-réflexie généralisée, des signes d'un syndrome frontal et des mouvement oculaires saccadés ou une perturbation des mouvements oculaires de poursuite ».

Ces critères reposent donc sur l'observation d'un déficit mnésique associé à un déficit des fonctions exécutives.

1.2. Classification et critères de l'American Association of Neurology: Formes sévères

La classification de L'American Academy of Neurology (AAN)³¹ (annexe 2), est une nomenclature, élaborée conjointement par l'OMS et par l'AAN, qui vise à standardiser le diagnostic clinique et à rendre l'ensemble des recherches comparable. Elle fournit une nouvelle terminologie ainsi qu'un nouvel ensemble de critères diagnostiques.

Les formes sévères sont regroupées soit sous l'appellation de "HIV-1-associated dementia complex" (annexe 2) soit sous celle de "HIV-1-associated myelopathy". Elles sont suffisantes pour poser le diagnostic de SIDA avéré.

On observe, par rapport au DSM-IV, qu'il n'est pas indispensable d'observer un déficit mnésique pour poser un diagnostic de démence.

Les formes légères font partie du "HIV-1-associated minor cognitive / motor disorder". Elles ne permettent pas de poser le diagnostic de SIDA avéré bien qu'elles puissent être observées chez les patients sidéens.

1.3. Stades de Price et Worley

Une échelle évaluant le degré de détérioration de la démence (Stades démentiels du SIDA) a été défini par Price et Worley⁹³ (annexe 3).

Cette échelle évalue la gravité des atteintes cognitives et motrices, ainsi que leur répercussion sur la vie quotidienne. Elle comprend cinq stades ordonnés de 0 (normal) à 4 (stade final) et un sous-stade (0,5) dans lequel sont classés les patients dont les symptômes sont équivoques. Le stade 1 signal l'entrée dans la démence.

1.4. Les échelles de démence

1.4.1. L'échelle de démence du SIDA de Power-McArthur

Une équipe travaillant sur le neuro-SIDA à Baltimore (EU) a développé en 1994-1995 une échelle rapide évaluant la démence du SIDA, comportant un score allant de 0 (détérioration maximum) à 16 (pas de déficit)⁹⁴ (annexe 4). Cette échelle permet d'obtenir une évaluation rapide des troubles mnésiques et du ralentissement psychomoteur typiques de la démence du SIDA⁹⁰.

1.4.2. Les batteries neuropsychologiques de la démence

Un certain nombre de tests et de batteries neurologiques ou neuropsychologiques ont été développées^95-113. La plupart des grandes batteries américaines sont très longues (3-4 heures de passation) et limitent souvent les résultats à un score global calculé à partir des résultats aux différents tests (exemple, 0 point pour un score équivalent à celui de la moyenne de la population, 1 point pour un score inférieur d'un écart-type à celui de la population générale, 2 points pour un score s'écartant de deux écart-types; ou encore 1 point pour un test d'une catégorie cognitive anormal, 2 points si deux tests sont anormaux). Pour revue voir dans le livre de Harrison et McArthur⁹⁰.

2. Evaluation des troubles cognitifs modérés

2.1. Classification et critères du DSM-IV: Troubles cognitifs modérés

Le désordre neurocognitif modéré est défini comme correspondant à des perturbations cognitives insuffisamment sévères pour entraîner un diagnostic de démence, mais suffisantes pour avoir des implications dans la vie courante. On note que les diagnostiques de "démence" et de "désordre neurocognitif modéré" pourraient avoir des pronostics différents et que la relation existant entre ces deux désordres reste encore obscure, notamment en ce qui concerne l'évolution des troubles dans le temps (Becker et al., 1994). Ce désordre neurocognitif doit présenter au moins deux des perturbations des fonctions cognitives suivantes, évoluant depuis au moins deux semaines : 1- mémoire (apprentissage ou rappel) 2- fonctions exécutives (planification, abstraction, etc.) 3- capacités de concentration 4- capacités motrices 5- langage (compréhension, production...). On doit pouvoir mettre en évidence une étiologie d'une perturbation cognitive liée à un dysfonctionnement du SNC grâce à un examen physique ou une technique de laboratoire (y compris l'imagerie cérébrale). Un déclin ou une anormalité aux tests neuropsychologiques doit être observable. Le déficit cognitif doit être la cause d'une perturbation moyenne dans les activités socioprofessionnelles et représenter un déclin par rapport à un niveau antérieur. Enfin, la perturbation cognitive ne doit pas correspondre à un désordre cognitif ou psychiatrique connu.

2.2. Classification et critères de l'American Association of Neurology: Formes légères

l'AAN a proposé des critères de définition d'un trouble cognitivo-moteur mineur du VIH-1³¹ (annexe 5). Les déficits observés, contrairement au syndrome démentiel, sont insuffisants pour poser un diagnostic de SIDA déclaré. La continuité entre les troubles mineurs et la démence n'a pas été prouvée. La différence majeure entre le syndrome démentiel et les troubles cognitivo-moteurs associés au VIH-1, tient au degré de handicap dans la vie de tous les jours³¹. Ce degré de handicapé est évalué cliniquement par des échelles de vie quotidienne et doit être objectivement vérifiable par l'interrogation d'un informateur clef. Les patients présentant des troubles cognitivo-moteurs mineurs sont capables de réaliser la plupart des activités de la vie quotidienne. Bien que la majorité des patients soient capables de maintenir un travail usuel, les performances au travail, comme les activités sociales, peuvent être moyennement perturbées. Cependant, les patients ne sont pas dépendants d'autres personnes. Ils peuvent se nourrir, maintenir leur hygiène personnelle, manipuler de l'argent, faire des achats, utiliser des transports publiques ou conduire une voiture. Les activités plus complexes de la vie quotidienne, comme le souvenir d'un rendez-vous ou la prise des médicaments, peuvent être occasionnellement perturbées.

En 1996, Marder et coll.³⁵ ont rendu opérationnelles les définitions de l'article de Janssen de 1991³¹. Suivant ces nouveaux critères, les patients ont des troubles cognitifs si leur score à l'un des tests proposés dévie de 2 écart-types (ET), par rapport à la moyenne des sujets témoins, ou bien de 1 ET si ce score est calculé sur deux tests. Les tests proposés incluent six domaines cognitifs: mémoire verbale, mémoire visuelle, construction, habiletés psychomotrices, construction, habiletés motrices et fonctions frontales. L'importance de la gène dans la vie de tous les jours est d'autre part mesuré par des échelles de vie quotidienne.

La principale différence entre les troubles cognitifs mineurs et majeurs (démence) concerne, comme il était possible de le prévoir à la lecture de l'ensemble des critères actuels de démence, le degré de détérioration des activités de la vie quotidienne. Dans le cas du syndrome démentiel associé au VIH-1, l'altération des capacités de travail, professionnelles et privées, est évidente alors que dans le cas du trouble cognitivo-moteur mineur, seules les activités les plus exigeantes sont affectées. On connaît mal les liens existant entre ces deux formes. En particulier, on ne sait ni si elles correspondent à la même entité ni si les patients qui ont une forme mineure évolueront vers une forme sévère.

3. Données neuropsychologiques

3.1. Troubles cognitifs et controverses

La présence de troubles cognitifs modérés liés au VIH dépend du degré d'évolution de la maladie. Les données de la littérature concernant les stades asymptomatiques, comme défini par les critères biologiques (c'est à dire nombre de CD4>200 cellules/ml), montrent une grande hétérogénéité dans le statut cognitif des patients, alors que la présence de troubles cognitifs au stade de SIDA est rarement contestée. La question de la présence ou non de troubles cognitifs aux stades asymptomatiques a une grande importance car elle peut avoir des conséquences dans des professions particulières comme par exemple les aviateurs militaires³⁴. Selon l'article récent de l'AAN (1996)³⁵, et tous stades du VIH-1 confondus, 20,7% des patients séropositifs pour le VIH ont des troubles cognitivo-moteurs modérés, contre 24% de démences. Ces chiffres ont été obtenus avant 1995, date à laquelle les combinaisons thérapeutiques ont été systématisées en France. On voit que la proportion de patients concernés par l'existence de troubles modérés était, avant les antiprotéases, très importante comparativement à la proportion des patients atteints de démence. Ce premier constat appelle deux questions :

1) quelle va être l'évolution des déficits chez les patients atteints de troubles modérés avant l'introduction des combinaisons thérapeutiques?

2) chez les patients soumis à ces combinaisons, des troubles modérés vont-ils émerger et, si oui, vont-ils évoluer vers une démence?

Dans une revue antérieure à 1996 (c'est à dire portant sur les études effectuées jusqu'en 1995 avant l'avènement des antiprotéases), Sahakian et coll.¹⁰⁸ relèvent les controverses majeures de la littérature. En effet, certains auteurs n'ont mis en évidence aucun déficit cognitif aux stades précoces de l'infection, et ce malgré le grand nombre de patients testés¹¹⁵. Pour eux, et malgré l'usage de tests de temps de réaction, censés être les plus sensibles (voir plus loin;^{104, 116}, les troubles cognitifs n'apparaîtraient qu'au stade de SIDA¹⁰². D'autres auteurs, en revanche, observent des troubles cognitifs chez près de 30% des patients séropositifs au cours de la période asymptomatique, et ce sans relation évidente avec des paramètres immunologiques et virologiques^{113, 117}. Enfin, il a été suggéré que la présence de troubles cognitifs précoces puisse prédire une évolution rapide vers un SIDA et qu'elle était parallèle à une diminution accélérée des CD4 ainsi qu'une augmentation de la positivité à l'antigène p24¹¹⁸. On peut se demander pourquoi de telles discordances sont observées alors que les études portaient généralement sur des cohortes d'une centaine de patients. Deux principales réponses peuvent être suggérées : le manque de cohérence entre les populations testées, notament la mauvaise adéquation des groupes de contrôle et l'absence de relation directe entre les paramètres biologiques et troubles cognitifs.

3.1.1. Cohérence entre les populations testées

Les niveaux socioculturels des populations diffèrent certainement d'une étude à l'autre et l'on connaît l'effet de cette variable sur les tests neuropsychologiques classiquement utilisés, notamment au cours des suivis prospectifs¹¹⁹. Plusieurs auteurs ont souligné l'importance d'une "réserve cognitive" dans l'apparition tardive des troubles cognitifs, les patients avec un niveau éducatif plus bas étant plus sensibles au déclin précoce des fonctions cognitives^{109, 120, 121}. Par ailleurs, l'un des principaux problèmes au cours de ces études a consisté à apparier les patients séropositifs avec des sujets témoins "compatibles" sur le plan de l'âge et du niveau socioculturel. Selnes et collaborateurs¹²² ont ainsi posé l'hypothèse d'une origine multifactorielle de ces troubles (troubles psychiatriques, dépression, toxicomanie, carences, etc.) sans lien avec l'infection par le VIH, expliquant que les troubles cognitifs directement liés au virus, sont assez rares aux stades précoce de la maladie.

3.1.2. Paramètres biologiques et troubles cognitifs

Des études récentes d'imagerie cérébrale et de neuropathologie post-mortem ne retrouvent pas de relation entre ces marqueurs morphologiques et l'intensité des troubles cognitifs. L'atrophie cérébrale, qui prédomine dans la substance grise sous-corticale^{123, 124} est retrouvée fréquemment chez les patients avec un SIDA déclaré et ne présentant pas de démence¹²⁵. Il a été récemment montré que si l'atrophie cérébrale peut être associée au stade CDC, aucune donnée univoque ne permettait de la corréler au degré de troubles cognitifs^126,
127. L'IRM anatomique des patients présentant des troubles cognitifs modérés peut être anormale. Néanmoins, il n'y a pas de corrélation entre l'intensité des anomalies observées en IRM et la gravité de l'atteinte cognitive¹²⁸. D'un autre coté, chez des patients décédés du SIDA et ayant développé une démence, les marqueurs neuropathologiques (cellules géantes multinucléées et la palleur myélinique) ne sont observés que dans 40 à 50 % des cas^{71, 129}. Cette proportion est probablement encore moindre chez les patients ayant présenté des troubles cognitifs modérés. Des études prospectives¹³⁰ et rétrospectives¹³¹ n'ont pas retrouvé de corrélations entre la perte neuronale corticale et les troubles cognitifs.

De plus, la relation entre l'immunodépression (taux de lymphocytes CD4) et l'apparition des troubles cognitifs est très discutée (voir chapitre 2, titre I).

3.2. Evolution des troubles

Certains auteurs suggèrent que la progression de la maladie soit associée à une évolution rapide des troubles neuropsychologiques¹¹⁰. D'autres, au contraire, constatent une évolution extrêmement discrète des troubles cognitifs. Ainsi, Dunbar et collaborateurs¹³² ont étudié l'évolution des performances neuropsychologiques de patients ARC (AIDS-Related- Complex, CDC groupes IVA et IVC2) évoluant (progresseurs) ou n'évoluant pas (non-progresseurs) vers un SIDA déclaré. Le suivi longitudinal de ces patients a montré, d'une part, que les deux groupes de patients séropositifs, progresseurs et non progresseurs, étaient plus ralentis et présentaient plus de troubles attentionnels que des patients séronégatifs; d'autre part, les progresseurs montraient une tendance (non statistiquement vérifiée) à être plus ralentis que les non progresseurs.

Les troubles cognitifs modérés correspondent au ralentissement psychomoteur, aux déficits de mémoire verbale épisodique^{118, 133}, ainsi qu'aux déficits des fonctions exécutives et attentionnelles¹⁰⁸. Les fonctions cognitivo-motrices les plus sensibles concernent la dextérité manuelle et la coordination bi-manuelle, la fluence et la mémoire verbale, les temps de réaction et les fonctions attentionnelles. Les fonctions frontales sont plus atteintes chez les patients avec SIDA déclaré que chez les séropositifs asymptomatiques, ce qui pourrait suggérer que les déficits frontaux, comme les déficits visuo-spatiaux, ne soient pas caractéristiques des stades précoces de la maladie mais plutôt des stades tardifs¹³³. Enfin, chez les patients au stade de SIDA, sans troubles cognitifs, un ralentissement moteur discret est un signe constamment observé.

3.3. Le ralentissement psychomoteur

L'importance capitale de la valeur prédictive du ralentissement psychomoteur dans l'apparition d'une démence a déjà été mentionnée plus haut. Certains auteurs suggèrent que les tests de temps de réaction seraient les plus sensibles, en faveur d'un déficit central de rapidité motrice ou psychomotrice^{99, 134}.

Des études de suivi longitudinal de cohortes de patients séropositifs ont permis de démontrer que l'augmentation des temps de réaction psychomoteurs est le signe précurseur le plus significatif de l'évolution des troubles mineurs vers une démence⁹¹. En effet, si les différentes études peuvent aboutir des conclusions différentes concernant les performances aux tests cognitifs, elles montrent une remarquable cohérence quant à l'effet de l'infection par le virus sur le ralentissement moteur et/ou cognitif dès les stades précoces de la maladie. Une étude récente sur la contribution des différents tests neuropsychologiques dans le tableau des troubles cognitifs montre que les troubles moteurs, associés aux troubles mnésiques, expliquent à eux deux la majorité des tableaux de détérioration¹³⁵.

L'importance de la valeur prédictive du ralentissement moteur dans l'apparition d'une démence a été récemment confirmée par le suivi prospectif de patients. Dans un suivi longitudinal de 9 ans de patients séropositifs, Sacktor et collaborateurs¹³⁶ ont montré que les patients asymptomatiques qui présentaient un ralentissement psychomoteur avaient plus de risque d'évoluer vers un SIDA et/ou de développer une démence. Baldeweg et collaborateurs⁹⁵ remarquent que l'EEG topographique montre que l'activation anormale de plusieurs aires motrices est un signe plus sensible que les mesures des tests psychomoteurs comportementaux.

Les études menées après l'introduction des combinaisons thérapeutiques antirétrovirales ont montré l'influence de ces molécules dans l'augmentation de la vitesse psychomotrice^{137, 138}, cependant, y compris chez les patients traités par des antiprotéases, le ralentissement psychomoteur reste associé a une plus grande mortalité¹³⁹ (voir chapitre 3, titre II).

3.4. Les troubles des fonctions exécutives et attentionnelles

Des troubles des fonctions exécutives peuvent apparaître dès le stade asymptomatique de la maladie. Sahakian et collaborateurs¹⁰⁸ ont étudié les fonctions exécutives de trois groupes de sujets : des patients séropositifs asymptomatiques, des patients séropositifs pour le VIH-1 symptomatiques et des témoins séronégatifs grâce à une batterie de tests informatisés (CANTAB) permettant d'étudier la mémoire visuospatiale, l'attention et les fonctions exécutives. Ces auteurs ont ainsi montré que les patients symptomatiques comme asymptomatiques présentaient des déficits aux tests des fonctions exécutives et attentionnelles mais pas de troubles de la mémoire visuelle. Les troubles exécutifs concernent la mémoire de travail spatiale (MTS), les capacités de planification des actions (test de la Tour de Londres-TOL) et le transfert des ressources attentionnelles (test dit de EDID shift). Ces trois tests ont en particulier montré leur sensibilité aux atteintes du cortex préfrontal et du circuit striato-préfrontal monoaminergique (pour revue voir Robbins et coll. 1994¹⁴⁰.

Dans une étude récente, Jasiukaitis et Fein¹⁴¹ ont étudié d'une les effets de facilitation par la répétition d'un stimulus (répétition ou priming par le même stimulus), généralement gérés par les fonctions visuoperceptives associées au cortex extra-striatal et, d'autre part, le priming sémantique (ou associé verbalement) correspondant à une fonction attribuée aux régions frontales antérieures. Il ont pu montrer, chez les patients séropositifs pour le VIH, des troubles du priming sémantique avec un priming par le même stimulus intacte. Ces résultats, consistants avec ceux de l'imagerie montrant des lésions sous corticales, suggèrent un dysfonctionnement sous-cortico-frontale dans la pathologie VIH. Ce déficit dans le priming sémantique, avait déjà été démontré dans une étude de Nielsen-Bohlman et coll.¹⁴² datant de 1997, où des patients séropositifs pour le VIH, avec des troubles cognitifs modérés, montraient aussi un trouble de l'effet de priming sémantique(*) suggérant un déficit d'activation des réseaux sémantiques automatiques.

Les déficits des patients sont en outre corrélés au degré de difficulté des tâches et à l'impossibilité qu'éprouvent les patients à mettre en place une stratégie (notamment pour la MTS et la TOL). Ces deux dernières observations suggèrent que les troubles modérés des patients VIH soient liées à un dysfonctionnement frontal, compte tenu de leur sensibilité aux facteurs «complexité» et «activation de stratégies».

Enfin, une étude récente de Llinkin et coll.¹⁴³ réalisée avec une version adaptée du test de Stroop, montre un ralentissement psychomoteur chez les patients séropositifs pour le VIH ainsi qu'un effet d'interférence. Ces résultats suggèrent une déficience de l'inhibition chez ces patients.

Tous ces résultats montrent que toute étude sur les fonctions cognitives au cours de l'infection VIH se doit de tester de façon la plus complète possible le fonctionnement frontal puisque les tests classiquement employés en neuropsychologie, tels que la fluence verbale, ne révèlent pas toujours de troubles aux stades précoces de la maladie.

3.5. Les troubles mnésiques

3.5.1. Cadre théorique des différents troubles mnésiques

La psychologie cognitive a permis, au cours de la dernière décennie, de mettre en évidence l'existence d'un polymorphisme de la mémoire. Des formes variées de mémoire se différentient par le mode de stockage, de codage et de rappel de l'information, ainsi que par les structures cérébrales qu'elles mettent en jeu¹⁴⁴. Nous allons très brièvement en donner un aperçu (pour revue, voir le livre de Tulving traduit par B. Deweer¹⁴⁵). La première grande distinction observée est celle d'une différence de durée de conservation de l'information à laquelle s'ajoute une différence de capacité de stockage. On observe sur ce critère la mémoire à court terme et la mémoire à long terme (modèle d'Atkinson et Shiffrin), ces deux stocks de mémoire fonctionnant probablement en parallèle. On distingue actuellement la mémoire de travail qui stocke des informations qui ne sont valables que pour l'activité en cours, est sensible aux interférences et est régulièrement remise à zéro. On fait aussi la distinction entre la nature et le type de traitement qu'impliquent le stockage des informations reçues. Sur ce mode, on a pu différencier la mémoire déclarative et la mémoire procédurale¹⁴⁶ et, dans la première, la mémoire épisodique et la mémoire sémantique¹⁴⁷.

Chez les patients séropositifs pour le VIH-1, la plainte mnésique est fréquente et pose souvent la question d'une dépression sous-jacente. Il est important de déterminer précocement si un déficit mnésique réel existe afin d'évaluer le handicap que cela représente pour le patient dans sa vie courante. Nous ne développerons dans ce chapitre que les troubles mnésiques ayant été reportés dans la littérature comme liés à la pathologie VIH-1, c'est à dire ceux concernant principalement la mémoire de travail, la mémoire épisodique verbale et la métamémoire.

3.5.2. La mémoire de travail

La mémoire de travail a été définie par Baddeley¹⁴⁸ comme un ensemble de processus dans lequel un centre de gestion alloue les ressources attentionnelles nécessaires à la manipulation et au traitement des informations dans deux stocks de mémoire tampon : la «boucle phonologique» et le «calepin visuo-spatial». Cette mémoire active, aussi appelée «mémoire représentationnelle»¹⁴⁹, met ainsi en jeu d'une part des caractéristiques verbales et d'autre part, la manipulation mentale d'items visuo-spatiaux.

L'infection VIH est associée à un déclin de certaines fonctions exécutives et attentionnelles qui sont en connexion étroite avec les capacités de mémoire de travail. Stout et collaborateurs¹¹¹ ont mis en évidence un déficit des patients séropositifs symptomatiques (non déments) dans des tests d'empan de lecture et d'empan chiffré inversé. Les patients asymptomatiques montrent une tendance (non significative) à être déficitaires dans ces tests, suggérant ainsi que ce type d'atteinte de mémoire de travail puisse débuter aux stades asymptomatiques. Ces résultats suggèrent en outre que la progression de la maladie est sensible à des tâches de mémoire de travail impliquant une manipulation des informations temporairement stockées mais préserve la mémoire à court terme «non active», évaluée dans des tâches impliquant un simple stockage des informations - empan chiffré en ordre direct, par exemple.

Les résultats obtenus par Sahakian et collaborateurs¹⁰⁸ portent principalement sur la capacité d'utilisation de la mémoire de travail spatiale. Le test consistait à retrouver des objets virtuels (sur écran d'ordinateur) cachés dans des boîtes que l'on peut visiter au cours d'essais successifs. Le test est conçu de telle manière qu'on évalue les performances en fonction de la difficulté de la tâche en présentant au sujet un nombre plus ou moins grand de boîtes (de 3 à 8) et qu'on estime, outre le temps d'exécution, la stratégie développée par les sujets. Les résultats à ce test montrent que les patients symptomatiques et asymptomatiques ne diffèrent pas entre eux. Ces deux populations sont nettement déficitaires par rapport aux sujets séronégatifs, uniquement lorsque la difficulté de la tâche est accrue (8 boîtes). De même, la stratégie développée par les sujets, qui est corrélée positivement au nombre de bonnes réponses, est significativement réduite chez les deux groupes de patients par rapport aux témoins. Ce résultat est retrouvé par ces mêmes auteurs avec la tâche de la «Nouvelle Tour de Londres» qui met en jeu la mémoire de travail et la capacité à planifier des mouvements : cette tâche requière d'imaginer des déplacements de billes de couleur de façon à copier un modèle d'arrangement spatial de ces billes. La tâche sera d'autant plus complexe en terme d'attention soutenue et de mémoire de travail que le nombre de mouvements nécessaire est grand. Les patients, là encore, ne sont déficitaires que lorsque le nombre de mouvements à imaginer est important.

Ce profil (mauvais scores aux tests de mémoire de travail spatiale étroitement corrélés à la complexité et l'utilisation de stratégies autosuggérées) est typique d'un déficit préfrontal¹⁵⁰ et suggère que les déficits de mémoire de travail interviennent indépendamment du stade CDC sans prédire l'évolution de la maladie. Par ailleurs, ce type de déficit montre qu'il est possible d'observer un dysfonctionnement du cortex préfrontal aux stades CDC II et III¹⁰⁸.

Le déficit au test de fluence verbale, caractéristique des fonctions frontales¹⁵¹, est fréquent bien que non systématique chez les sujets présentant des troubles cognitifs modérés. En effet, la réalisation de ce test, qui met en jeu la manipulation en mémoire de travail de mots répondant à une consigne (début du mot par une lettre ou appartenance à une catégorie) n'est pas toujours affectée^{108, 119}. Il a été récemment montré, grâce à l'imagerie cérébrale par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) que la réalisation de cette tâche requière l'activation de structures frontales : le sillon frontal inférieur gauche, le cingulaire antérieur et le sillon frontal supérieur¹⁵². L'activation et l'intégrité de ces structures frontales sont également nécessaires à la réalisation des tâches de mémoire de travail décrites plus haut mais il semble que ce soit l'hémisphère droit qui soit recruté¹⁵³ lors de l'exécution d'un plan d'action (planification, organisation temporelle). On ignore cependant si les déficits des patients peuvent être liés, non à des lésions du cortex préfrontal droit (nous avons vu plus haut qu'il n'y avait pas de corrélation à ce niveau) mais à des dysfonctionnements (potentiellement réversibles) de ces structures.

3.5.3. Mémoire épisodique

Plusieurs autres études portant sur la mémoire verbale ont suggéré un profil mnésique «sous-cortical» chez les patients séropositifs. En effet, 35,5% des patients séropositifs ont des troubles de l'acquisition et de la rétention de mots alliés à une relative préservation des capacités de reconnaissance¹⁵⁴. Dans une étude de la mémoire verbale antérograde de patients séropositifs utilisant le «California verbal learning test», Peavy et collaborateurs¹⁵⁵ ont montré que les patients séropositifs symptomatiques présentaient par rapport à des témoins séronégatifs, plus d'erreurs dans des mesures d'acquisition et de rétention de la mémoire verbale. Ils utilisaient moins souvent une stratégie d'organisation sémantique des mots cibles pour le rappel. Le profil de troubles des patients symptomatiques était similaire à celui de patients souffrant de maladie de Huntington et différent de celui de patients avec maladie d'Alzheimer. Il consiste en un rappel libre faible, avec des intrusions y compris en rappel différé. Nos résultats¹¹² montrent que des patients présentant un SIDA déclaré avec troubles cognitifs modérés présentent plus de troubles du rappel libre dans une épreuve d'apprentissage d'une liste de mots, comparés à des séropositifs asymptomatiques. Le rappel indicé (la performance de rappel après avoir donné un indice sémantique des mots oubliés) est diminué, alors que la reconnaissance est correcte. Une épreuve identique chez des patients déments par rapport à ceux présentant des troubles modérés montre une aggravation du rappel libre alors que la sensibilité aux indices reste identique. Cette dissociation dans la mémoire épisodique entre un rappel libre très altéré et une relative préservation du rappel indicé est caractéristique du profil mnésique sous-cortical¹⁵⁶. Les patients présentant ce profil ont tendance à avoir un taux de CD4 plus bas et à être en phase de SIDA déclaré, ce qui suggère que, contrairement aux troubles de mémoire de travail, les troubles de mémoire épisodique apparaissent plus tard dans le décours de la maladie¹⁵⁴.

3.5.4. Métamémoire

La relation entre la métacognition et les troubles cognitifs chez des patients séropositifs, a été explorée par plusieurs équipes et les résultats sont contradictoires. Hinkin et collaborateurs¹⁵⁷ se sont intéressés plus spécifiquement à la relation entre les troubles mnésiques, la dépression et la plainte mnésique. Ils ont identifié d'une part, un sous-groupe de patients surévaluant leurs troubles mnésiques et significativement plus déprimés, et un sous-groupe de patients qui, au contraire, sous évaluent leurs troubles cognitifs. Ces auteurs émettent l'hypothèse que cette anosognosie des troubles pourrait être liée à l'atteinte sous-corticale.

3.6. Les modèles animaux

Des anomalies sont observées dans les potentiels évoqués corticaux en réponses à des stimuli visuels ou auditifs chez le singe et le chat infectés respectivement par le SIV (simien immunodéficience virus) ou le FIV (félin immunodéficience virus), comme c'est le cas chez l'homme¹⁵⁸. Le principal modèle animal utilisé à l'heure actuelle est le macaque Rhésus, pour des raisons de facilité de conditionnement à des tâches comportementales complexes. Un modèle félin (FIV) a également été mis au point¹⁵⁹ mais l'étude du comportement chez le chat est généralement plus difficile à mener que chez le singe et très peu d'études existent.

L'inoculation du SIV à des macaques Rhésus conduit à un syndrome d'immunodéficience proche du SIDA humain¹⁶⁰. Les singes Rhésus infectés par le SIV ont une immunosuppression et développent des troubles neuropathologiques et neuropsychologiques proches de ceux des humains¹⁶¹. La différence la plus importante est cependant une progression plus rapide de la maladie simienne¹⁶². Les études comportementales conduites chez le singe ont un objectif double : 1) déterminer la nature des déficits cognitifs et moteurs provoqués par l'infection chez le singe et voir quelles structures cérébrales sont liées aux fonctions perturbées et 2) mesurer l'efficacité des thérapies sur ces déficits¹⁶³. L'utilisation d'un modèle animal des effets de l'infection par le virus sur les fonctions cognitives et motrices permet en outre de connaître les performances cognitives et habiletés motrices des sujets avant l'infection par le virus, ce qui n'est pas le cas chez l'homme. Cette dernière donnée est importante car, incontrôlable chez les sujets humains, elle est source de variabilité interindividuelle et peut être une des causes de contradiction entre les différentes études (voir plus haut). En outre, les études conduites chez les modèles animaux permettent de tester les troubles fonctionnels induits par le VIH-1 en recherchant notamment les relations avec les modifications de taux de certains marqueurs biologiques.

Comme chez les patients, l'infection par le SIV provoque des déficits moteurs dans une très grande proportion des singes infectés et des déficits cognitifs dans 50% des cas. Les mêmes anomalies concernant la barrière hémato-encéphalique, et le relargage de protéines virales et de substances neurotoxiques sont trouvées¹⁵⁸.

3.6.1. Processus mnésiques

Le nombre d'animaux utilisés dans ces études est très restreint (de 6 à 15 en général) ce qui rend difficile une présentation de résultats en terme statistiques. Pour cette raison, nous mentionnerons simplement les tâches pour lesquelles des déficits ont été répertoriés.

Les tests effectués chez le singe mettent en jeu différents processus de mémoire visuelle : rétention et apprentissage d'une discrimination visuelle, mémoire de travail reposant sur ces discriminations. La reconnaissance visuelle simple, comme chez l'homme, n'est qu'exceptionnellement affectée¹⁶³. Les fonctions plus généralement touchées concernent la discrimination visuelle (rétention et apprentissage) et la mémoire de travail.

Il s'agit généralement de tâches d'appariement de stimuli (MTS); à chaque essai, on présente à l'animal plusieurs stimuli qui apparaissent un par un sur un écran tactile; après un délai variable pendant lequel l'écran est vierge; chaque stimulus-cible, présenté précédemment est affiché sur l'écran associé à un nouveau stimulus. Pour obtenir la nourriture, l'animal doit toucher les stimuli-cibles. Ce test met en jeu la reconnaissance visuelle des stimuli présentés et la mémoire de travail. Murray et collaborateurs¹⁶³ ont ainsi montré que trois singes sur dix présentaient des déficits dans ce test. Fox et coll.¹⁵⁸ ont mis au point une batterie de tests cognitivo-moteurs pour le macaque. Dans cet ensemble de tests, la mémoire de travail est évaluée par une procédure identique à celle employée chez le sujet humain¹⁰⁸. Contrairement à ce qui est observé chez l'homme, ces auteurs ne mettent pas évidence de déficits de mémoire de travail chez les macaques infectés alors que l'exécution d'autres tâches (voir plus loin) est affectée.

3.6.2. Processus attentionnels

Le test de transfert des ressources attentionnelles (EDID-shift) utilisé chez le singe¹⁵⁸, comme celui de la mémoire de travail, a été adapté à partir du CANTAB, mis au point chez l'homme¹⁰⁸. Les animaux ont un déficit de transfert de l'attention d'une dimension de la scène visuelle à une autre dimension. En revanche, les capacités d'adaptation à une nouvelle règle ou de discrimination visuelle sont intactes. Des résultats similaires au même test ont été obtenus chez les patients symptomatiques et asymptomatiques¹⁰⁸ et chez des primates humains et non humains ayant des lésions du cortex préfrontal¹⁴⁰. Dans le modèle félin (FIV), ce sont essentiellement une augmentation du taux d'activité et une distractibilité importante qui sont. L'importance des troubles étant en relation directe avec la diminution du taux de CD4 observés^{164, 165}. Ces troubles chez le chat seraient en lien avec des anomalies du lobe frontal, en particulier un diminution du taux de N-acétyl-aspartate¹⁶⁶ et une réduction de la densité neuronale dans le cortex frontal^167,
168.

3.6.3. Motricité fine

Chez le singe, les déficits moteurs sont plus fréquents et interviennent plus tôt après l'inoculation que les déficits cognitifs¹⁶³.

En fait, ces déficits de motricité fine sont quasiment systématique chez les animaux infectés. L'habileté motrice chez le singe est généralement testée grâce à un dispositif permettant d'évaluer la dextérité des animaux à prélever, sur une table rotative à vitesse variable, des morceaux de nourriture placés dans de petites cupules ou un équivalent du test de Pegboard. L'expérimentateur mesure la vitesse maximale de la table pour laquelle l'animal parvient à prélever la moitié de la nourriture. Les animaux infectés, entraînés préalablement dans cette tâche, ne parviennent pas à prendre la nourriture à la même vitesse que les animaux non infectés, ce qui suggère, comme chez l'homme, un ralentissement moteur au cours de la réalisation de tâche de dextérité fine. Les perturbations à ce test sont corrigées par les traitements à base de zidovudine¹⁶¹.

3.6.4. Conclusion

L'utilisation de modèles simiens de l'infection par le SIV a globalement montré que les mêmes fonctions cognitives et motrices étaient affectées que chez l'homme, notamment en ce qui concerne les habiletés motrices fines et les fonctions attentionnelles. De plus, comme c'est le cas chez les sujets humains, les dysfonctionnements observés n'ont jamais pu être corrélés avec la localisation ni l'extension des lésions inflammatoires du SNC. Ils ont cependant pu être corrélés, dans certains cas, au taux d'acide quinolinique dans le liquide céphalo-rachidien, et ce chez l'homme comme chez l'animal. Il semble donc probable que les déficits neuropsychologiques observés chez l'homme comme chez le singe, infectés respectivement par le VIH et le SIV, résultent d'effets indirects des virus.

3.7. La dépression et les autres troubles psychiatriques

3.7.1. Importance des troubles de l'humeur et des troubles psychiatriques dans la pathologie VIH : Fréquence et gravité

Dans une revue de la littérature, Lyketsos et Federman²⁴ montrent qu'il existe à la fois une augmentation du risque d'une infection VIH dans la population présentant des troubles psychiatriques et une relativement haute fréquence de troubles psychiatriques chez les patients séropositifs. Des troubles psychiatriques ont été fréquemment décrits au cours de l'infection par le VIH. Notamment, la dépression, l'anxiété, les troubles de la personnalité, les toxicomanies, l'alcoolisme et les troubles thymiques sur un versant maniaque. Ces derniers représentent 8% des manifestations de la démence du SIDA²³ et ils semblent être secondaires à l'infection par le VIH¹⁶⁹.

Les états dépressifs sont connus pour perturber les fonctions cognitives chez certains patients¹⁷⁰. Il a été clairement démontré, notamment par une étude de l'organisation mondiale de la santé, qu'il existe une augmentation de la prévalence de la dépression chez les patients infectés par le VIH¹⁷¹. La dépression est un des principaux diagnostics différentiels des troubles cognitifs modérés de l'infection par le VIH. Cependant, les études sur la relation existant entre la dépression et les résultats neuropsychologiques des patients séropositifs tendent à montrer, que si un patient peut évidemment présenter des troubles liés à une dépression, l'existence et la nature des troubles cognitifs du VIH est indépendante de la dépression^{172, 173}. Cependant cette question reste l'objet d'un débat car certaines études trouvent au contraire plus de troubles cognitifs chez les patients plus déprimés¹⁷⁴.

Afin de déterminer, chez un patient séropositif concomitamment dépressif, la nature des troubles cognitifs, des traitements antidépresseurs «d'épreuve» sont fréquemment proposés.

3.7.2. Reflet de la plainte cognitive

Les questions sur la relation entre la plainte cognitive des patients, leurs performances effectives et les troubles de l'humeur, fréquents dans la pathologie VIH, ont été longtemps débattues. Il est important en effet pour l'avenir du patient de savoir si la plainte cognitive reflète ou non une atteinte des fonctions supérieures et quelles sont ses relations avec une éventuelle dépression sous-jacente. Dans la pratique clinique, on constate que ces phénomènes sont extrêmement intriqués, l'amélioration d'une symptomatologie anxio-dépressive peut être concomitante d'une diminution, voire d'une disparition des troubles des fonctions supérieures et la persistance des troubles peut faire poser l'hypothèse d'une encéphalopathie au VIH débutante¹⁷⁵.

Plusieurs études ont suggéré qu'une part des plaintes cognitives des patients était liée à des troubles anxio-dépressifs plutôt qu'à des dysfonctionnements cognitifs. Cependant les populations concernées par ces études étaient souvent particulières. Dans une première étude de Van Gorp et coll.¹⁷⁶ par exemple, ce sont essentiellement des patients asymptomatiques qui sont étudiés, et les auteurs ne trouvent pas de relation entre la plainte cognitive et les résultats neuropsychologiques, alors que la dépression est associée aux plaintes cognitives. Une autre étude de Wilkins et coll. incluait essentiellement des patients ayant des troubles psychiatriques¹⁷⁷. Les auteurs concluaient à une relation entre les troubles psychiatriques (en particulier la dépression) et la plainte cognitive, indépendamment de la performance neuropsychologique. Dans cette étude, la plainte motrice était cependant associée à des troubles moteurs. Une troisième étude, portant sur 92 patients séropositifs pour le VIH, ne trouve pas de relation entre la plainte et les performances cognitive alors que la plainte est associée à une détresse émotionnelle¹⁷⁸.

D'autres études ont démontré que, au contraire, il existe une relation étroite entre la plainte cognitive et les troubles neuropsychologiques, en particulier les troubles de la mémoire épisodique et le ralentissement moteur¹⁷⁹. Stern et coll.¹⁸⁰ ont comparé 84 hommes séronégatifs à 46 patients hospitalisés (et séronégatifs) et à 78 patients séropositifs pour le VIH-1 (49 asymptotiques et 29 symptomatiques). Ils ont montré non seulement que les plaintes cognitives étaient plus fréquentes chez les patients porteurs du VIH-1, mais aussi que dans ce même groupe ces plaintes étaient liées aux résultats des tests neuropsychologiques. De façon similaire, Mapou et coll.¹⁸¹ ont comparé 27 sujets contrôles séronégatifs à 79 patients porteurs du VIH1 (asymptomatiques et symptomatiques) et ont montré que les patients séropositifs qui se plaignaient de difficultés cognitives avaient significativement plus de troubles aux tests attentionnels, rapidité motrice et de mémoire que ceux qui ne se plaignaient pas. Cependant, les patients ayant une plainte cognitive avaient aussi plus de symptômes dépressifs et anxieux. Les auteurs en concluent à l'indépendance des troubles neuropsychologiques et affectifs.

Dans une autre étude, Beason-Hazen et coll.¹⁸² ont examiné 133 patients asymptomatiques séropositifs pour le VIH-1 et 80 témoins séronégatifs. Ils ont trouvé une relation entre la plainte cognitive et des anomalies aux tests de rapidité psychomotrice et de temps de réaction. Ce lien persiste après correction des données pour la dépression, ce qui conduit les auteurs a conclure que la dépression n'intervient pas dans la relation entre la plainte et les performances cognitives.

Dans la pratique, le clinicien dois donc être particulièrement attentif, chez les patients séropositifs pour le VIH-1 aux plaintes concernant la mémoire, l'attention ou un ralentissement psychomoteur qui risquent d'être le reflet d'un trouble cognitif, parfois très discret.

3.7.3. Relations entre les troubles de l'humeur et les troubles cognitifs

La relation directe entre les déficits neuropsychologiques et la présence ou l'absence de dépression a intéressé de nombreux auteurs. Certain¹⁸³ montrent que si les symptômes de la dépression sont plus fréquents chez les sujets séropositifs pour le VIH, il n'y a pas de relation directe, par contre, entre la dépression et les troubles cognitifs. Dans une étude plus récente, Castellon et coll.¹⁸⁴ rapportent que si la dépression n'est pas liée à un ralentissement psychomoteur, il existe en revanche un lien entre la vitesse psychomotrice et l'apathie, suggérant que des symptôme d'apathie indépendants du syndrome dépressif puissent être un indicateur important de l'atteinte du système nerveux central.

Enfin, Une étude chez 79 militaires atteints du VIH (et 27 contrôles séronégatifs) montre qu'il existe un lien entre la plainte cognitive et le déficit neuropsychologique et entre la plainte cognitive et les troubles de l'humeur (dépression et anxiété)¹⁸¹. Par contre il n'existait pas de relation entre le déficit neuropsychologique et les troubles de l'humeur, c'est à dire que la plainte cognitive peut refléter soit un déficit neuropsychologique effectif, soit un trouble de l'humeur, mais que les effets de chacun sont indépendants.

La dépression n'est donc probablement pas à l'origine des troubles cognitifs observés dans l'infection par le VIH-1. Son caractère fluctuant, chez ces patients, alors que les troubles cognitifs sont persistants explique probablement l'absence de corrélation dans ces études s'intéressant à un nombre important de patients. Au niveau individuel cependant il est possible qu'à partir d'un certain seuil de dépression sévère, celle-ci intervienne dans les troubles cognitifs. Des résultats similaires, sur l'absence de lien entre la dépression et les troubles cognitifs, suggérant l'existence d'un seuil de sévérité de la dépression dans cette interaction ont pu être trouvés notamment dans la maladie de Parkinson¹⁸⁵.

3.7.4. Relations entre les troubles de l'humeur et l'évolution de la maladie

D'autres auteurs se sont interrogés sur le stade d'apparition de l'anxiété et la dépression^186,
187 au cours de l'infection par le VIH. Ils ont pu montrer que ces symptômes sont indépendant du stade de l'infection VIH et sont essentiellement liés à la présence de facteurs psychologiques et psychosociaux. Par contre il semble qu'inversement, davantage de stress et de difficultés psychosociales puissent accélérer le cours de l'infection VIH¹⁸⁸. Cela est particulièrement important quand dans certaines couches de la population américaine avec de lourds problèmes psychosociaux, des auteurs ont montré que l'apparition d'une infection par le VIH chez les femmes reste moins prédictif que les difficultés psychosociales déjà existantes d'un avenir psychologique très perturbé¹⁸⁹, ce qui laisse présager d'un développement de la pathologie VIH plus rapide et plus sévère chez ces femmes.

Enfin il ne faut pas négliger l'influence des facteurs psychosociaux et socio-démographiques sur la compliance aux traitements antirétroviraux. La mauvaise compliance au traitement est en effet un des facteurs les plus importants de l'échec thérapeutique et la reprise de la maladie. Dans une étude espagnole, les auteurs montrent notamment que les facteurs de mauvaise compliance aux traitements sont un âge plus jeune, la toxicomanie, la dépression et un manque de support social¹⁹⁰.

3.7.5. Interactions entre les troubles cognitifs et la toxicomanie

Bien qu'il soit reconnu depuis de nombreuses années que la toxicomanie soit un facteur de risque important dans l'acquisition de l'infection VIH¹⁹¹, l'importance du problème dans la propagation de l'épidémie commence seulement a être réalisée et prise en charge. Des nouvelles mesures visent en effet à considérer l'effet des substances toxicomaniaques sur la pathologie VIH. On s'interroge aussi sur l'influence du comportement des patients toxicomaniaques dans la propagation de l'épidémie par voie sexuelle, puisque les toxicomanes usant des drogues comme la cocaïne, les methamphetamines, les morphiniques et l'alcool ont un taux plus élevé de comportement sexuels a risque¹⁹².

Certains auteurs comme Selnes et coll. ou Concha et coll.⁹⁸, ont montré que dans le cas des toxicomaniaques (par injection intraveineuse) il ne semble pas y avoir de différence au sein de la population séropositive avec les autres groupes à risque en ce qui concerne l'apparition et l'évolution des troubles cognitifs¹⁹³. Cependant ces résultats sont largement contestés et il semble y avoir de nombreux arguments pour penser que, au contraire, la toxicomanie peut influencer l'apparition et l'évolution des troubles cognitifs.

Les drogues¹⁹⁴ et le VIH peuvent, tous deux affecter le système nerveux central. Plusieurs études ont pu démontrer la fréquence plus élevée de démence du SIDA dans la population toxicomane¹⁹⁵. Il a été suggéré en particulier que la toxicomanie pourrait potentialiser le développement de la démence du SIDA via un effet sur le système immunitaire¹⁹⁶. Une étude italienne a pu démontrer une augmentation de la fréquence des troubles cognitifs chez les séropositifs toxicomanes¹⁹⁷. Plus alarmant encore, des études neuropathologiques dans une cohorte Britannique ont montré que 56% des cerveaux de patients séropositifs toxicomanes avaient des lésions d'encéphalite du VIH (des cellules géantes multinucléées et un antigène p24 positif) contre seulement 15 % des cerveaux des séropositifs homosexuels non toxicomanes^{129, 198}. Enfin des patients séropositifs et toxicomanes avec un important ralentissement psychomoteur ont une détérioration neurologique plus rapide avec une activation des macrophages dans le SNC importante⁷³.

Si des troubles cognitifs et des lésions neuropathologiques sont donc plus fréquemment trouvés dans la population séropositive toxicomane, on ignore encore largement, par contre comment les drogues peuvent contribuer à ces troubles.

Un des problème de ces études tiens à la nature même de la toxicomanie et à la difficulté de suivre l'évolution de ces patients.

Des études expérimentales ont pourtant montré que la cocaïne peut contribuer à léser la barrière hémato-encéphalique rendant le cerveau plus accessible à au virus^{199, 200}. De plus, La cocaïne et les méthamphétamines causent des troubles des cathécholamines²⁰¹ et la cocaïne ainsi que les amphétamines agissent sur les neurones dopaminergiques²⁰² (la cocaïne étant un inhibiteur non sélectif des transporteurs de dopamine et les amphétamines pouvant produire des dégénérescences des extrémités dopaminergiques) alors que les patients séropositifs pour le VIH ont des taux de cathécholamines plus faible dans le liquide céphalo-radichien et des signes cliniques comme, le Parkinsonisme²⁰³ et les myoclonies²⁰⁴, qui suggèrent des troubles dopaminergiques et noradrénergiques.

Enfin, Les opiacés (comme l'héroïne et la morphine) inhibent directement les fonctions immunes²⁰⁵ et pourraient aggraver l'infection VIH^206-208.

La toxicomanie doit donc être considérée comme un facteur de risque supplémentaire à l'apparition des troubles cognitifs, dans le cas particulier des patients infectés par le VIH.

4. Article 1 : Mise au point d'une batterie neuropsychologique. « Similar subcortical pattern of cognitive impairment in AIDS patients with and without dementia »

4.1. Introduction : Pourquoi une nouvelle batterie ?

Le mécanisme des troubles cognitifs compliquant le VIH-1 est mal connu. Des études de neuropathologie et d'imagerie cérébrale récentes ne trouvent pas de relation entre les marqueurs anatomiques et l'intensité des troubles cognitifs. L'étude neuropathologique de cerveaux de patients décédés d'une démence du SIDA a montré que les cellules géantes multinucléées et la paleur myélinique, qui sont les marqueurs neuropathologiques de l'encéphalite VIH, sont observées seulement dans 40 à 50 % des cas^{71, 129}. De plus, des études prospectives¹³⁰ et rétrospectives¹³¹ n'ont pas retrouvé de corrélations entre la perte neuronale corticale et les troubles cognitifs. D'un autre côté, l'atrophie cérébrale, qui prédomine dans la substance grise sous-corticale^{123, 124} est aussi retrouvée fréquemment chez les patients au stade de SIDA et ne présentant pas de démence¹²⁵. Une autre étude ne trouve pas de relation entre l'atrophie sous corticale et les résultats neuropsychologiques¹²⁶. Un travail récent a précisé ce problème de corrélations en démontrant que s'il existe une relation entre l'atrophie cérébrale et le stade clinique de la maladie, il n'en existe pas, entre l'atrophie et les troubles cognitifs²⁰⁹.

Finalement, la relation entre l'atrophie et les troubles cognitifs est peu claire. Cependant, la réponse à cette question est importante car elle permettrait d'élucider le fait que la démence soit liée directement à une perte neuronale néocorticale, ou qu'elle pourrait résulter de mécanismes indirects comme des atteintes neuronales, potentiellement réversibles !

Les études neuropsychologiques qui ont été réalisées sont peu nombreuses et n'ont pas recherché spécifiquement un profil cortical ou sous cortical des troubles. L'absence de corrélation avec un tableau de troubles cognitifs «global» pourrait faire place à des relations spécifiques avec des troubles cognitifs sous corticaux.

Le but de cette étude est d'évaluer les fonctions cognitives de patients infectés par le VIH, avec et sans démence, et d'élucider l'implication corticale ou sous corticale dans ces troubles.

Nous utiliserons une batterie neuropsychologique, élaborée à partir d'une revue de la littérature, dans le but de sélectionner les tests les plus sensibles aux troubles observés dans ce cadre spécifique de l'encéphalite du VIH. Cette batterie neuropsychologique permet d'évaluer les six domaines cognitifs spécifiques, proposés dans les critères du groupe de travail sur le VIH de l'Académie de Neurologie Américaine³¹ : l'attention/concentration, la rapidité psychomotrice, l'abstraction/raisonnement, la mémoire/apprentissage, les habiletés visuospatiales, ainsi que le langage.

Il a été décidé d'élaborer une batterie courte, afin de pouvoir examiner dans leur lit d'hôpital les patients les plus immunodéprimés en diminuant le biais attentionnel dû à leur fatigue générale.

4.2. Matériel et méthodes

Quarante-cinq patients au stade de SIDA et 8 patients séropositifs asymptomatiques (SP) ont été examinés. Tous les patients étaient hospitalisés dans des service d'Infectiologie ou de Médecine Interne. Les critères d'exclusion comprenaient une histoire psychiatrique, une toxicomanie ou un alcoolisme actif, une infection opportuniste du système nerveux central, une infection oculaire opportuniste, un lymphome cérébral et une incapacité des patients à répondre à des questions très simples. Un examen neurologique était réalisé à la demande du service ayant en charge le patient, ou à la demande du neuropsychologue en cas de présence de troubles cognitifs.

Les patients étaient répartis en quatre groupes suivant les critères du DSM-IV et le score à l'échelle de Mattis (Mattis Dementia Rating Scale)²¹⁰(annexe 6).

Le groupe de patients séropositifs asymptomatiques (SP) ne présentait pas de troubles cognitifs (Mattis = 136).

Les patients qui ne présentaient Pas de Troubles Cognitifs (PTC) avaient une Mattis = 136 (n=25).

Les patients qui présentaient un trouble cognitif, défini par un score de Mattis < 136 mais qui ne rencontraient pas les critères de démence du SIDA du DSM-IV étaient appelés «Troubles cognitifs modérés» (TCM) (n=12).

Les patients qui rencontraient les critères de démence du DSM-IV étaient appelés «Démence du SIDA» (n=8), indépendamment de leur score à la Mattis.

Les facteurs de risque étaient attribués à des comportements homosexuels (n=34), hétérosexuels (n=6), toxicomaniaques par injection intraveineuse (n=8), une exposition professionnelle (n=1) et des facteurs inconnus (n=4).

Les 45 patients sidéens avaient un âge moyen (#177; SD) de 38,9 #177; 7,4 ans. Au moment de l'examen, cinq patients n'étaient pas sous antirétroviraux, six étaient sous monothérapie, 17 sous bithérapie et 17 sous trithérapie (sous combinaisons thérapeutiques). Les CD4 moyens étaient de 107,8 #177; 135,8 cellules/mm 3, répartis de 3 à 553 (36 patients < 200 CD4 cellules/mm 3 et 9 patients > 200 cellules/mm 3). La durée moyenne de la maladie (#177; SD) était de 8,38 #177; 0,45 années.

Les 8 patients asymptomatiques avaient un âge moyen de 37,4 #177; 6,5 ans. Au moment de l'examen, un patient ne recevait pas d'antirétroviraux, 5 étaient sous bithérapie et 2 sous trithérapie. Les CD4 moyens (#177; SD) étaient de 492,2 #177; 190,5 cellules /mm3. La durée moyenne de la maladie (#177; SD) était de 6,12 #177; 1,02 années.

4.3. Examen Neuropsychologique

Les patients passaient un examen neuropsychologique d'une durée moyenne d'une heure.

L'efficience cognitive générale était évaluée au moyen de deux échelles, le «Mini-Mental State Examination» (MMSE)²¹¹ et l'échelle d'évaluation de la démence de Mattis. Une composante «langage» du MMSE a été considérée, comprenant les épreuves de dénomination, répétition, compréhension, lecture et écriture. L'échelle de Mattis est divisée en cinq sous-tests : l'attention, l'initiation, la construction, la conceptualisation et la mémoire, son score global est compris entre zéro (performance minimale) et 144 (performance maximale).

La rapidité psychomotrice et le contrôle exécutif étaient évalués par le Trail Making Test, partie A (TMT/A) et partie B (TMT/B)²¹². La différence entre les deux scores (TMT/B-A) permet d'éliminer la composante «rapidité motrice» du test commune à ces deux parties pour estimer le ralentissement cognitif.

Le contrôle moteur fin et la dextérité motrice étaient évalués avec le Purdue Pegboard Test (main dominante (PP-md), main non dominante (PP-mnd) et deux mains (PP-2m))^213,
214. Un patient avec une neuropathie périphérique des membres supérieurs n'a pas pu passer ce test.

La mémoire épisodique était évaluée avec le test de Grober et Buschke (G&B)²¹⁵ qui permet de contrôler l'encodage et le rappel des informations par des indices sémantiques. L'encodage était contrôlé en demandant au patient de montrer et lire chacun des items à mémoriser, présentés 4 par 4, en réponse à leur catégorie sémantique. Tous les 16 items devaient être rappelés immédiatement avec un rappel indicé avant le début du test mnésique. Le rappel s'effectuait sous la forme de trois séries de rappels libres et indicés, séparées par 20 secondes d'interférence (compter en arrière), plus une série de rappel libre et indicé différés, 20 minutes plus tard. Après chaque série de rappel libres, les catégories sémantiques des mots oubliés étaient proposées comme indice sémantique. Les réponses correctes obtenues au rappel libre et au rappel indicé étaient additionnées pour obtenir un score de rappel total. Après le rappel différé, un test de reconnaissance des mots parmi des distracteurs associés sémantiques ou neutres était proposé. Afin de déterminer si de faibles performances des patients au rappel libre étaient liées à un déficit d'activation des stratégies de récupération en mémoire d'informations stockées, ou à une incapacité à fixer l'information, un index de sensibilité aux indices (ISI) était calculé pour déterminer la proportion de réponses correctes en réponse aux indices fournis. Cet index était calculé par la formule : ((rappel total global - rappel libre total) / (48 - rappel libre total)) X 100. Le nombre total de réponses correctes dans les trois rappels libres était appelé score de «rappel libre» et le nombre total de mots rappelés spontanément ou après un indice appelé «rappel total».

Ainsi cette batterie permettait d'explorer rapidement les fonctions sous-cortico-frontales, potentiellement altérées dans la pathologie VIH. A cet examen, nous avons ajouté un évaluation clinique et qualitative de la dépression, par le test de MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale)²¹⁶. Les patients étaient considérés comme déprimés s'ils obtenaient un score supérieur à 19.

4.4. Résultats

4.4.1. Efficience cognitive globale

Les quatre groupes de patients (SP, PTC, TCM, Déments) ne différaient pas en âge ou en nombre d'années d'éducation. Il n'y avait pas de corrélations entre le niveau cognitif global (MMSE ou Mattis) et l'âge ou le taux de CD4. Les scores de MMSE et de Mattis étaient corrélés (r=0,662; p< 0,0001).

Les quatre groupes de patients étaient significativement différents dans presque tous les tests neuropsychologiques réalisés, à l'exception notable de la composante langage du MMSE.

Les scores de tous les sous-tests de l'échelle de Mattis étaient significativement différents dans les quatre groupes de patients : attention (p=0,004), construction (p=0,0061), conceptualisation (p<0,0001), mémoire (P<0,0001) et initiation (p<0,0001). Les patients déments étaient significativement plus déficitaires que les patients avec des TCM au score global de l'échelle de Mattis (p=0,0022). La figure correspondant au résultats des sous-tests de la Mattis est montrée dans l'article 1.

Comparés aux patients PTC, les patients avec des TCM montraient une détérioration significative au MMSE (p=0,001) (annexe 7).

4.4.2. Ralentissement psychomoteur

Les scores moyens des quatre groupes de patients au ralentissement psychomoteur sont montrés, pour le test de Purdue Pegboard (figure 7):

Si les quatre groupes de patients sont significativement différents dans une analyse globale, la comparaison des groupes deux à deux montre qu'il n'existe pas de différence significative entre le groupe de patients avec des troubles cognitifs modérés (TCM) et les patients sidéens sans troubles cognitif (PTC). Tous les autres groupes de patients sont significativement différents deux à deux. Ceci est valable quel que soit la modalité du test, c'est à dire avec la main dominante, avec la main non dominante et avec les deux mains.

La comparaison des résultats neuropsychologiques entre les patients avec des TCM et les patients SP (annexe 7) montre un ralentissement moteur significatif chez les patients avec des TCM, dans les test de Purdue Pegboard (PP-md (p=0,002), PP-mnd (p=0,008), PP-2m (p=0,003) et TMT/A (p=0,015). Comparés aux TCM, les patients déments étaient significativement plus mauvais aux scores du Purdue Pegboard (PP-md (p=0,023), PP-mnd (p=0,004), PP-2m (p=0,003)).

SP: Séropositif; PTC: Patient sans trouble cognitif; TCM: Trouble cognitif modéré.

4.4.3. Fonctions exécutives

Les scores moyens des quatre groupes de patients pour le test TMT sont montrés dans la figure 8. Les quatre groupes de patients sont globalement différents. Les analyses comparant les groupes deux à deux montrent que:

Dans la composante TMT/A, la plus impliquée dans l'évaluation de la rapidité motrice, il n'existe pas de différence significative entre le groupe de patients avec des troubles cognitifs modérés (TCM) et les patients sidéens sans troubles cognitif (PTC). Tous les autres groupes de patients sont significativement différents deux à deux.

Dans les composante TMT/B et surtout dans la composante TMT/B-A, plus impliquées dans l'évaluation d'un ralentissement « cognitif », il n'y a pas de différence entre les groupes de patients PTC et SP et entre les patients Déments et TCM. La différence significative apparaissant uniquement dans les comparaisons entre un groupe de patients ne présentant pas de troubles cognitifs (SP ou PTC) et un groupe de patients présentant des troubles cognitifs (TCM ou Déments).

Comparés aux patients PTC, les patients avec des TCM montraient une détérioration significative au sous-test attention de la Mattis (p=0,0002), au sous-test conceptualisation de la Mattis (p=0,0006), au sous-test initiation de la Mattis (p=0,002), au TMT/B (p=0,006) et TMT/B-A (p=0,007) (annexe 7).

Figure 8: Scores moyens des différents groupes de patients au Trail-Making test

SP: Séropositif; PTC: Patient sans trouble cognitif; TCM: Trouble cognitif modéré.

4.4.4. Mémoire

Une analyse sur les mesures répétées du G&B a été réalisée pour prendre en compte l'effet de la répétition (de l'apprentissage) sur le rappel (figure 4). Les quatre groupes de patients (groupes) étaient significativement différents dans les scores de rappel libre (p<0,0001). L'effet de la répétition des essais (essai1, 2, 3, différé) (répétition) était aussi significatif (p<0,0001) mais l'interaction groupes*répétition n'était pas significative (la figure sur les résultats du test de Grober et Buschke est donnée dans l'article 1).

Le rappel total, au contraire, montrait un effet des groupes (p<0,0001), un effet de répétition (p<0,0001) et une interaction groupes*répétition. Les patients déments faisaient significativement plus d'intrusions que les autres patients (p<0,0001). Trois patients déments avaient un ISI < 50% et quatre un ISI = 50%, ces deux groupes n'étaient pas différents à leur score de Mattis ou de MMSE.

Comparés aux patients PTC, les patients avec des TCM montraient une détérioration significative au sous-test mémoire de la Mattis (p=0,008). Au test de Grober et Buschke, les patients TCM présentaient un score plus bas de rappel libre (p=0,033), un moins bon index de sensibilité aux indices (p=0,004) et un moins bon score de rappel total (p=0,0006) que les patients PTC. Comparés aux TCM, les patients déments étaient significativement plus mauvais au sous-test mémoire de la Mattis (p=0,015)

Les patients déments avaient un score plus bas au rappel libre du G&B (p=0,002) mais pas au score de rappel total.

4.4.5. Dépression

Les niveaux de dépression, mesurés par l'échelle de MADRS, sont globalement différents dans les quatre groupes. Cette différence est due au fait que les patients avec un TCM étaient plus déprimés que les patients PTC (p=0,0029) et séropositifs (p=0,0029) (figure 9) mais n'étaient pas différents des déments.

Le score de MADRS n'était pas corrélé avec l'efficience cognitive globale (Mattis, MMSE) ou avec le ralentissement psychomoteur.

Figure 9: Scores des quatre groupes de patients à l'échelle de dépression de MADRS

SP: Séropositif; PTC: Patient sans trouble cognitif; TCM: Trouble cognitif modéré.

4.5. DISCUSSION GENERALE ET CONCLUSIONS

Les troubles cognitifs du VIH ont été décrits par plusieurs auteurs au cours de ces dix dernières années^{91, 102, 106, 110, 126, 217, 218}. Bien qu'il soit généralement reconnu que la démence du SIDA est une démence sous corticale¹⁵⁶, peu d'auteurs se sont intéressés à préciser les caractéristiques du tableau neuropsychologique.

Cette étude avait pour but de définir plus précisément le patron sous-cortical des troubles cognitifs des patients au stade de SIDA, avec ou sans démence. Nous avons, pour ce faire, choisi une batterie de tests neuropsychologiques permettant d'identifier des patients avec une atteinte cognitive modérée et sévère. Cette batterie était suffisamment courte pour être bien tolérée.

Nos résultats montrent que les troubles cognitifs n'étaient pas liés à la dépression, puisque les patients avec des troubles cognitifs modérés étaient plus déprimés que les patients des autres groupes, sans aucune relation avec le ralentissement psychomoteur ou les troubles mnésiques. Une telle absence de lien entre la dépression et les troubles cognitifs des patients sidéens a déjà été trouvée¹⁷².

Nos résultats permettent d'analyser les trois degrés de troubles cognitifs rencontrés chez ces patients sidéens : NTC, TCM, Déments.

Le premier groupe (NTC) était différent des séropositifs asymptomatiques uniquement en terme de ralentissement psychomoteur. Ces résultats sont concordants avec des études longitudinales réalisées chez les séropositifs évoluant vers un SIDA déclaré, qui montraient qu'un ralentissement psychomoteur est le seul facteur présymptomatique, précurseur d'une évolution vers une démence.

1) une aggravation significative du ralentissement psychomoteur et des troubles du contrôle exécutif (ralentissement des performances au TMT/B et TMT/B-A). Ce qui suggère que la bradyphrénie soit un élément important et un trait précoce des troubles cognitifs modérés observés chez les patients avec un SIDA déclaré.

2) Une chute des performances aux sous-tests «initiation, attention, conceptualisation et mémoire» de l'échelle de Mattis;

L'ensemble de ces éléments est en faveur d'un dysfonctionnement frontal précoce.

Dans le groupe des déments, le ralentissement psychomoteur était plus marqué, avec une composante importante de bradykinésie (Purdue Pegboard, TMT/A), alors que la composante cognitive était plus stable (TMT/B-A). L'importance du ralentissement psychomoteur chez les patients sidéens (avec ou sans démence) a déjà été soulignée^{106, 133, 218}. Dans les sous-tests de l'échelle de Mattis, le sous-test «mémoire» était le seul qui était significativement détérioré par rapport aux patients avec des TCM. Dans le test de Grober et Buschke, le tableau mnésique des patients déments, comparé à celui des patients avec des troubles modérés, était caractérisé par une aggravation significative des troubles du rappel libre, mais le rappel total restait identique, confirmant, chez ces patients, la nature sous-cortico-frontale des troubles.

Nos résultats confirment donc la distinction entre des patients présentant des troubles modérés caractérisés par une bradyphrénie, une inattention, une baisse de la capacité de conceptualisation, ainsi qu'une baisse de l'initiation et troubles mnésiques et des patients déments chez qui la bradyphrénie et les troubles du rappel libre sont plus sévères. Elle souligne cependant l'identité des troubles dans les deux groupes. Pourtant, nous n'avons pas pu examiner les patients déments incapables d'effectuer les épreuves et ne pouvons affirmer que le profil neuropsychologique reste identique chez ces patients présentant un stade avancé de démence.

Le profil neuropsychologique caractéristique de la démence sous corticale a été défini par Albert²¹⁹ comme étant «une association d'une forme particulière de trouble mnésique, d'un ralentissement général des activités intellectuelles et d'une altération de la personnalité, d'une altération de la capacité à manipuler des connaissances acquises».

Dans cette étude, le tableau neuropsychologique des patients avec des troubles cognitifs modérés était en accord avec une perturbation sous corticale précoce des troubles cognitifs. Comme attendu, les patients déments montraient un déclin significatif dans toutes les mesures, à l'exception notable de la composante langage du MMSE. Cependant, ces patients avec une démence débutante, montraient un tableau neuropsychologique caractérisé par la présence de bradyphrénie et bradykinésie et de troubles mnésiques en l'absence d'aphasie, apraxie, agnosie. Le profil mnésique, concernant à la fois le rappel libre et l'index de sensibilité aux indices, montrait une baisse de performance chez les patients avec des TCM et les patients déments, comparés aux patients, au stade SIDA, sans troubles cognitifs. Cependant, le déficit au rappel libre était plus sévère chez les patients déments que chez les patients avec des troubles cognitifs modérés, et il n'y avait pas de différence en terme de réponse à l'aide d'un indice sémantique. Ce type de troubles du rappel libre amélioré par un indice sémantique était, globalement en accord avec le tableau mnésique généralement observé dans les démences sous corticales^{156, 220}. Cependant, si cette amélioration par un indice était supérieure à ce qui a été observé chez les patients avec une maladie d'Alzheimer, elle était moins bonne que chez des patients avec d'autres démences sous corticales, comme la maladie de Huntington ou de Parkinson¹⁵⁶. La variabilité dans le rappel total observée dans les performances des patients présentant une démence du SIDA, nous a conduits à définir deux sous-groupes, en fonction de l'index de sensibilité aux indices (ISI). Premièrement, un sous-groupe de patients avec un ISI élevé (=50), ce qui suggère que l'information encodée ait été stockée, mais que les patients ont du mal à la récupérer spontanément, un trait similaire à ce qui est généralement le cas dans les démences sous corticales. Et deuxièmement, un sous-groupe de patients avec un ISI faible (<50) ce qui suggère que l'information encodée n'ait pas été stockée et ne peut donc pas être récupérée avec une aide indicée, un trait similaire à ce qui est observé dans la maladie d'Alzheimer. Les deux tableaux mnésiques sont indépendants de la sévérité de la démence.

Ces résultats suggèrent donc une hétérogénéité dans la démence du SIDA. Cette hypothèse nécessite cependant d'autres investigations.

Cette étude souligne la plus grande sensibilité de l'échelle de Mattis aux troubles cognitifs du stade SIDA. En effet, contrairement au MMSE, la Mattis permet de distinguer entre la démence et les troubles cognitifs modérés et de préciser le niveau de déficit. Les résultats du MMSE comme ceux de la Mattis montrent qu'il n'y avait pas de différence entre les patients asymptomatiques et ceux au stade de SIDA sans troubles cognitifs, suggérant que l'immunodépression ne soit pas une condition suffisante dans le développement des troubles cognitifs. Les scores du MMSE chez les patients déments restaient relativement élevés (25/30), reflétant une préservation globale des fonctions explorées par ce test, alors que les scores de ces patients à l'échelle de Mattis étaient plus nettement perturbés (118/144).

Cette plus grande sensibilité de la Mattis dans les troubles cognitifs de la démence était liée au fait que cette échelle explore les troubles neuropsychologiques sous corticaux, contrairement au MMSE qui est plus corrélé aux troubles corticaux.

Enfin, cette étude propose une batterie neuropsychologique courte, permettant un examen au lit du patient et de caractériser le fonctionnement cognitif à la fois des patients déments et de ceux présentant des troubles cognitifs modérés.

1. Immunodépression et troubles cognitifs

Il existe des sous-groupes de patients qui, indépendamment de leur statut immunologique, présentent des déficits cognitivo-moteurs discrets^{104, 108, 113, 118, 121, 133,
182, 221}. Une relation directe entre le nombre de CD4 et l'existence de troubles cognitifs ou moteurs est peu probable. En revanche, l'apparition des troubles cognitifs est plus fréquente chez les patients plus immunodéprimés²²² et l'évolution vers les stades plus avancés de la maladie est souvent associée à une détérioration progressive des résultats aux tests neuropsychologiques^{110, 112, 133}. Ainsi, il y a plus de différence dans les résultats de tests neuropsychologiques de patients SIDA déclarés, comparés à des témoins séronégatifs, qu'entre des patients séropositifs asymptomatiques et des témoins séronégatifs¹³³. Cependant, ces données sont à réévaluer en fonction de l'apparition des combinaisons thérapeutiques antirétrovirales.

2. Articles II et III : La charge virale et les troubles cognitifs

La charge virale plasmatique est un marqueur prédictif de l'évolution de la maladie. En revanche, la relation entre cette charge virale et la survenue de troubles cognitifs est controversée^222,
223. Seule une relation entre la charge virale (du plasma et du liquide céphalo-rachidien) et le ralentissement psychomoteur (évalué par le test de Purdue Pegboard) a été trouvée²²⁴. La relation entre les paramètres biologiques et les troubles cognitifs est donc peu claire. Cette absence de corrélation entre les paramètres biologiques et les troubles cognitifs pose la question de l'origine des troubles cognitifs associés au VIH.

2.1. Introduction : Définition et techniques de mesure de la charge virale

La charge virale permet de mesurer l'évolutivité de la maladie VIH en complément de la mesure des CD4 et de l'appréciation des signes cliniques. L'expression des résultats se fait en nombre de copies d'ARN/ml (100 à 10 Millions) ou en logarithme du nombre de copies (2 à 7), dans un millimètre de sang.

Depuis quelques années, la détection et la quantification de l'ADN et de l'ARN viraux, dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR), est devenue plus précise, grâce à l'amélioration des techniques de biologie moléculaire.

Trois principaux « kits » commerciaux permettant de détecter l'ARN plasmatiques sont utilisés actuellement :

La technique « Quantiplex HIV RNA (Chiron) », qui utilise une amplification du signal d'hybridation moléculaire; la technique Amplicor HIV-1 monitor (Roche), basée sur la technique de RT-PCR (polymerase chain reaction) et la technique NASBA QR System (nucleic acid sequence-based amplification) (Organon Teknica), qui utilise une amplification isotherme de l'ARN.

L'ADN proviral représente le génome du VIH intégré dans la cellule infectée, alors que la charge virale de l'ARN rétroviral évalue la réplication virale.

Actuellement, la charge virale plasmatique est régulièrement suivie chez les patients, ce qui permet de mieux prendre en charge l'évolution de la maladie, les résistances infectieuses qui pourraient apparaître et donc l'efficacité des traitements.

2.2. Réplication virale et troubles cognitifs

Les progrès de la biologie moléculaire ont rendu possible le suivi régulier de la charge virale du plasma et du LCR. De nombreux auteurs s'interrogent sur la valeur diagnostique et pronostique de la charge virale dans l'atteinte cérébrale liée au VIH et dans l'évaluation de la réponse aux traitements²²⁵. Ils explorent, notamment, les liens existant entre la charge virale dans le sang et dans le LCR et ceux qui existent entre la charge virale dans le LCR et les troubles cognitifs. Pour certains, il n'y a pas de relation entre la charge virale sanguine et dans le LCR²²⁶. Pour d'autres, plus nombreux, il existe une corrélation entre la charge virale dans le plasma et celle du LCR (voir article 3)^{227, 228}, ce que nous avons pu confirmer²²⁴. Une contamination plasmatique, explicable par les altérations de la barrière hémato-encéphalique a pourtant été suggérée. Que ces anomalies existent aussi chez des patients asymptomatiques avec une barrière hémato-encéphalique préservée, suggère plutôt l'hypothèse d'une production locale de VIH-1²²⁸. Cette idée est renforcée par les travaux de l'équipe de Di Stephano²²⁹ qui montrent des virus à phénotypes différents dans des échantillons de sang et de LCR, ce qui suggére une évolution différente de l'infection dans ces deux compartiments. Certaines études neuropathologiques renforcent les arguments en faveur d'une production locale de virus associée à la détérioration neurologique en montrant notamment une antigénie p24 positive dans la substance blanche frontale (et dans la substance grise dans un cas sur 2) chez des patients ayant une encéphalite réplicative du VIH. Ces études montrent, de même, une corrélation entre la charge virale (déterminée par PCR quantitative) et l'encéphalite du VIH¹⁹⁸. Dans ce cas, la diminution de la charge virale dans le LCR suivant l'administration des combinaisons antirétrovirales^{226, 230,
231} pourrait ne pas indiquer systématiquement un contrôle effectif du VIH dans le système nerveux central.

En ce qui concerne les éléments apportés par la détection et la quantification de l'ADN proviral dans le LCR, peu d'éléments en faveur d'une éventuelle valeur diagnostique ont été dégagés. En effet, la fréquence de détection de l'ADN proviral dans le LCR des patients a été estimée à 90%, indépendamment de l'existence de troubles cognitifs²³² et, de plus, la quantité d'ADN proviral dans le LCR n'est pas plus élevée chez les patients présentant des troubles neurologiques associés au SIDA que chez les patients sans trouble cognitif²³³.

En revanche, la quantification de l'ARN pourrait présenter plus d'intérêt. Un débat important sur la valeur pronostique de cet outil a partagé les scientifiques.

D'une part, certains patients asymptomatiques peuvent avoir une charge virale élevée dans le LCR, sans troubles cognitifs^{228, 234} et sans altération de la barrière hémato-encéphalique²²⁸, ce qui suggère une production locale de VIH-1. D'autre part, des résultats contradictoires sur une éventuelle corrélation entre la charge virale dans le LCR et les troubles cognitifs ont été trouvés.

Pour certains auteurs, il existe un lien entre la charge virale dans le LCR et les troubles cognitifs et/ou neurologiques, surtout dans les stades tardifs²³⁵. Dans l'étude de Di Stephano, la charge virale dans le LCR était liée aux troubles neurologiques²²⁹. Et Cinque et coll. ont pu montrer, par des études neuropathologiques, qu'il existe une corrélation entre la charge virale dans le LCR et l'encéphalopathie du VIH, ce qui suggère une implication directe de la réplication virale à l'origine des lésions²³⁶. Pour d'autres auteurs, ni la charge virale du LCR, ni la charge virale dans le sang²²² ne sont directement liées à l'intensité des troubles cognitifs^{227, 237}. Nos travaux confirment ces résultats (voir article 3). Cette idée est renforcée par les travaux neuropathologiques relevant des discordances entre la quantification de l'ARN du VIH-1 dans le cerveau et la démence : certains patients déments ont une charge virale faible⁸⁸ (Voir article 2).

Les différents résultats sur la corrélation entre la charge virale et l'intensité des troubles cognitifs montrent donc des résultats divergents. La plupart des auteurs qui ne trouvent pas une corrélation directe entre les troubles cognitifs et la charge virale montrent pourtant que la charge virale est en moyenne plus élevée chez les patients présentant des troubles cognitifs sévères (déments) que chez les patients n'en ayant pas^{223, 224, 226, 235, 238}. Ces résultats, qui peuvent être rapprochés de ceux obtenus dans le tissu cérébral (Voir article 2), suggèrent que des facteurs indirects de neurotoxicité puissent intervenir dans la relation entre la charge virale et les troubles cognitifs²³⁹ (voir chapitre I, 3.4).

En conclusion, la mise en évidence d'une charge virale positive dans le LCR ne constitue pas un élément de diagnostique précoce de l'encéphalopathie VIH. Cependant, l'apparition d'une charge virale élevée dans le cerveau, quelque soit le stade de la maladie, doit être surveillée car seules des études longitudinales pourront démontrer que ces patients sont plus à risque que d'autres de développer une atteinte cognitive ultérieure²²⁵. Les premiers travaux longitudinaux sur l'effet des thérapies antirétrovirales prouvent cependant deux points: une réplication importante augmente le risque de complications neurologiques ; d'autre part, les nouvelles combinaisons thérapeutiques antirétrovirales semblent avoir considérablement changé les données de la situation en diminuant fortement l'incidence des affections neurologiques²⁴⁰.

2.3. Article 2 : Human immunodeficiency virus type 1 DNA and RNA load in brains of demented and nondemented patients with acquired immunodeficiency syndrome

2.3.1. Objectifs de l'étude

Les examens post-mortem des patients infectés par le VIH-1 trouvent des lésions neuropathologiques (cellules géantes multinucléées et pâleur myélinique) dans 70 à 90% des cas^{241, 242}. Ces marqueurs neuropathologiques de l'encéphalite réplicative du VIH, ne sont pourtant observés que dans 50% des cas de démence. Le lien entre la charge virale dans le cerveau et les troubles cognitifs est, de même, encore mal compris.

Cette étude a pour but de chercher le lien existant entre la démence et la charge virale dans le cerveau.

2.3.2. Patients et méthodes

Les patients étaient classés en deux groupes : déments et non déments. Seize patients ont été évalués sur le plan cognitif par le MMSE. Les patients ayant un score supérieur à 24 (n=9) étaient considérés non déments. Deux patients ont bénéficié d'une batterie plus complète et ont été classés, respectivement, déments modérés et sévères. Un patient était asymptomatique et deux autres n'ont pas eu de test psychométrique. Au total, sur 21 patients, 9 étaient considérés comme déments, 9 non déments et trois n'étaient pas classés.

Les quantités d'ADN proviral et d'ARN du VIH-1 ont été extraites à partir d'un prélèvement de circonvolution frontale moyenne par une technique de PCR quantitative (réalisée par une biologiste, Françoise Lazarini) chez les 21 patients, tous décédés au stade de SIDA, sans lésion focale cérébrale. Les prélèvements ont été fixés puis inclus en paraffine et les cellules positives pour la protéine gp41 du VIH-1 ont été dénombrées.

2.3.3. Résultats

Dans 18 cas sur 21 (y compris les cas asymptomatiques), de l'ADN ou de l'ARN viral a été détecté dans la circonvolution frontale moyenne. Les charges virales en ADN et en ARN du VIH-1 étaient statistiquement liées (p=0,0051, r=0,441). Les charges virales en ADN (p=0,0063, r=0,424) et en ARN (p=0,042, r=0,305) étaient liées à la densité de la protéine gp41. Il n'existait pas, en revanche, de corrélation entre la charge virale dans le cerveau et la présence d'une démence (mais la charge virale était en moyenne plus élevée chez les déments). Enfin, 4 patients déments avaient de faibles charges virales.

2.3.4. Conclusions

Le petit nombre de patients ne permet pas de rejeter l'hypothèse d'un lien entre les troubles cognitifs et la charge virale du tissu nerveux dans certains cas, ce travail renforce l'hypothèse selon laquelle la démence n'est pas la conséquence directe de la réplication du virus dans le cerveau. Des mécanismes secondaires, comme des facteurs immunologique et une production de cytokines pourraient intervenir.

Article 3 : Plasma and cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) RNA levels in HIV-1-related cognitive impairment.

2.3.5. Objectifs de l'étude

Etudier les relations existantes entre la quantification de la charge virale (ARN rétroviral) dans le sang et le LCR d'une part et les troubles cognitifs sous-corticaux-frontaux caractéristiques de l'encéphalite du VIH d'autre part.

2.3.6. Patients et méthodes

Entre avril 1996 et Mars 1998, 30 patients séropositifs pour le VIH depuis 3 à 14 ans, âgés de 30 à 66 ans, sans pathologie opportuniste du système nerveux central et sans tumeur cérébral ont été inclus de manière prospective. Tous les patients ont eu un examen neurologique, psychiatrique et neuropsychologique. La batterie neuropsychologique utilisée comprenait le MMSE, la Mattis-DRS, le Trail A et B, le Purdue Pegboard test, le Grober et Buschke et un examen de la dépression avec la MADRS. Cette batterie vise à mettre en évidence les troubles cognitifs caractéristiques de l'infection par le VIH-1. Elle est décrite dans l'article 1. Les ponctions lombaires ont été réalisées sur indication médicale, généralement pour l'évaluation d'une fièvre ou d'un trouble des fonctions supérieures. L'écart entre le prélèvement sanguin et du LCR et l'évaluation des troubles cognitifs n'excédait pas un mois. Les charges virales dans le sang et le LCR ont été évaluées par la technique de RT-PCR (Roche amplicor) avec une limite de détection de 200 copies par ml.

2.3.7. Résultats

Cette étude a montré une forte relations entre la charge virale dans le sang et celle du LCR (p<0.0001). Il n'y avait pas de corrélation, en revanche, entre la charge virale dans le sang ou du LCR et le statut cognitif global (mesuré par la Mattis DRS). Cependant, quand les patients ont été catégorisés en trois groupes selon leurs troubles cognitifs (pas de troubles, troubles modérés ou dément), les déments avaient une charge virale dans le LCR plus élevée, en moyenne, que les autres groupes. Chez le sous-groupe de patients ayant un SIDA déclaré, cette différence était significative entre les déments et les patients sans troubles cognitifs (p=0.036). Enfin, il existait une corrélation entre les résultats au Purdue Pegboard Test et la charge virale dans le sang (p=0.041) et dans le LCR (p=0.039).

2.3.8. Conclusions

La détection d'un lien entre la charge virale sanguine et la charge virale dans le LCR suggère un transport passif du VIH à travers la barrière hémato-encéphalique ou une réplication synchronisée du virus dans les deux compartiments. De façon surprenante, si une corrélation avec les troubles cognitifs globaux n'était pas trouvée, le ralentissement psychomoteur et la charge virale dans le sang et le LCR étaient, par contre, statistiquement liés. Enfin, le manque de corrélation directe entre la charge virale et les troubles cognitifs dans leur ensemble ne permet pas d'avoir un indice pronostique sur l'évolution neurologique ultérieure des patients ayant une charge virale élevée dans le LCR à un moment de la maladie. Ceux-ci seront-ils plus à risque que d'autres de développer ultérieurement des troubles cognitifs, ou bien la baisse importante de la charge virale grâce aux nouveaux traitement les préservera t-elle de la survenue de ces troubles ? Seules des études longitudinales peuvent maintenant répondre à ces nouvelles questions.

3. Article IV : Imagerie cérébrale et troubles cognitifs

3.1. Introduction : Imagerie (IRM et Imagerie cérébrale fonctionnelle) et troubles cognitifs.

3.1.1. IRM et troubles cognitifs dans l'infection par le VIH

L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une technique permettant d'obtenir une image cérébrale en captant une onde électromagnétique émise par les protons contenus dans les tissus cérébraux(*).

Chez les patients séropositifs pour le VIH, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est généralement normale jusqu'aux stades avancés de la maladie²⁴³. Aux stades avancés de la maladie, peut survenir une atteinte cérébrale avec atrophie corticale, diminution de volume des noyaux gris centraux¹²⁴ et atteinte de la substance blanche de type réduction de volume et hyposignal diffus¹²⁴. Cette leucoencéphalopathie du VIH prédomine dans la substance blanche périventriculaire et le centre semiovale.

Les résultats de l'IRM sont peu spécifiques²⁴⁴ et peu corrélés aux résultats anatomopathologiques²⁴⁵, ni aux données cliniques. En particulier, l'atrophie cérébrale prédominante dans les noyaux gris centraux est trouvée chez des patients au stade SIDA non déments^{123, 246} et l'atrophie sous-corticale n'est pas liée aux performances neuropsychologiques¹²⁶. Il semble qu'en fait, l'atrophie soit globalement plus indicatrice du stade CDC que des troubles cognitifs¹²⁷.

3.1.2. Imagerie cérébrale fonctionnelle, potentiels évoqués et troubles cognitifs

A) IRM fonctionnelle (IRMf)

La technique d'IRMf, utilisant l'injection d'un agent de contraste a été utilisée dans l'étude de la démence du SIDA et a permis de montrer une diminution relative du volume sanguin cérébral particulièrement dans la substance grise profonde (et non dans la substance blanche) correspondant à une aggravation du stade CDC²⁴⁷. Ces résultats sont concordant avec les travaux en Tomographie par émission de Positron (PET) montrant un hypométabolisme de ces régions²⁴⁸.

B) Potentiels évoqués

Enfin, nous citerons comme technique d'exploration fonctionnelle qui pourrait s'avérer utile cliniquement et sur le plan thérapeutique, les technique de potentiels évoqués, où une diminution d'amplitude et augmentation de la latence de l'onde P300 est observée en réponse à des stimuli visuels, chez des patients asymptomatiques, avant que des déficits cognitifs puissent être mis en évidence par des tests neuropsychologiques²⁴⁹. Ce profil d'altération étant retrouvé dans les modèles animaux du VIH.

3.2. Spectroscopie par résonance magnétique (SRM)

3.2.1. Généralités sur la technique de SRM

La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) est une technique qui permettant de mesurer des concentrations de métabolites cérébraux.

Le principe de la SRM consiste en la détection du signal résultant de l'interaction entre les noyaux atomiques et le champ magnétique créé. La technique la plus utilisée se focalise sur les noyaux d'hydrogène. Chaque type de molécule a des propriétés magnétiques différentes et donc le signal émit par leurs protons peut être distingué²⁵⁰.

3.2.2. La SRM dans la pathologie VIH

La technique de SRM permet, dans la pathologie VIH, d'obtenir des indicateurs sensibles de l'avancée de la pathologie cérébrale^251-253. Les composants neurochimiques souvent étudiés dans l'atteinte du SNC par le VIH-1 sont :

Le myoinositol (myo) : Il comprend des composés phosphorés de l'inositol qui joue le rôle de second messager. Une augmentation de ce pic a été décrite dans les processus de prolifération astrocytaire et pourrait, donc, refléter la gliose d'un tissu.

La choline (Cho) : C'est un composé entrant dans la composition des membranes cellulaires. Les astrocytes contiennent plus de Cho que les neurones. Une augmentation du pic de choline a été décrite dans les processus inflammatoires, la prolifération microgliale (les glioses) et/ou la démyélinisation²⁵⁴.

La créatine (Cr) et la phosphocréatine : Ces deux molécules représentent le réservoir énergétique d'un tissu où elles sont en équilibre permanent. La créatine, très stable, est utilisée en standard interne.

Le N-Acetyl Aspartate (NAA) : C'est un composé prédominant dans l'encéphale. Il a une localisation intraneuronale. Il est synthétisé par les mitochondries des neurones de la substance grise. Précurseur d'acides aminés neurotransmetteurs, il reflète la densité et/ou le fonctionnement neuronal.

Les lipides : Les pics de lipides sont augmentés dans les processus de démyélinisation mais aussi de remyélinisation.

La figure 10 représente les images de spectro-IRM caractéristiques de la démence du SIDA. La région analysée est la substance blanche frontale, mais des images similaires peuvent être obtenues dans les noyaux gris centraux. Le spectre utilise la créatine comme référence interne.

Il existe une augmentation du pic de choline et de myoinositol, alors que le pic de NAA décroît. La décroissance du signal du NAA reflète une souffrance ou une perte neuronale^255-259. L'hypothèse d'un lien entre la réduction du signal de NAA et la souffrance et/ou perte neuronale est renforcé par des études anatomopathologiques post-mortem^260-262. Cependant, ces changements peuvent apparaître alors même que les examens cliniques et/ou neuropsychologiques sont normaux^{259, 263-268}, ce qui suggère que ces modifications puissent précéder l'apparition des troubles cognitifs²⁵⁹. L'augmentation du pic de choline indique probablement une gliose astrocytaire. Cette augmentation a été trouvée chez des patients avec une démence du SIDA^{255, 267}. Les études transversales²⁶⁹ et longitudinales²⁵¹ en SRM de patients déments montrent que, avec l'avancée de la démence et sans traitement, la décroissance du pic de NAA s'aggrave ainsi que l'augmentation du pic de Cho et myo. La diminution du taux de NAA est de même, liée au taux de lymphocytes CD4²⁶⁹ et au degré d'encéphalopathie^{252, 269}.

3.2.3. SRM et effets des traitements

Dès 1995, l'influence de la zidovudine (AZT) sur les modifications métabolites cérébraux avaient été montrée, avec notamment une réaugmentation du pic de NAA^{263, 270-272}. Une étude de Salvan et coll., cependant ne montre pas d'effet sur le taux de Cho²⁷³, ce qui indique que la souffrance cellulaire et la gliose pourraient persister, au moins jusqu'à un certain point. Une étude récente de Chang et coll. confirme ces tendances sous AZT et indique que les nouvelles combinaisons thérapeutique (HAART) améliorent les troubles métaboliques, en particulier le taux de myoinositol²⁷². Dans cette étude, la modification du taux de myoinositol dans la substance blanche frontale est liée à l'augmentation du taux de lymphocytes CD4 et à l'amélioration du stade de démence. Les travaux réalisés par notre équipe sur une suivi longitudinal de 22 patients^{268, 274} (voir article 4) montrent une diminution du taux de NAA dans la substance blanche frontale, qui s'améliore après 9 mois, alors que le taux de choline reste élevé. Ces résultats indiquent une persistance de l'inflammation, parallèle à l'amélioration de la souffrance neuronale. La spectroscopie apparaît, par conséquent, un bon outil pour suivre l'évolution des lésions, sous traitement.

3.3. Article 4: Clinical and Spectroscopic improvement in HIV associated cognitive impairment: A longitudinal study

3.3.1. Objectifs de l'étude

Analyser l'évolution des troubles neurologiques et cognitifs du VIH-1 et les anomalies métaboliques cérébrales chez les patients traités par combinaisons thérapeutiques.

3.3.2. Patients et méthodes

Un total de 22 patients présentant un SIDA (11 sans troubles cognitifs, 9 présentant des troubles cognitifs modérés, et 2 déments) a été inclus dans l `étude. Nous avons pu suivre 15 patients pendant 9 mois (6 sans troubles cognitifs, 9 présentant des troubles cognitifs modérés). Les 7 autres sont sortis de l'étude après le premier, deuxième ou troisième examen. 19 patients recevaient une combinaison thérapeutique antirétrovirale incluant au moins une antiprotéase au début de l'étude. Parmi les trois autres patients, deux ont reçus des combinaisons thérapeutiques dans les premiers mois de l'étude et le troisième est resté non traité.

Une batterie neuropsychologiques permettant d'identifier les troubles sous-corticaux-frontaux caractéristiques de l'atteinte par le VIH-1¹¹² (voir article 1) ainsi qu'un examen neurologique standardisé étaient réalisée à l'inclusion puis tous les trois mois (soit 4 fois).

Les IRM et la SRM était réalisée sur 18 patients au début de l'étude. Onze patients ont pu être suivi jusqu'à neuf mois (5 sans troubles cognitifs et 6 avec des troubles cognitifs). La SRM était extraite de trois régions spécifiques : dans la substance blanche frontale, dans la substance blanche du centre semiovale et dans la substance grise pariéto-occipitale médiane. Le taux de créatine était utilisé comme référence interne.

L'atrophie était estimée sur la base de l'élargissement des espaces sous-arachnoïdiens et des ventricules.

La charge virale en ARN du VIH-1 était quantifiée à l'aide du kit Roche Amplificator de RT-PCR de Roche (voir chapitre sur la charge virale).

3.3.3. Résultats

Aucun patient ne s'est aggravé. Les patients ayant des troubles cognitifs ont amélioré leurs performances (La Mattis DRS dans ce groupe est passée d'une moyenne de 135 1.9 à 138.5 1.1). La charge virale sanguine a diminué dans les deux groupes de patients.

Lors des examens initiaux, une atrophie cérébrale était détectée chez 2/8 des patients sans troubles cognitifs et 7/10 des patients avec troubles cognitifs. Seuls les patients avec des troubles cognitifs avaient une diminution du pic de NAA dans la substance blanche frontale (mais pas dans la zone postérieure). Les taux de NAA dans la substance blanche frontale étaient corrélés au sous-test « mémoire » de la Mattis DRS. Le pic de choline était augmenté dans tous les groupes et dans les trois régions. Chez les patients avec des troubles cognitifs, le pic de myoinositol dans la substance blanche postérieure, était supérieur à la moyenne, alors qu'il était normal dans la substance blanche frontale chez tous les patients. Les pics de NAA, Cho et Myoinositol étaient normaux et similaires dans la substance grise postérieure, dans les deux groupes cognitifs.

Neuf mois après le premier examen, le pic de NAA est resté similaire chez les patients sans troubles cognitifs alors qu'il a augmenté dès le troisième mois et jusqu'au neuvième mois (s'est normalisé) dans le groupe avec des troubles cognitifs au départ. Les taux de Cho, ont diminué dans la substance blanche postérieure des patients avec des troubles cognitifs alors qu'ils sont restés élevés dans les deux groupes dans la substance blanche antérieure. Le pic de myoinositol a diminué jusqu'à des valeurs normales dans la substance blanche postérieure des patients avec des troubles cognitifs et est resté normal dans la substance blanche frontale. Dans la substance grise postérieure, les métabolites sont restés normaux.

3.3.4. Conclusions

Cette étude longitudinale explorait principalement des patients avec des troubles cognitifs modérés. Les troubles cognitifs des patients se sont améliorés sous traitement. Cette amélioration est concomitante avec une augmentation (une normalisation) du pic de NAA dans la substance blanche sous corticale. Cette amélioration du marqueur neuronal parallèlement à l'amélioration cognitive pourrait indiquer des phénomène de souffrance neuronale réversibles (du moins jusqu'à un certain stade) impliqués dans les troubles cognitifs du VIH.

1. Historique des traitements et des troubles cognitifs

1.1. Les Inhibiteurs de la transcriptase inverse

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont divisés en deux catégories: les analogues nucléosidiques (zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine, abacavir) et les non nucléosidiques, plus récents (Nevirapine, Efavirenz, Delavirdine) (annexe 1). Ils inhibent la transcriptase inverse, enzyme permettant au virus de fabriquer à partir de son ARN un équivalent sous forme d'ADN (cf. chapitre I, 3.1. « Structure du VIH »).

1.1.1. Apparition des analogues nucléosidiques, monothérapies et bithérapies

En 1984, l'activité antirétrovirale de l'Azidothymidine (finalement dénommée zidovudine) (AZT) est mise en évidence. C'est le premier traitement disponible contre le VIH, qui s'avérera finalement être, avec la stavudine et l'abacavir²⁷⁵ un des traitements passant le mieux la barrière hémato-encéphalique (avec un bon coefficient de pénétration)^{129, 218, 276, 277}. La zidovudine sera conseillée dans le traitement de la démence du SIDA²⁷⁸.

De 1993 à 1996, de nouveaux antirétroviraux vont apparaître et la supériorité des associations d'antiviraux sur la monothérapie va être démontrée, les monothérapies seront progressivement écartées, en particulier car elles favorisent la sélection de souches résistantes.

A partir de l'année 1995, et grâce à l'apparition de nouveaux médicaments, les bithérapies vont être progressivement instituées. Elles vont représenter, dans un premier temps, un progrès considérable dans la survie des patients, certains patients sont encore traités par ces associations. De nombreuses études se sont intéressées à leur effet sur le système nerveux central, montrant globalement un effet bénéfique²⁷⁹.

Cependant, ces thérapies posent aujourd'hui le problème de l'apparition de multiples résistances croisées, les souches résistantes apparaissant grâce à l'incapacité de ces combinaisons à inhiber totalement la réplication virale et à leur mauvaise pénétration dans les sites sanctuaires comme le système nerveux central.

1.1.2. Apparition récente des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI)

Les NNRTI (Non Nucleosidic Reverse Transcriptase Inhibitors), sont apparus récemment. Les données sur la pénétration des molécules de cette famille dans le système nerveux central sont encore très parcellaires. Il semble néanmoins que l'atévirdine ait des résultats favorables dans le traitement des troubles cognitifs²⁸⁰.

Des associations de NNRTI et d'analogues nucléosidiques sont proposées dans le traitement des affections du SNC liées au VIH-1²⁸¹.

1.2. Effets des associations incluant une antiprotéase ou un NNRTI sur les troubles cognitifs

Les inhibiteurs de protéase agissent sur la protéase, enzyme permettant la maturation des virions produits par la cellule infectée). Sans cette maturation, les virions produits ne sont pas viables et ne peuvent donc pas infecter une autre cellule.

Les premiers inhibiteurs de protéase font leur apparition, en France, vers le deuxième trimestre de l'année 1996. Leur introduction dans le traitement des patients correspond à une véritable révolution dans la stratégie de traitement. A présent, le but deviens d'inhiber au maximum la réplication virale en s'attaquant aux différentes phases du cycle du VIH (voir chapitre 1, 3.1.3. « Cycle de réplication du VIH et mode d'action des traitements »).

On parle donc de «combinaisons thérapeutiques », des associations thérapeutiques incluant au moins une antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de transcriptase inverse et deux antirétroviraux. Ces « combinaisons thérapeutiques » vont soulever d'immenses espoirs thérapeutiques.

Depuis l'introduction de ces associations de molécules dans le traitement des patients, une amélioration importante de l'état des malades a été observée. Ces progrès se font aussi bien sur le plan de l'amélioration de l'état général du patient que sur le plan des pathologies opportunistes ou des symptômes comme les diarrhées chroniques²⁸². Le taux de survie des patients est ainsi fortement améliorée.

Cependant, ces traitements montrent aussi des limites en ce qui concerne le problème particulier de l'infection du système nerveux central par le VIH-1. Dans un article postérieur à l'apparition des antiprotéases, McArthur¹⁰⁷ met notamment l'accent sur le fait que les différentes molécules antirétrovirales, et notament les inhibiteurs de la protéase, passent peu la barrière hémato-encéphalique (de 10 à 40%) et que celles qui passent le mieux ont des effets secondaires tels qu'elles sont probablement très peu utilisées aux doses effectives sur le virus présent dans le cerveau (pour revue sur l'action des différentes molécules dans le SNC, voir Enting et coll.²⁸³). Cette question est essentielle car la force principale des combinaisons thérapeutiques consiste en leur capacité à inhiber de façon prolongée la réplication virale, pour prévenir l'apparition de souches mutantes. Or, s'il se trouve que la pénétration des médicaments est difficile dans le système nerveux central, il pourrait alors subsister une activité réplicative pourvoyeuse à terme de souches mutantes devenant progressivement des virus résistants. Les avis à ce sujet restent partagés car d'autres considèrent qu'en diminuant fortement la charge virale plasmatique, les thérapies diminuent aussi le passage de nouveaux virus dans le système nerveux central. Dans ce cas, beaucoup d'autres paramètres vont intervenir comme l'ancienneté de la maladie, la charge virale dans le système nerveux central avant traitement, l'efficacité des traitements antérieurs, les souches de virus existantes, et le délai avant traitement. Le risque de pathologies neurologiques est aussi lié à l'intensité de l'activation microgliale dans le système nerveux central, qui induit une réactivation de l'infection latente dans ces cellules avec une possible réinfection périphérique et une sécrétion des cytokines inflammatoires. Ce risque n'est donc probablement pas totalement écarté. De plus, le fait que seul un sous-groupe de patients souffrent de pathologies neurologiques suggère une composante génétique⁷⁵. Ces considérations reposent le problème du cerveau comme "réservoir" du VIH-1.

Nous avons vu, dans les chapitres précédents (chapitre I, 3.4 « Neuroinvasion et aspects neuropathologiques » ; chapitre II, 3.1.2 « Paramètres biologiques et troubles cognitifs » et chapitre III) que les études d'imagerie cérébrale et de neuropathologie post-mortem ne retrouvent pas de relation entre ces marqueurs morphologiques et l'intensité des troubles cognitifs. Ceci rend très complexe l'exploration du rôle joué par les combinaisons thérapeutiques sur l'apparition ou sur l'évolution des troubles cognitifs. Nous manquons notamment de recul pour évaluer l'évolution future des troubles modérés vers la démence associée au SIDA, puisque la valeur accordée aux paramètres d'immunosuppression a été bousculée depuis l'introduction des combinaisons thérapeutiques.

Il existe encore trop peu d'études pour avoir une idée claire et objective de l'effet des combinaisons thérapeutiques sur les troubles cognitifs. Cependant, les premiers résultats sont très encourageants. La fréquence de ces troubles, évaluée à 20,6 % avant trithérapie (inclusions jusqu'en décembre 95)³⁵ aurait considérablement diminué, selon Ferrando et collaborateurs (22% de patients ayant des troubles cognitifs sous combinaisons thérapeutiques contre 54% antérieurement)²⁸⁴. Cependant, ces auteurs n'ont pas exclu de cette étude les patients présentant des pathologies opportunistes du SNC. Or, on sait que la fréquence des pathologies opportunistes a elle-même diminué avec les nouvelles thérapies. Cette étude, bien que récente, nous renseigne donc assez peu sur l'effet du VIH lui-même sur les troubles cognitifs lorsque les patients sont traités par trithérapies.

Lors du dernier congrès de l'Américan Academy of Neurology, Sacktor et coll.¹³⁸ annonçaient cependant une réduction de l'incidente de la démence du SIDA aux Etats Unis de 21.1/1000 personnes années en 90-92 à 17.4/1000 personnes années en 93-95 et 14.7/1000 personnes années en 96-97. Soit des résultats très favorables. Cependant il faut noter que la diminution de l'incidence était antérieure à l'arrivée des antiprotéases, ce qui laisse penser que d'autres facteurs interviennent dans la prévention de cette pathologie.

Dans une autre étude très récente, Tozzi et coll.²⁸⁵ décrit, sur 26 patients, une diminution de la fréquence des troubles cognitifs de 80% (initialement) à 50% six mois plus tard et à 21.7 quinze mois plus tard. Parmi les fonctions explorées, les troubles de la concentration et de la rapidité des processus centraux diminuaient de 65.4% à 21.7% et ceux de la mémoire de 50 à 8.7%. Une amélioration significative des niveaux de base était observée en ce qui concerne la concentration, la rapidité des processus centraux, la flexibilité mentale, la mémoire, le contrôle moteur fin, les habileté visuospatiales et le habiletés visuo-constructives. Chez les patients qui s'étaient améliorés, on constatait parallèlement qu'ils avaient une baisse de la charge virale plus importante.

Ces résultats sont concordants avec d'autres études très récentes qui font état d'un amélioration du ralentissement psychique et moteur sous antirétroviraux^286-288. Les résultats des études sur la charge virale qui montrent que ces associations de molécules peuvent permettre de rendre la charge virale plasmatique indécelable (voir chapitre III.3) et ceux des techniques d'imagerie (voir chapitre III.4) renforcent l'idée d'une action bénéfique des combinaisons thérapeutiques sur le système nerveux central. Enfin Price et coll. ¹³⁷ soulignent l'effet globalement bénéfique des combinaisons thérapeutiques sur les troubles neurologiques et sur la survie des patients, tout en précisant que des mauvaises performances neurologiques restent très indicatrices de mauvais pronostic. Finalement Dore et coll. ²⁸⁹ remarquent que la diminution de l'incidence de la démence du SIDA est inférieure à la diminution des autres pathologies neurologiques, laissant penser que cette diminution est en grande partie liée à l'amélioration de l'état général des patients et l'augmentation du taux de lymphocytes CD4. Les combinaisons thérapeutiques ayant en fin de compte moins d'impact sur la démence que sur les pathologies neurologiques opportunistes à cause de la mauvaise pénétration des médicaments dans le système nerveux central.

Ces nouvelles données sur l'effet des combinaisons thérapeutiques, et en particulier le fait qu'une amélioration des troubles cognitifs est observée chez des patients ayant des associations de médicaments incluant ou n'incluant pas d'antiprotéases, laissent penser à un effet indirecte des traitement sur les troubles cognitifs. C'est probablement l'efficacité globale des combinaisons thérapeutiques sur l'inhibition de la réplication du virus et sur l'amélioration de l'état général des patient qui est la plus pourvoyeuse d'amélioration. Cependant, nous avons vu plus haut les limites que ces molécules pourraient avoir dans le cas particulier de l'affection du système nerveux central. Certains auteurs proposent déjà des stratégies complémentaires dans le traitement des troubles cognitifs. Swindells et coll., notamment, envisagent que « l'avenir des traitements contre la démence, passera peut-être par une surveillance des macrophages immuno-compétants, plus encore que de la charge virale dans le cerveau, et le développement de traitement anti-inflammatoires et neuroprotecteurs »²⁹⁰.

2. Article V : Outcome of patients with HIV1-related cognitive impairment on highly active antiretroviral therapy

2.1. Objectifs de l'étude

Examiner l'effet des combinaisons thérapeutiques incluant une molécule antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse sur l'évolution des troubles cognitifs modérés et sévères, associés à l'infection par le VIH-1. Apporter des précisions sur le type d'évolution des différents domaines cognitifs.

2.2. Patients et méthodes

Nous avons réalisé une étude prospective neuropsychologique et neurologique de 91 patients infectés par le VIH-1. Quarante huit patients (53%) ont bénéficié d'au moins deux examens neuropsychologiques. La moyenne de suivi était de 12.3 8.3 mois. L'examen neuropsychologique permettait de mettre en évidence les troubles sous-corticaux-frontaux caractéristiques de l'infection par le VIH-1 et d'apprécier l'évolution des différents domaines cognitifs impliqués (mémoire antérograde, fonctions exécutives et ralentissement psychomoteur). La batterie neuropsychologique est détaillée dans l'article n°1¹¹². Un modèle d'équations généralisées (GEE) permettant l'analyse de données longitudinales répétitives sur des sujets identiques a été utilisé pour prendre en compte les durées de traitement par combinaisons thérapeutiques (HAART).

2.3. Résultats

Les combinaisons thérapeutiques améliorent les troubles cognitifs. Cependant les troubles cognitifs restent associés à un mauvais pronostic (21% de décès). Les facteurs impliqués dans un mauvais pronostic étaient un faible taux de CD4 à l'inclusion ainsi qu'un ralentissement psychomoteur sévère. Le ralentissement psychomoteur récupérait plus tardivement que les troubles du rappel et continuait à s'améliorer plus longtemps après l'introduction des traitements de type HAART.

2.4. Conclusions

Nos résultats montrent clairement un effet bénéfique des combinaisons thérapeutiques sur les troubles cognitifs. Cependant ils soulignent aussi que les troubles cognitifs restent malheureusement associés à un mauvais pronostic. Enfin, les différences dans la cinétique de récupération du ralentissement psychomoteur et des autres domaines cognitifs suggèrent que ces troubles puissent être associés à des mécanismes neuropathologiques différents.

1. Evolution de la mortalité et de la morbidité

Depuis l'apparition des combinaisons thérapeutiques, une baisse important de la mortalité et de la morbidité a été constatée chez les patients séropositifs pour le VIH. Cette diminution s'est tout d'abord traduite par une diminution des taux d'hospitalisations de ces patients²⁹¹.

Une étude américaine sur 1255 patients ayant tous eu au moins une fois des lymphocytes CD4 inférieurs à 100/mm3²⁹², a montré un déclin de la mortalité de 29.4 pour cent personnes-année dans les trois premiers mois de 1995 à 8.8 pour cent personnes-années dans le deuxième trimestre de l'année 1997. Cette diminution de la mortalité concernait tous les patients, quelque soient leur âge, sexe, ou facteur de risque pour la transmission du virus. L'incidence des trois pathologies opportunistes les plus fréquentes dans ce pays (la pneumocystose, Les mycobactérioses et la rétinite à cytomégalovirus) a diminué de 21.9 pour cent personnes-années en 1994 à 3.7 pour cent personnes-années en 1997. Ces améliorations sont imputables à l'augmentation de l'utilisation des traitements par combinaisons thérapeutiques incluant une antiprotéase. La diminution de la mortalité et de la morbidité, quelque soit le facteur de risque initial pour l'infection par le VIH a été retrouvée dans d'autres études²⁹³. Le risque de voir apparaître de nouvelles pathologies opportunistes du SIDA diminue progressivement après l'introduction des combinaisons thérapeutiques²⁹⁴.

Des études récentes sur la Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP), une pathologie opportuniste due à l'infection par le virus JC dont le pronostic était très sévère jusqu'ici montrent une amélioration sensible du pronostic depuis la mise sous combinaisons thérapeutiques de ces patients^295-297.

La perte de poids (de 10% ou plus du poids prémorbide) est aussi associée à une plus grande mortalité et est un des facteur prédictif d'une mauvaise évolution ultérieure^{298, 299}. De nouveaux indices de l'état nutritionnel sont proposés afin de mieux surveiller l'évolution des patients³⁰⁰.

Enfin, les troubles cognitifs modérés et sévères étaient associés, avant l'apparition des antiprotéases à un taux de mortalité plus élevé (44.9% de mortalité chez les sujets avec des troubles cognitivo-moteurs modérés, sur un suivi de 2.4 ans), soit un risque quatre fois plus élevé que celui des patients sans troubles cognitifs³⁰¹. Une étude ultérieure portant sur 105 patients³⁰², a confirmé ces premiers résultats en montrant que les patients ayant des troubles modérés ont un risque de mortalité plus élevé. Dans cette étude, les auteurs soulignaient le fait que ce sont en particulier le ralentissement psychomoteur et les troubles du rappel à long terme qui sont associés à un risque de mortalité plus élevé. Depuis l'apparition des antiprotéases, peu d'études ont traité de l'évolution de l'impact sur les troubles modérés. Dans l'étude que nous avons réalisée sur le devenir des patients sous combinaisons thérapeutiques¹³⁹, nous observions un taux de 24% de mortalité chez les patients ayant un trouble cognitif modéré. La mortalité était en particulier associée à un ralentissement psychomoteur plus sévère. Ces résultats montrent que, bien que la mortalité ait diminué, les troubles cognitifs restent un facteur important de mortalité chez les patients séropositifs pour le VIH.

2. Séquelles cognitives

Chez les personnes ayant eu une atteinte du système nerveux central, on peut craindre que la récupération des fonctions cognitives (grâce à la mise en place de nouveaux traitements) laisse derrière elle des séquelles consécutives aux lésions irréversibles qui ont eu lieu.

Typiquement, des séquelles ont été décrites chez les personnes ayant eu un traumatisme crânien avec de lourdes conséquences sur le devenir et la capacité de réinsertion socioprofessionnelle de ces personnes. Ces séquelles sont multiples, ce sont des troubles cognitifs, du type troubles de mémoire, lenteur et troubles des fonctions exécutives (capacités de concentration, planification, etc.) mais aussi des troubles de l'humeur, avec des problèmes comportementaux du type impatience, comportement infantile, refus d'admettre les difficultés, dépression, repli sur soi, irritabilité et des incapacités physiques³⁰³³⁰⁴.

Dans la pathologie VIH, de nombreuses atteintes du systèmes nerveux ont été décrites. Elles sont soit liées à l'infection par le VIH lui-même, comme l'encéphalopathie VIH, soit la conséquence de pathologies neurologiques opportunistes du type Leucoencéphalite Multifocale Progressive, Lymphome, Toxoplasmose cérébrale, Mycobactérie, etc.

Jusqu'à l'arrivée de nouveaux traitements plus efficaces, le pronostic vital de ces patients était très mauvais, rendant inopportun la question de leur devenir cognitif et de leur qualité de vie.

Depuis l'arrivée des antiprotéases, la question de l'évolution des troubles cognitifs s'est posée et si les études réalisées ont pu montrer une amélioration spectaculaire des troubles cognitifs, elles ont aussi montré les limites de cette amélioration. Voir dans le Chapitre 3 « effet des traitements », le paragraphe II « évolution des troubles cognitifs sous antiprotéase ».

Les études prospectives en cours manquent encore de recul pour savoir si les patients qui ont eu des pathologies neurologiques dues au VIH ou opportunistes du VIH garderons des séquelles à long terme (et il n'y a pas encore, a notre connaissance d'étude détaillée de ces séquelles dans la littérature), mais plusieurs auteurs s `accordent à penser qu'il est malheureusement très probable qu'il y en ait¹⁰⁷²⁸⁹. Dans l'infection opportuniste du SNC par le JC virus, par exemple (la LEMP), une équipe française a montré que si effectivement les combinaisons thérapeutiques ont amélioré la survie des patients, leur état neurologique, par contre est resté stable, laissant les patients avec de graves handicaps neurologiques²⁹⁵.

3. Qualité de vie

La qualité de vie est devenue un enjeu important des soins médicaux. Cela implique un élargissement important du champ d'attention donné au patient, avec un questionnement spécifique sur la manière dont il arrive à gérer sa vie quotidienne, ses rapports sociaux (familiaux, amicaux et professionnels), sa capacité à travailler et à s'insérer dans un environnement ainsi que son état psychologique³⁰⁵. Dans le cas particulier de l'infection par le VIH, ou des symptômes physiques de la maladie sont associés à une détresse émotionnelle importante, des échelles particulières d'évaluation de la qualité de vie de ces patients se sont développées récemment^306-308.

Depuis l'arrivée des combinaisons thérapeutiques, et leur effet sur l'augmentation de la durée de la vie des patients, la question de la qualité de la vie de ces personnes qui survivent se pose. Certains auteurs arguent déjà d'une amélioration de la qualité de la vie des patients sous combinaisons thérapeutiques³⁰⁹. Mais certains traitements sont plus contraignants que d'autres avec plus ou moins d'effets secondaires³¹⁰.

Dans l'absolu, la qualité de vie des patients infectés par le VIH reste significativement moins bonne que celle de la population générale, en particulier si ces personnes ont des symptômes physiques de la maladie³¹¹.

En effet ces patients ont souvent, parallèlement aux autres manifestation de la maladie, des symptômes constitutionnels du type myalgies, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, insomnie, fièvre et perte de poids. Tous ces facteurs influent négativement sur la qualité de la vie des patients³¹² qui reste significativement moins bonne que celle de la population générale y compris dans la phase asymptomatique³¹³. Pour Cunningham et coll., une fois atteint le stade symptomatique de la maladie, les symptômes constitutionnels prédisent mieux une baisse de la qualité de la vie que le taux de lymphocytes CD4³¹².

La fatigue est souvent un indicateur important du devenir du patient en terme de morbidité et de perte de qualité de vie. Elle se rencontre plus souvent dans la phase symptomatique, mais pas seulement. La fatigue est notamment en relation avec les symptômes physiques, l'anémie et la douleur, la perte de capacités physiques et la dépression³¹⁴. Cependant ce symptôme chronique ne semble pas être une conséquence de la dépression des patients mais un élément contribuant de façon indépendante à la diminution physique des patients et devant être traité à part entière³¹⁵.

L'insomnie, la fatigue dans la journée et la diminution des capacités cognitives sont existent dans tous les stades de la pathologie VIH. Certains auteurs pensent qu'une dérégulation des cycles du sommeil (aggravée par une dérégulation de l'hormone de croissance) pourraient être en partie à l'origine de ces symptômes³¹⁶.

La prise en charge de la fatigue dans la démarche thérapeutique nécessite une compréhension des multiples facteurs qui interviennent dans ce symptôme et doit être plus comprise dans la démarche thérapeutique³¹⁷. Des prises en charges parallèles de la fatigue et du stress ont été proposées, avec notamment des traitements par des herbes, des vitamines, de la gestion du stress, des massages ou de l'acuponcture. Finalement, les méthodes « douces » les plus efficaces pour améliorer la qualité de vie semblent être celles attachées à la gestion du stress du patient³¹⁸, le soutient social, et un soutien psychologique du découragement ainsi que les méthodes pour faciliter l'adaptation du patient à sa situation³¹⁹. Dans beaucoup de services recevant des patients séropositifs pour le VIH, des soutiens psychologiques se sont ainsi développés afin d'intervenir sur la détresse psychologique et les symptômes physiques et psychosociaux qui en résultent³²⁰.

Un autre facteur intervenant fortement dans la baisse de la qualité de vie des patients est la baisse de la vision qui peut intervenir³²¹.

Enfin, plusieurs études ont montré l'importance d'une perte de poids importante (10% du poids prémorbide) dans la baisse de la qualité de la vie^{298, 299}.

4. Article VI : Long term outcome of HIV1-infected patients with neurological disability (en préparation)

4.1. Objectifs de l'étude

Depuis l'introduction des combinaisons thérapeutiques, le taux d'hospitalisation²⁹¹, de mortalité et de morbidité^{292, 293} a diminué chez les patients présentant un SIDA et traités par combinaisons thérapeutiques, y compris dans le cas particulier des complications neurologiques liées au VIH, comme dans l'encéphalopathie VIH^{272, 284, 285, 289, 292, 293} ou la LEMP^295-297. Cependant, la présence de troubles cognitifs reste un important prédicteur d'évolution défavorable^{137, 139}. Chez les patients qui survivent, les séquelles et, par conséquent la qualité de vie des patients, deviennent essentielles^107,
289. Une étude effectuée chez des patients atteints de SIDA et présentant des complications neurologiques sévères a montré une plus longue survie alors que l'état neurologique ne s'était pas amélioré²⁹⁵. Il nous est paru essentiel d'enquêter sur les séquelles possibles et l'avenir des patients séropositifs ayant des complications neurologiques pour établir un pronostic et envisager les structures de soin ou d'hébergement ultérieurement nécessaires. Dans cette étude, nous avons examiné la survie et le handicap fonctionnel de patients atteints de complications neurologiques et traités par des combinaisons thérapeutiques modernes.

4.2. Patients et méthodes

279 patients atteints de SIDA déclaré ont été hospitalisés, une ou plusieurs fois, dans un service de réadaptation des affections neurologiques liées au VIH entre le premier janvier 1995 et le 30 juin 1999. Les données suivantes ont été rétrospectivement recueillies , au moment de leur première hospitalisation: l'âge, le régime thérapeutique, la charge virale, le taux de lymphocytes CD4, l'indice de Karnowsky et un indexe nutritionnel, le NRI (Nutrition Risk Index)^298,
300. Les affections ont été classées comme suit, présence : d'une encéphalopathie VIH (oui/non), toxoplasmose cérébrale (oui/non), atteinte du système nerveux par le cytomégalovirus (Neuro-CMV) (oui/non), autres atteintes opportunistes à tropisme neurologique (lymphomes, encéphalite du virus varicelle-zona, méningite à cryptoccoque, tuberculose neuroméningée) (oui/non), autres atteintes neurologiques (accident vasculaire cérébral, encéphalite métabolique ou traumatisme crânien) (oui/non), infection nosocomiale survenue pendant l'hospitalisation (oui/non), mycobactérioses atypiques sans tropisme neurologique (oui/non).

Sur les 279 patients, nous avons retenu 137 patients traités par combinaisons thérapeutiques modernes et pour lesquels nous avons obtenu des renseignements sur l'évolution. Cette enquête a été close au 31 décembre 1999. Les patients qui étaient retournés à leur domicile et ne nécessitaient pas d'aide étaient considérés comme « autonomes ». Les patients qui, à leur domicile, nécessitaient une aide médicale et paramédicale et les patients institutionnalisés étaient considérés « dépendants ». La durée moyenne du suivi a été de 14.5 16.9 mois. Sur les 279 patients, 115 étaient vivants. Nous avons envoyé à tous les patients vivants l'échelle d'activité de la vie quotidienne (EAVQ) de Lawton et Brody³²² (adaptée en Français par Derouesné, 1990)(*). Les personnes pouvant répondre au questionnaire étaient : le patient, une personne de l'entourage médical, ou un proche. Nous avons reçu 52 réponses. Un patient ayant répondu, mais décédé avant la fin de la période de surveillance, a été exclu de l'analyse des résultats du questionnaire.

Une régression logistique a été réalisée pour décrire le lien entre la survie à long terme (décédé vs vivant), la dépendance (dépendant vs autonome) et les variables étudiées. Des analyses de variance et des régressions simples ont été utilisées pour explorer le lien entre les variables numériques (EAVQ, âge, taux de lymphocytes CD4, charge virale, NRI et score de Karnowsky).

4.3. Résultats

Les caractéristiques générales des 137 patients traités par combinaisons thérapeutiques sont montrés dans les annexes $8 et $9. Sur les 81 patients qui survivaient, 47 % étaient autonomes dans la vie quotidienne, 28% étaient à leur domicile mais nécessitaient une aide médicale ou paramédicale et 25 % étaient institutionnalisés.

La survie et le handicap fonctionnel n'étaient liés ni à l'âge, ni au taux de lymphocytes CD4, ni à la charge virale. La survie était en revanche liée à l'index nutritionnel (NRI), au score de Karnowsky et au score EAVQ. Les variables qui contribuaient le plus à un risque de décès étaient l'encéphalite du VIH, la toxoplasmose cérébrale, la LEMP et la cachexie. Les variables qui contribuaient le plus à une dépendance étaient la toxoplasmose cérébrale, la LEMP et les « autres atteintes neurologiques ». Les résultats étaient similaires dans le sous-groupe de patients ayant répondu au questionnaire de Lawton et Brody. Le score EAVQ chez les patients traités par combinaisons thérapeutiques n'était lié ni à l'âge, ni au taux de lymphocytes CD4, à la charge virale ou au NRI. Il était, en revanche, lié au score de Karnowsky, et inversement lié à la durée de suivi.

4.4. Conclusions

Dans cette étude, nous avons confirmé les résultats de la littérature sur l'augmentation du taux de survie chez les patients ayant des affections neurologiques liées au SIDA (24.7% des patients hospitalisés dans le service ont survécu avant l'introduction des combinaisons thérapeutiques et 57.9% après leur instauration). L'encéphalite du VIH, la LEMP, la toxoplasmose cérébrale, l'infection neurologique par le CMV, la cachexie et les infections opportunistes étaient associés à un plus mauvais pronostique. Le facteur nutritionnel apparaissait plus important dans la survie des patients traités par combinaisons thérapeutiques que ne l'étaient le taux de lymphocytes CD4 ou la charge virale.

Cependant, seuls 47% des patients n'avaient pas de handicap dans leur vie quotidienne. 28% nécessitaient une aide à domicile et étaient institutionnalisés. Les facteurs intervenant le plus dans le handicap étaient la LEMP, la toxoplasmose cérébrale, le score NRI et le score de Karnowsky. Le score EAVQ étaient inversement liés à la durée de suivi. Deux hypothèses pourraient l'expliquer: soit une amélioration progressive ultérieure à la sortie des patients, soit un meilleure pronostic chez les patients dont la complication neurologique était récente, en raison de l'amélioration de la qualité des soins. Seul un suivi longitudinal permettrait de trancher.

En conclusion, dans cette étude de patients atteint des principales affections neurologiques liées à l'infection par le VIH, la moitié des patients survivent avec un handicap quotidien. Ces résultats montrent clairement la nécessité d'anticiper sur les besoins de ces patients en termes médicaux et paramédicaux ( de rééducation notamment) et de prévoir d'important efforts pour améliorer leur vie quotidienne.

Nous avons étudié les troubles cognitifs des patients infectés par le VIH, leur évolution depuis l'apparition des combinaisons thérapeutiques modernes et les paramètres neurobiologiques qui interviennent dans ces troubles. Nous nous sommes ensuite interrogés sur l'avenir de ces patients, en terme de dépendance quotidienne et sur les nouveaux enjeux thérapeutiques qu'ils doivent faire prévoir.

Phénomène très rare dans l'histoire des neurosciences, la démence du SIDA, qui est devenue dans certains cas, au moins partiellement, réversible. La définition d'une démence doit-elle prendre en compte l'irréversibilité des troubles ? Ce point a été longtemps discuté Quoiqu'il en soit la « démence du SIDA » doit être, aujourd'hui, classée parmi les démences potentiellement curables.

1. Zhu T, Korber B, Nahinias A, Hooper E, Sharp P. (ADS) An african HIV-1 sequence from 1959 and implications for the origin of the epidemic. Nature 1998. 391: 594-597.

2. CDC. Kaposi's sarcoma and pneumocystis pneumonia among homosexual men. MMWR 1981. 30: 305-308.

3. CDC. Update on acquired immune immunodeficiency syndrome. MMWR 1982. 36: 3-15.

4. Sellers T. CDC warns of possible pathogen as AIDS cause. Emerg Dep News 1982. 4: 11.

5. Barré-Sinoussi F, Chermann J, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotrophic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983. 220: 868-871.

6. Gallo R, Salahuddin S, Popovic M, et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS or at risk of AIDS. Science 1984. 224: 500-502.

7. Clavel F, Guyader M, Guétard D, Sallé M, Montagnier L, Alizon M. Molecular cloning and polymorphism of the human immunodeficiency virus type 2. Nature 1986. 324: 691-695.

8. Clavel F, Guétard D, Brun-Vézinet F, et al. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS. Science 1986. 233: 343-346.

9. Fultz P, McClure H, Anderson D, Swenson R, Anand R, Srinivasan A. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from naturally infected sooty mangabey monkeys (Cercocebus). Proc Natl Acad Sci 1986. 83: 5286-5290.

10. Marx P, Li Y, Lecherche N, et al. Isolation of a simian immunodeficiency virus related to human immunodeficiency virus type 2 from a west African pet sooty mangabey. J Virol 1991. 65: 4480-4485.

11. Gao F, Bailes E, Robertson D, et al. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes. Nature 1999. 397: 436-441.

12. Corbet S, Muller-Trutwin M, Versmisse P, et al. env sequences of simian immunodeficiency viruses from chimpanzees in cameroon are strongly related to those of human immunodeficiency virus group N from the same geographic area. J Virol 2000. 74: 529-534.

13. Britton C, Marquardt M, Koppel B. Neurological complications of the gay immunosuppressed syndrome: clinical and pathological features. Ann Neurol 1982. 12: 80.

14. Horowitz S, Benson D, Gottlieb M. Neurological complications of gay-related immunodeficiency disorder. Ann Neurol 1982. 12: 80.

15. Snider W, Simpson D, Nielsen S, Gold J, Metroka C, Posner J. Neurological complications of Acquired Immune Deficiency Syndrome: analysis of 50 patients. Ann Neurol 1983. 14: 403-418.

16. Nielsen S, Petito C, Urmacher C, Posner J. Subacute encephalitis in acquired immune deficiency syndrome: a post-mortem study. Am J Clin Pathol 1984. 82: 678-682.

17. Epsein L, Sharer L, Joshi V, Fojas M. Progressive encephalopathy in children with acquired immune deficiency syndrome. Ann Neurol 1985. 17: 448-496.

18. Navia B, Cho E, Petito C, Price R. The AIDS dementia complex. II. Neuropathology. Ann Neurol 1986. 19: 525-535.

19. Navia B, Jordan B, Price R. The AIDS Dementia Complex: I. Clinical features. Ann Neurol 1986. 19: 517-524.

20. Miller D, Riccio M. Non Organic psychiatric and psychosocial syndromes associated with HIV-infection and disease. AIDS 1990. 4: 381-388.

21. Maj M, Satz P, Janssen R, et al. Who Neuropsychiatric AIDS Study, cross-sectional phase II. Arch Gen Psychiatry 1994. 51: 51-61.

22. Maj M, Janssen R, Starace F, et al. Who neuropsychiatric AIDS study, cross-sectional phase I. Arch Gen Psychiatry 1994. 51: 39-49.

23. Lyketsos C, Treisman G. Psychiatric disorders in HIV-infected patients: epidemiology and issues in drug treatment. CNS Drugs 1995. 4: 195-206.

24. Lyketsos C, Federman E. Psychiatric disorders and HIV infection: impact on one another. Epidemiol Rev 1995. 17: 152-164.

25. Epstein L, Sharer L, Cho E, Myenhofer M, Navia B, Price R. HTLV-III/LAV-like retrovirus particles in the brains of patients with AIDS encephalopathy. AIDS Res 1984. 1: 447-454.

26. Ho D, Rota T, Schooley R, et al. Isolation of HTLV-III from cerebrospinal fluid and neural tissues of patients with neurologic syndromes related to the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1985. 313: 1493-1497.

27. Shaw G, Harper M, Hahn B, et al. HTLV-III infection in brains of children and adults with AIDS encephalopathy. Science 1985. 227: 177-182.

28. Ho D, Hirsch M. Infection of monocyte/macrophages by human T lymphotrophic virus type III. J Clin Invest 1986. 77: 1712-1715.

29. Gray F, Lescs M, Keohane C, et al. Early brain changes in HIV infection: neuropathological study of 11 HIV seropositive, non-AIDS cases. J Neuropathol Exp Neurol 1992. 51: 177-185.

30. Price R, Brew B. The AIDS dementia complex. J Infect Dis 1988. 158: 1079-1083.

31. Janssen R, Cornblath D, Epstein L, Foa R, McArthur J, Price R. Nomenclature and research case definitions for neurologic manifestations of human immunodeficiency virus-type-1 (HIV-1) infection : reports of a working group of the american academy of neurology AIDS task force. Neurology 1991. 41: 778-785.

32. Murray C, Lopez A. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: global burden of disease study. Lancet 1997. 349: 1498-1504.

33. Murray C, Lopez A. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. Lancet 1997. 349: 1269-1276.

34. Mapou R, Rundell J, Kay G, Tramont E. Relating cognitive function to military aviator performance in early HIV infection. Vaccine 1993. 11: 555-559.

35. Marder K, Albert A, Dooneief G, et al. Clinical confirmation of the American Academy of Neurology algorithm for HIV-1-associated cognitive/motor disorder: The Dana Consortium on Therapy for HIV Dementia and Related Cognitive Disorders. Neurology 1996. 47: 1247-1253.

36. Fauci A. Multifactorial nature of human immunodeficiency virus disease:implications for therapy. Science 1993. 262: 1011-1018.

37. Kieny M. Structure and regulation of the human AIDS virus. J Acquir Immune Defic Synd 1990. 3: 395-402.

40. McKeating J, Griffiths P, Weiss R. HIVsuceptibility conferred to human fibroblasts by cytomegalovirus-induced Fc receptor. Nature 1990. 343: 659-661.

41. Adamson DC, Kopnisky KL, Dawson TM, Dawson VL. Mechanisms and structural determinants of HIV-1 coat protein, gp41-induced neurotoxicity. J Neurosci 1999. 19: 64-71.

42. BrackWerner R. Astrocytes: HIV cellular reservoirs and important participants in neuropathogenesis. AIDS 1999. 13: 1-22.

43. Feng Y, Broder C, Kennedy P, Berger E. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G-protein-coupled receptor. Science 1996. 272: 872-877.

44. He JL, Chen YZ, Farzan M, et al. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection of microglia. Nature 1997. 385: 645-649.

45. Ghorpade A, Xia MQ, Hyman BT, et al. Role of the beta-chemokine receptors CCR3 and CCR5 in human immunodeficiency virus type 1 infection of monocytes and microglia. J Virol 1998. 72: 3351-3361.

46. Albright AV, Shieh JTC, Itoh T, et al. Microglia express CCR5, CXCR4, and CCR3, but of these, CCR5 is the principal coreceptor for human immunodeficiency virus type 1 dementia isolates. J Virol 1999. 73: 205-213.

47. Banks WA, Kastin AJ. Characterization of lectin-mediated brain uptake of HIV-1 GP120. J Neurosci Res 1998. 54: 522-529.

48. Cooj D, Fantini J, Spitalnik S, Gonzalez-Scarano F. Binding of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) gp120 to galactosylceramide (GalCer): relationship to the V3 loop. Virology 1994. 201: 206-214.

49. Miller R, Meucci O. AIDS and the Brain: is there a chemokine connection? Trends Neurosci. 1999. 22: 471-479.

50. Doms R, Peiper S. Unwelcomed guests with master keys: how HIV uses chemokine receptors for cellular entry. Virology 1997. 235: 179-190.

51. Levy J. Infection by human immunodeficiency virus--CD4 is not enough. N Engl J Med 1996. 335: 1528-1530.

52. Pantaleo G, Graziosi C, Fauci A. The immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1993. 328: 327-335.

53. Seilhean D, Kobayashi K, He Y, et al. Tumor necrosis factor-alpha, microglia and astrocytes in AIDS dementia complex. Acta Neuropathol 1997. 93: 508-517.

54. Saag M, Hammer S, Lange J. Pathogenecity and diversity of HIV and implications for clinical management: a review. J Acquir Immune Defic Syndr 1994. 7: S2-S11.

55. Bryant M, Ratner L. Myristoylation-dependant replication and assembly of human immunodeficiency virus 1. Proc Natl Acad Sci 1990. 87: 523-527.

56. Greene W. The molecular biology of human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1991. 324: 308-317.

57. Wei X, Ghosh S, Taylor M, et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 1995. 373: 117-122.

58. Furrer H, Wendland T, Minder C, et al. Association of syncytium-inducing phenotype of HIV-1 with CD4 cell count, viral load and sociodemographic characteristics. AIDS 1998. 12: 1341-1346.

59. Korber B, MacInnes K, Smith R, Myers G. Mutational trends in V3 loop protein sequences observed in different genetic lineages of human immunodeficiency virus type 1. J Virol 1994. 68: 6730-6744.

60. Cohen J. Differences in HIV strains may underlie disease patterns. Science 1995. 270: 30-31.

61. Hu D, Dondero T, Rayfield M, et al. The emerging genetic diversity of HIV. The importance of global surveillance for diagnostics, research, and prevention. Jama 1996. 275: 210-216.

62. Robertson D, Sharp P, McCutchan F. Recombinaison in HIV-1. Nature 1995. 374: 124-126.

63. Haynes B, Pantaleo G, Fauci A. Toward an understanding of the correlates of protective immunity to HIV infection. Science 1996. 271: 324-328.

64. CDC. Update: trends in AIDS incidence, deaths, and prevalence--United States. MMWR 1997. 46: 165-173.

65. Kahn J, Walker B. Acute human immunodeficiency virus type I infection. N Engl J Med 1998. 339: 33-39.

67. Phillips A. Reduction of HIV concentration during acute infection: independence from a specific immune response. Science 1996. 271: 497-499.

68. Pantaleo G, Graziosi C, Demarest J, et al. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Nature 1993. 362: 355-358.

69. Galai N, Park L, Wesch J, Visscher B, Riddler S, Margolick J. Effect of smoking on the clinical progression of HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997. 14: 451-458.

70. CDC. From the Centers for Disease Control and prevention. Update: trends in AIDS diagnosis and reporting under the expanded surveillance definition for adolescents and adults--United States, 1993. JAMA 1994. 272: 1815-1816.

71. Glass J, Wesselingh S, Selnes O, McArthur J. Clinical-neuropathologic correlation in HIV-associated dementia. Neurology 1993. 43: 2230-2237.

72. Seilhean D. Correlations clinico-neuropathologiques dans les troubles cognitifs associés à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Thèse. Paris: Paris VI, 1997.

73. Bouwman F, Skolasky R, Selnes O, et al. Variable progression of HIV-associated dementia. Neurology 1998. 50: 1814-1820.

74. Seilhean D, Michaud J, Duyckaerts C, Hauw J. Physiopathologie de l'infection du système nerveux par le VIH-1 et de la démence du SIDA. Rev neurol 1998. 154: 830-842.

75. Tardieu M. HIV-1 related central nervous system diseases. Curr Opin Neurol 1999. 12: 377-381.

76. Johnson. Questions and prospects related to HIV-1 and the brain. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1994. 72: 311-323.

77. Bell AB, JW Ironside, S Rebus, YK Donaldson, P Simmonds, JF Peutherer. Human Immunodeficiency Virus and the brain - Investigation of virus load and neuropathologic changes in pre-AIDS subjects. J Infect Dis 1993. 168: 818-824.

78. McArthur J, Hoover D, Bacellar H, et al. Dementia in AIDS patients: incidence and risk factors. Neurology 1993. 43: 2245-2252.

79. Banks W, Kastin A, Akerstrom V. HIV-1 protein GP120 crosses the blood-brain barrier: role of adsortive endocytosis. Life Sci 1997. 61: 119-125.

80. Moses A, Bloom F, Pauza C, Nelson J. Human Immunodeficiency Virus infection of human brain capillary endothelial cells occurs via a CD4/galactosylceramide-independent mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 1993. 90: 10474-10478.

81. Hurwitz A, Berman J, Lyman W. The role of the blood-brain barrier in HIV infection of the central nervous system. Adv Neuroimmunol 1994. 4: 249-256.

82. Nottet H, Persidsky Y, Sasseville V, et al. Mechanisms for the transendothelial migration of HIV-1-infected monocytes into brain. J Immunol 1996. 156: 1284-1295.

83. Persidsky Y, Stins M, Way D, et al. Model for monocyte migration through the blood-brain barrier during HIV-1 encephalitis. J Immunol 1997. 158: 3499-3510.

84. Sebire G, Hery C, Peudenier S, Tardieu M. Adhesion proteins on human microglial cells and modulation of their expression by IL-1 alpha and TNF alpha. Res Virol 1993. 144: 27-40.

85. Sasseville V, Lackner A. Neuropathogenesis of simian immunodeficiency virus infection in macaque monkeys. J Neurovirol 1997. 3: 1-sep.

86. Seilhean D, Dzia-Lepfoundzou A, Sazdovitch V, et al. Astrocytic adhesion molecules are increased in HIV-1-associated cognitive/motor complex. Neuropathol Appl Neurobiol 1997. 23: 83-92.

87. Hesselgesser J, HalksMiller M, DelVecchio V, et al. CD4-independent association between HIV-1 gp120 and CXCR4: Functional chemokine receptors are expressed in human neurons. Current Biology 1997. 7: 112-121.

88. Lazarini F, Seilhean D, Rosenblum O, et al. Human immunodeficiency virus type 1 DNA and RNA load in brains of demented and nondemented patients with acquired immunodeficiency syndrome. J Neurovirol 1997. 3: 299-303.

89. Corder E, Robertson K, Lannfelt L, Bogdanovic N, Eggertsen G, Wilkin J. HIV-infected subjects with the E4 allele for APOE have excess dementia and peripheral neuropathy. Nature Med 1998. 10: 1182-1184.

90. Harrison M, McArthur J, Johnson R. HIV-associated dementia complex. AIDS and Neurology. NY: Churchill Livingston, 1995. (vol 3).

91. Selnes O, Galai N, Bacellar H, et al. Cognitive performance after progression to AIDS: A longitudinal study from the multicenter AIDS cohort Study. Neurology 1995. 45: 267-275.

92. Association AP. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. In: Press A, ed. . Washington DC: American Psychiatric Association, 1994.

93. Sidtis J. Evaluation of the AIDS dementia complex in adults. In: Price R, Perry S, eds. AIDS and the brain. New York: Raven Press, 1994.

94. Power C, Selnes O, Grim J, Arthur JM. HIV dementia scale: a rapid screening test. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995. 8: 273-278.

95. Baldeweg T, Gruzelier J, Stygall J, et al. Detection of subclinical motor dysfunctions in early symptomatic HIV infection with topographical EEG. Int J Psychophysiol 1993. 15: 227-238.

96. Gifford D, Jeffrey L, Cummings L. Evaluating dementia screening tests: methodologic standards to rate their performance. Neurology 1999. 52: 224-227.

97. Becker J, Sanchez J, Dew M, Lopez O, Dorst S, Banks G. Neuropsychological abnormalities among HIV-infected individuals in a community-based sample. Neuropsychology 1997. 11: 592-601.

98. Concha M, Selnes OA, Vlahov D, et al. Comparison of neuropsychological performance between AIDS-free injecting drug users and homosexual men. Neuroepidemiol 1997. 16: 78-85.

99. Dunlop O, Bjoklund R, Abdelnoor M, Myrvang B. Total reaction time: a new approach in early HIV encephalopathy? Acta Neurol Scand 1993. 88: 344-348.

100. Goodkin K, Wilkie F, Concha M, et al. Subtle neuropsychological impairment and minor cognitive-motor disorder in HIV infection : neuroradiological, neurophysiological, neuroimmunological, and virological correlates. Neuroimaging Clin N Am 1997. 7: 561-579.

101. Heaton R, Velin R, McCutchan A, et al. Neuropsychological impairment in Human Immunodeficiency Virus-infection: implications for employment. Psychosom Med 1994. 56: 8-17.

102. Janssen R, Saykin A, Cannon L, et al. Neurological and neuropsychological manifestations of HIV-1 infection: association with AIDS-related complex but not asymptomatic HIV-1 infection. Ann Neurol 1989. 26: 592-600.

103. Jones B, Teng E, Folstein M, Harrison K. A new bedside test of cognition for patients with HIV infection. Ann Intern Med 1993. 119: 1001-1004.

104. Karlsen N, Reinvang I, Froland S. A follow-up study of neuropsychological function in asymptomatic HIV-infected patients. Acta Neurol Scand 1993. 87: 83-87.

105. Marsh N, McCall D. Early neuropsychological changes in HIV infection. Neuropsychology 1994. 8: 44-48.

106. Maruff P, Currie J, Malone V, McArthur-jackson C, Mulhall B, Benson E. Neuropsychological characterization of the AIDS Dementia Complex and rationalization of a test battery. Arch Neurol 1994. 51: 689-695.

107. McArthur J. NeuroAIDS: Diagnosis and management. Hospital Practice 1997. August 15: 73-84.

108. Sahakian B, Elliott R, Low N, Mehta M, Clark R, Pozniak A. Neuropsychological deficits in tests of executive function in asymptomatic and symptomatic HIV-1 seropositive men. Psychol Med 1995. 25: 1233-1246.

109. Starace F, Baldassarre C, Biancolilli V, et al. Early neuropsychological impairment in HIV-seropositive intravenous drug users: evidence from the Italian Multicentre Neuropsychological HIV Study. Acta Psychiatr Scand 1998. 97: 132-138.

110. Stern Y, MArder K, Todak G, Sano M, Ehrhardt A, Gorman J. Neuropsychological changes in a prospectively followed cohort of homosexual and bisexual men with and without HIV infection. Neurology 1995. 45: 467-472.

111. Stout J, Salmon D, Butters N, et al. Decline in working memory associated with HIV infection. Psychol Med 1995. 25: 1221-1232.

112. Suarez S, Stankoff B, Conquy L, et al. Similar subcortical pattern of cognitive impairment in AIDS patients with and without dementia. Eur J Neurol 2000. : In press.

113. Villa DM, C Marra, A Bartoli, A Antinori, F Pallavicini, E Tamburrini, I Izzi. Neuropsychological abnormalities in AIDS and asymptomatic HIV seropositive patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993. 56: 878-884.

114. Gutierrez R, Atkinson J, Grant I. Mild neurocognitive disorder: A needed addition to the nosology of cognitive impairment (organic mental) disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1993. 5: 161-177.

115. Selnes O, Miller E, McArthur J, al e. HIV-1 infection: no evidence of cognitive decline during the asymptomatic stages. Neurology 1990. 40: 204-208.

116. Damos D, John R, Parker E, Levine A. Cognitive functions in asymptomatic HIV infection. Arch Neurol 1997. 54: 179-185.

117. Kokkevi A, Hatzakis A, Maillis A, et al. Neuropsychological assessment of HIV-seropositive haemophiliacs. AIDS 1991. 5: 1223-1229.

118. Villa G, Solida A, Moro E, et al. Cognitive impairment in asymptomatic stages of HIV infection. Eur Neurol 1996. 36: 125-133.

119. Lezak M. Neuropsychological assessment, third edition. . New York: Oxford University Press, 1995.

120. Satz P, Morgenstern H, Miller E, et al. Low education as a possible risk factor for cognitive abnormalities in HIV-1: finding from the multicenter AIDS cohort study (MACS). J Acquir Immune Defic Syndr 1993. 6: 503-511.

121. Stern R, Silva S, Chaisson N, Evans D. Influence of cognitive reserve on neuropsychological functionning in asymptomatic Human Immunodeficiency Virus-1 infection. Arch Neurol 1996. 53: 148-153.

122. Selnes O, McArthur J, Nance-Sproson T, et al. HIV-1 infection and intravenous drug use: Longitudinal neuropsychological evaluation of asymptomatic subjects. Neurology 1992. 42: 1924-1930.

123. Dal Pan G, McArthur J, Aylward E, et al. Patterns of cerebral atrophy in HIV-1-infected individuals-results of a quantitative MRI analysis. Neurology 1992. 42: 2125-2130.

124. Aylward E, Henderer J, McArthur J, al e. Reduced basal ganglia volume in HIV-1-associated dementia: results from quantitative neuroimaging. Neurology 1993. 43: 2099-2104.

125. Raininko R, Elovaara I, Virta A, valanne L, Haltiaa M, Valle S. Radiological study of the brain at various stages of human immunodeficiency virus infection: early development of brain atrophy. Neuroradiology 1992. 34: 190-196.

126. Hestad K, McArthur J, Pan GD, et al. Regional brain atrophy in HIV-1 infection: association with specific neuropsychological test performance. Acta Neurol Scand 1993. 88: 112-118.

127. Di Sclafani V, Mackay S, Meyerhoff D, Norman D, Weiner M, Fein G. Brain atrophy in HIV infection is more strongly associated with CDC clinical stage than with cognitive impairment. J Int Neuropsychol Soc 1997. 3: 276-287.

128. Lubetzki C, Stankoff B, Suarez S, Calvez V, Lacomblez L, Tourbah A. Troubles cognitifs du sida. La lettre du Neurologue 1998. : 65-67.

129. Bell J, Donaldson Y, Lowrie S, et al. Influence of risk group and zidovudine therapy on the development of HIV encephalitis and cognitive impairment in AIDS patients. AIDS 1996. 10: 493-499.

130. Seilhean D, Duyckaerts C, Vazeux R, et al. HIV-1-associated cognitive/motor complex: Absence of neuronal loss in the cerebral neocortex. Neurology 1993. 43: 1492-1499.

131. Everall I, Glass J, McArthur J, Spargo E, Lantos P. Neuronal density in the superior frontal and temporal gyri does not correlate with the degree of human immunodeficiency virus-associated dementia. Acta Neuropathol 1994. 88: 538-544.

132. Dunbar N, Perdices M, Grunseit A, Cooper D. Changes in neuropsychological performance of AIDS-related complex patients who progress to AIDS. AIDS 1992. 6: 691-700.

133. Bornstein R, Nasrallah H, Para M, Whitacre C, Rosenberger P, Fass R. Neuropsychological performance in symptomatic and asymptomatic HIV infection. AIDS 1993. 7: 519-524.

134. Martin A, Heyes M, Salazar A, et al. Progressive slowing of reaction time and increasing cerebrospinal fluid concentrations of quinolinic acid in HIV-infected individuals. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992. 4: 270-279.

135. Beeker J, Salthouse T. Neuropsychological test performance in the acquired immunodeficiency syndrome: independent effects of diagnostic group on functionning. J Int Neuropsychol Soc 1999. 5: 41-47.

136. Sacktor N, Bacellar H, Hoover D, et al. Psychomotor slowing in HIV infection: a predictor of dementia, AIDS and death. J Neurovirol 1996. 2: 404-410.

137. Price R, Yiannoutsos C, Clifford D, et al. Neurological outcomes in late HIV infection : adverse impact of neurological impairment on survival and protective effect of antiviral therapy. AIDS 1999. 13: 1677-1685.

138. Sacktor N, Lyles R, McFarlane G, et al. HIV-1-Related Neurological Disease Incidence Changes in the Era of highly Active Antiretroviral Therapy. 51st Annual Meeting of American Academy of Neurology. Toronto: Neurology (Suppl 2), 1999. (vol 52).

139. Suarez S, Baril L, Stankoff B, et al. Outcome of patients with HIV1-related cognitive impairment on Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). AIDS 2000. : Submitted.

140. Robbins T, Roberts A, Owen A, et al. Monoaminergic-dependent cognitive functions of the prefrontal cortex in monkeys and man. In: al AMTe, ed. Motor and cognitive functions of the prefrontal cortex. Berlin: Springer Verlag, 1994.

141. Jasiukaitis P, Fein G. Differential association of HIV-related neuropsychological impairment with semantic versus repetition priming. J Int Neuropsychol 1999. 5: 434-441.

142. Nielsen-Bohlman L, Boyle D, Biggins C, Ezekiel F, Fein G. Semantic priming impairment in HIV. J Int Neuropsychol Soc 1997. 3: 348-358.

143. Hinkin C, Castellon S, Hardy D, Granholm E, Siegle G. Computerized and traditional stroop task dysfunction in HIV-1 infection. Neuropsychology 1999. 13: 306-316.

145. E Tulving tpBD. Les systèmes de mémoire chez l'animal et chez l'homme. In: Shacter D-L, ed. . Marseille: SOLAL, 1996.

146. Cohen N, Squire L. Preserved learning and retention of pattern-analysing skill in amnesia: Dissociation of knowing how and knowing that. Science 1980. 210: 207-210.

149. Goldman-Rakic P. Cellular and circuit basis of working memory in prefrontal cortex of non-human primates. In: H. B. M. Uylings CGVE, J. P. C. DeBruin, M. A. Corner and M. G. P. Feenstra, ed. In Progress in Brain Research. New York: Elsevier Science, 1990. (vol 85).

150. Owen A, Downes J, Sahakian B, Polkey C, Robbins T. Planning and spatial working memory following frontal lobe lesions in man. Neuropsychologia 1990. 28: 1021-1034.

151. Benton A. Differential behavioural effects in frontal lobe disease. Neuropsychologia 1968. 6: 53-60.

152. Phelps E, Hyder F, Blamire A, Shulman R. FMRI of the prefrontal cortex during overt verbal fluency. Neuroreport 1997. 8: 561-565.

153. Jonides J, Smith E, Koeppe R, Awh E, Minoshima S, Mintun M. Spatial working memory in humans as revealed by PET. Nature 1993. 363: 623-625.

154. Becker J, Caldararo R, Lopez O, Dew M, Dorst S, Blank G. Qualitative features of the memory deficit associated with HIV infection and AIDS: cross-validation of a discriminant function classification scheme. J Clin Exp Neuropsychol 1995. 17: 134-142.

155. Peavy G, Jacobs D, Salmon D, et al. Verbal memory performance of patients with Human Immunodeficiency Virus infection: evidence of subcortical dysfunction. J Clin Exp Neuropsychol 1994. 16: 508-523.

156. Pillon B, Michon A, Malapani C, Agid Y, Dubois B. Are explicit memory disorders of progressive supranuclear palsy related to damage to striatofrontal circuits? Comparison with Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's diseases. Neurology 1994. 44: 1264-1270.

157. Hinkin C, Gorp WV, Satz P, et al. Actual versus self-reported cognitive dysfunction in HIV-1 infection: memory-metamemory dissociations. J Clin Exp Neuropsychol 1996. 18: 431-443.

158. Fox H, Gold L, Henriksen S, Bloom F. SIV : A model for NeuroAIDS. Neurobiology and Disease 1997. 4: 265-274.

159. Phillips T, Propero-Garcia O, Wheeler D, et al. Neurologic dysfunctions caused by a molecular clone of feline immunodeficiency virus, FIV-PPR. J Neurovirol 1996. 2: 388-396.

160. Letvin N, Daniel M, Sehgal P, et al. Induction of AIDS-like disease in macaque monkeys with T-cell tropic retrovirus STLV-III. Science 1985. 230: 71-73.

161. Rausch D, Murray E, Eiden L. The SIV-infected rhesus monkey model for HIV-associated dementia and implications for neurological diseases. J Leukoc Biol 1999. 65: 466-474.

162. Westmoreland S, Halpern E, Lackner A. Simian immunodeficiency virus encephalitis in rhesus macaques is associated with rapid disease progression. J Neurovirol 1998. 4: 260-268.

163. Murray E, Rausch D, Lendway J, Sharer L, Eiden L. Cognitive and motor impairments associated with SIV infection in Rhesus monkeys. Science 1992. 255: 1246-1249.

164. Podell M, Hayes K, Oglesbee M, Mathes L. Progressive encephalopathy associated with CD4/CD8 inversion in adults FIV-infected cats. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997. 15: 332-340.

165. Steigerwald E, Sarter M, March P, Podell M. Effects of Feline Immunodeficiency Virus on cognition and behavioral function in cats. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999. 20: 411-419.

166. Podell M, Maruyama K, Smith M, et al. Frontal lobe neuronal injury correlates to altered function in FIV-infected cats. J Acquir Immune Defic Syndr 1999. 22: 10-18.

167. Meeker R, Thiede B, Hall C, English R, Tompkins M. Cortical cell loss in asymptomatic cats experimentally infected with feline immunodeficiency virus. AIDS Res Hum Retroviruses 1997. 13: 1131-1140.

168. Buck W, Podell M. Neuronal loss in FIV-MD infected cats. J Neuro-AIDS 1998. 2: 69-77.

169. Kieburtz K, Zettelmaier A, Ketonen L, Tuite M, Caine E. Manic syndrome in AIDS. Am J Psychiatry 1991. 148: 1068-1070.

170. Heaton R, Crowley T. The effects of psychiatric disorders and their somatic treatments on neuropsychological test results. In: Boll SFT, ed. Handbook of clinical neuropsychology. New York: Wiley and Sons, 1981.

171. Maj M. Depressive syndromes and symptoms in subjects with Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection. Brit J PSychiatr 1996. 168 (suppl.30): 117-122.

172. Hinkin C, Gorp WV, Satz P, Weisman J, Thommes J, Buckingham S. Depressed Mood and its Relationship to Neuropsychological Test Performance in HIV-1 Seropositive Individuals. J Clin Exp Neuropsychol 1992. 14: 289-297.

173. Bornstein R, Pace P, Rosenberger P, et al. Depression and neuropsychological performance in asymptomatic HIV infection. Am J Psychiatry 1993. 150: 922-927.

174. Dufouil C, Fuhrer R, Dartigues J, Alperovitch A. Longitudinal analysis of the association between depressive symptomatology and cognitive deterioration. Am J Epidemiol 1996. 144: 634-641.

175. Silvestre D, Linard F, Desi M, et al. Statut anxio-dépressif et déficit cognitif au cours de l'infection par le VIH. L'Encéphale 1995. XXI: 285-288.

176. VanGorp W, Satz P, Hinkin C, et al. Metacognition in HIV-1 seropositive asymptomatic individuals: self-ratings versus objective neuropsychological performance. Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). J Clin Exp Neuropsychol 1991. 13: 812-819.

177. Wilkins J, Robertson K, Snyder C, Robertson W, Horst CVd, Hall C. Implications of self-reported cognitive and motor dysfunction in HIV-positive patients. Am J Psychiatry 1991. 148: 641-643.

178. Moore L, Gorp WV, Hinkin C, Stern M, Swales T, Satz P. Subjective complaints versus actual cognitive deficits in predominantly symptomatic HIV-1 seropositive individuals. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997. 9: 37-44.

179. Poutiainen E, Elovaara I. Subjective complaints of cognitive symptoms are related to psychometric findings of memory deficits in patients with HIV-1 infection. J Int Neuropsychol Soc 1996. 2: 219-225.

180. Stern Y, Marder K, Bell K, et al. Multidisciplinary baseline assessment of homosexual men with and without human immunodeficiency virus infection. III. Neurologic and neuropsychological findings. Arch Gen Psychiatry 1991. 48: 131-8.

181. Mapou R, Law W, Martin A, Kampen D, Salazar A, Rundell J. Neuropsychological performance, mood, and complaints of cognitive and motor difficulties in individuals infected with the human immunodeficiency virus. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1993. 5: 86-93.

182. Beason-Hazen S, Nasrallah H, Bornstein R. Self-report of symptoms and neuropsychological performance in asymptomatic HIV-positive individuals. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1994. 6: 43-49.

183. Grant I, Olshen R, Atkinson J, et al. Depressed mood does not explain neuropsychological deficits in HIV-infected persons. Neuropsychology 1993. 7: 53-61.

184. Castellon S, Hinkin C, Wood C, Yarema K. Apathy, depression, and cognitive performance in HIV-1 infection. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998. 10: 320-329.

185. Boller F, Marcie P, Starkstein S, Traykov L. Memory and depression in Parkinson's disease. Eur J Neurol 1998. 5: 291-295.

186. Perdices M, Dunbar N, Grunseit A, Hall W, Cooper D. Anxiety, depression and HIV related symptomatology across the spectrum of HIV disease. Aust NZJ Psychiatry 1992. 26: 560-566.

187. Poutiainen E. Cognitive deficits and emotional disorders in HIV-1 infected individuals. Acta Psychiatr Scand 1995. 92: 429-435.

188. Leserman J, Jackson E, Petitto J, et al. Progression to AIDS: the effects of stress, depressive symptoms, and social support. Psychosom Med 1999. 61: 397-406.

189. Moore J, Schuman P, Schoenbaum E, Boland B, Solomon L, Smith D. Severe adverse life events and depressive symptoms among women with, or at risk for, HIV infection in four cities in the United States of America. AIDS 1999. 13: 2459-2468.

190. Gordillo V, Amo JD, Soriano V, Gonzalez-Lahoz J. Sociodemographic and psychological variables influencing adherence to antiretroviral therapy. AIDS 1999. 13: 1763-1769.

191. Nath A, Booze R, Hauser K, et al. Interactions of drugs of abuse and HIV dementia. NeuroAIDS 1999. 2: 1-9.

192. Heckman T, Kelly J, Bogart L, Kalichman S, Rompa D. HIV risk difference between African-American and white men who have sex with men. J Natl Med Assoc 1999. 91: 92-100.

193. Selnes O, Galai N, McArthur J, et al. HIV infection and cognition in intravenous drug users: Long-term follow-up. Neurology 1997. 48: 223-230.

194. Leshner A, Koob G. Drugs of abuse and the brain. Proc Assoc Am Physicians 1999. 111: 99-108.

195. Davies J, Everall I, Weich S, Laughlin JM, Scaravilli F, Lantos L. HIV-associated brain pathology in the United Kingdom: an epidemiological study. AIDS 1997. 11: 1145-1150.

196. Tyor W, Middaugh L. Do alcohol and cocaine abuse alter the course of HIV-associated dementia complex? J Leukoc Biol 1999. 65: 475-481.

197. Grassi M, Perin C, Clerici F, et al. Do alcohol and cocaine abuse alter the course of HIV-associated dementia complex? J Leukoc Biol 1997. 65: 475-481.

198. Bell J, Brettle R, Chiswick A, Simmonds P. HIV encephalitis, proviral load and dementia in drug users and homosexuals with AIDS - Effect of neocortical involvement. Brain 1998. 121: 2043-2052.

199. Fiala M, Gan X, Zhang L, et al. Cocaine enhances monocyte migration across the blood-brain barrier. Cocaine's connection to AIDS dementia and vasculitis? Adv Exp Med Biol 1998. 437: 199-205.

200. Zhang L, Looney D, Taub D, et al. Cocaine opens the blood-brain barrier to HIV-1 invasion. J Neurovirol 1998. 4: 619-626.

201. Berger J, Nath A. HIV dementia and the basal ganglia. Intervirology 1997. 40: 122-131.

202. Scarponi M, Bernardi G, Mercuri N. Electrophysiological evidence for a reciprocal interaction between amphetamine and cocaïne-related drugs on rat midbrain dopaminergic neurons. Eur J Neurosci 1999. 11: 593-598.

203. Mirsattari S, Power C, Nath A. Parkinsonism with HIV infection. Mov Disord 1998. 13: 684-689.

204. Maher J, Choudhri S, Halliday W, Power C, Nath A. AIDS dementia complex with generalized myoclonus. Mov Disord 1997. 12: 593-597.

205. Donahoe R, Vlahov D. Opiates as potential cofactors in progression of HIV-1 infections to AIDS. J Neuroimmunol 1998. 83: 77-87.

206. Peterson P, Gekker G, Hu S, et al. Morphine Amplifies HIV-1 expression in chronically infected promonocytes cocultured with human brain cells. J Neuroimmunol 1994. 50: 167-175.

207. Peterson P, Gekker G, Hu S, Chao C. Opiate effects on HIV infection in human brain cells. J Neuroimmunol 1996. 69: 44-45.

208. Peterson P, Gekker G, Hu S, Lokensgard J, Portoghese P, Chao C. Endomorphin-1 potentiates HIV-1 expression in human brain cell cultures: implication of an atypical mu-opioid receptor. Neuropharmacology 1999. 38: 273-278.

209. Sclafani VD, Maackay R, Meyerhoff D, Norman D, Weiner M, Fein G. Brain atrophy in HIV infection is more strongly associated with CDC clinical stage than with cognitive impairment. J Int Neuropsychol Soc 1997. 3: 276-287.

210. Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patient. In: Bellac L, Karasu T, eds. Geriatric Psychiatry: A Handbook for Psychiatrists and Primary Care Physicians. New York: Grune & Straton, 1976.

211. Folstein M, Folstein S, McHugh P. "Mini-Mental State". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res. 1975. 12: 189-198.

212. Reitan R. Validity of the Trail Making test as indicator of organic brain damages. Percept Mot Skills 1958. 8: 271-276.

213. Costa L, Vaughan H, Levita J, Farber N. Purdue pegboard as a predictor of the presence and laterality of cerebral lesions. J consult psychol 1963. 27: 133-137.

214. Hamm N, Curtis D. Normative data for the Purdue Pegboard on a sample of adult candidates for vocational rehabilitation. Percept Mot skills 1980. 50: 309-310.

215. Grober E, Buschke H. Genuine memory deficits in dementia. Developmental Neuropsychology 1987. 3: 13-36.

216. Montgomery S, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Brit. J. Psychiatr 1979. 134: 382-389.

217. Hall M, Whaley R, Robertson K, Hamby S, Wilkins J, Hall C. The correlation between neuropsychological and neuroanatomic changes over time in asymptomatic and symptomatic HIV-1-infected individuals. Neurology 1996. 46: 1697-1702.

218. Portegies P, Enting R, Gans Jd, et al. Presentation and course of AIDS dementia complex: 10 years of follow-up in Amsterdam, The Netherlands. AIDS 1993. 7: 669-675.

219. Albert M, Feldman R, Willis A. The "subcortical dementia" of progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974. 37: 121-130.

220. Pillon B, Deweer B, Agid Y, Dubois B. Explicit memory in Alzheimer's, Huntinton's, and Parkinson's diseases. Arch Neurol 1993. 50: 374-379.

221. Stern R, Arruda J, Somerville J, et al. Neurobehavioral functioning in asymptomatic HIV-1 infected women. J Int Neuropsychol Soc 1997. 4: 172-178.

222. Dal Pan G, Farzadegan H, Selnes O, et al. Sustained cognitive decline in HIV infection: relationship to CD4+ cell count, plasma viremia and p24 antigenemia. J Neurovirol 1998. 4: 95-99.

223. McArthur J, McClernon D, Cronin M, et al. Relationship between Human Immunodeficiency Virus-associated dementia and viral load in cerebrospinal fluid and brain. Ann Neurol 1997. 42: 689-698.

224. Stankoff B, Calvez V, Suarez S, et al. Plasma and cerebro-spinal fluid human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) RNA levels in HIV-related cognitive impairment. Eur J Neurol 1999. 6: 669-675.

225. Stankoff B, Suarez S, Rosenblum O, et al. Troubles cognitifs du SIDA : aspects cliniques, virologiques et neuroradiologiques. Rev Neurol 1998. 154: 843-849.

226. Krivine A, Force G, Servan J, et al. Measuring HIV-1 RNA and interferon-alpha in the cerebrospinal fluid of AIDS patients: insights into the pathogenesis of AIDS Dementia Complex. J Neurovirol 1999. 5: 500-506.

227. Conrad PS, K Syndulko, EJ Singer, RM Nagra, JJ Russell, WW Tourtellotte. Quantifying HIV-1 RNA using the polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid and serum of seropositive individuals with and without neurologic abnormalities. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995. 10: 425-435.

228. Garcia F, Niebla G, Romeu J, et al. Cerebrospinal fluid HIV-1 RNA levels in asymptomatic patients with early stage chronic HIV-1 infection: support for the hypothesis of local virus replication. AIDS 1999. 13: 1491-1496.

229. Di Stephano M, Monno L, Fiore J, et al. Neurological disorders during HIV-1 infection correlate with viral load in cerebrospinal fluid but not with virus phenotype. AIDS 1998. 12: 737-743.

230. Foudraine N, Hoetelmans R, Lange J, et al. Cerebrospinal fluid HIV-1 RNA and drug concentrations after treatment with lamivudine plus zidovudine or stadivudine. Lancet 1998. 351: 1547-1551.

231. Eggers C, VanLunzen J, Buhk T, Stellbrink H. HIV infection of the central nervous system is characterized by rapid turnover of viral RNA in cerebrospinal fluid. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999. 20: 259-264.

232. Cinque P, Scarpellini P, Vago L, Linde A, Lazzarin A. Diagnosis of central nervous system complications in HIV infected patients: cerebro-spinal fluid analysis by the polymerase chain reaction. AIDS 1997. 11: 1-17.

233. Schmid P, Conrad A, Syndulko K, et al. Quantifying HIV-1 proviral DNA using the polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid and blood of seropositive individuals with and without neurological abnormalities. J Acquir immune Defic Syndr 1994. 7: 777-788.

234. Chiodi F, Keys B, Albert J, et al. Human immunodeficiency virus type 1 is present in the cerebrospinal fluid of a majority of infected individuals. J Clin Microbiol 1992. 30: 1768-1771.

235. Ellis R, Hsia K, Spector S, et al. Cerebrospinal fluid Human immunodeficiency virus type 1 RNA levels are elevated in neurocognitively impaired individuals with acquired immunodeficiency syndrome. Ann Neurol 1997. 42: 679-688.

236. Cinque P, Vago L, Ceresa D, et al. Cerebrospinal fluid HIV-1 RNA levels: correlation with HIV encephalitis. AIDS 1998. 12: 389-394.

237. Lubetzki C, Dubard T, Suarez S, Katlama C, Turell E, Calvez E. Cerebrospinal fluid HIV load and AIDS dementia. Neurology 1997. 48: A387.

238. Brew B, Pemberton L, Cunningham P, Law M. Levels of human immunodeficiency virus type 1 RNA in cerebrospinal fluid correlate with AIDS dementia stage. J Infect Dis 1997. 175: 963-966.

239. Meeker R, Robertson K, Barry T, Hall C. Neurotoxicity of CSF from HIV-infected humans. J Neurovirol 1999. 5: 507-518.

240. Childs E, Lyles R, Selnes O, et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes predict HIV-associated dementia and sensory neuropathy. Neurology 1999. 52: 607-613.

241. Budka H, Willey CA, Kleihues P, et al. HIV-associated disease of the nervous system: review of nomenclature and proposal for neuropathology-based terminology. Brain Pathol 1991. 1: 142-150.

242. Spencer D, Price R. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Ann Rev Microbiol 1992. 46: 655-693.

243. Manji H, Connolly S, Mcallister R, et al. Serial MRI of the brain in asymptomatic patients infected with HIV - results from the ucmsm/medical research council neurology cohort. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994. 57: 144-149.

244. Miller RF, Lucas SB, HallCraggs MA, et al. Comparison of magnetic resonance imaging with neuropathological findings in the diagnosis of HIV and CMV associated CNS disease in AIDS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997. 62: 346-351.

245. Everall I, Chong W, Wilkinson I, et al. Correlation of MRI and neuropathology in AIDS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997. 62: 92-95.

246. Aylward E, Brettschneider P, Arthur JM, et al. Magnetic resonance imaging measurement of gray matter volume reductions in HIV dementia. Am J Psychiatry 1995. 152: 987-994.

247. Tracey I, Hamberg L, Guimaraes A, et al. Increased cerebral blood volume in HIV-positive patients detected by functional MRI. Neurology 1998. 50: 1821-1826.

248. Navia B, Gonzalez R. Functional imaging of the AIDS dementia complex and the metabolic pathology of the HIV-1-infected brain. Neuroimaging Clin N Am 1997. 7: 431-445.

249. Ollo C, Johnson R, Grafman J. Signs of cognitive change in HIV disease: An event-related brain potential study. Neurology 1991. 41: 209-215.

251. Lopez-Villegas D, Lenkinski R, Frank I. Biochemical changes in the frontal lobe of HIV-infected individuals detected by magnetic resonance spectroscopy. Proc Natl Acad Sci USA 1997. 94: 9854-9859.

252. Harrison M, Newman S, Hall-Craggs M, et al. Evidence of CNS impairment in HIV infection: clinical, neuropsychological, EEG, and MRI/MRS study. J Neurol Neurosurg

253. Bencherif B, Rottenberg D. Neuroimaging of the AIDS dementia complex. AIDS 1998. 12: 233-244.

254. Miller B, Chang L, Booth R, et al. In vivo 1H MRS choline: correlation with in vitro chemistry/histology. Life Sci 1996. 58: 1929-1935.

255. Menon D, Ainsworth J, Cox I, et al. Proton MR spectroscopy of the brain in AIDS dementia complex. J Comput Assist Tomogr 1992. 16: 538-542.

256. Meyerhoff D, MacKay S, Bachman I, et al. Reduced brain N-acetylaspartate suggests neuronal loss in cognitively impaired human immunodeficiency virus-seropositive individuals: in vivo 1H magnetic resonance spectroscopic imaging. Neurology 1993. 43: 509-515.

257. Mcconnell J, Swindells S, Ong C, et al. Prospective utility of cerebral proton magnetic resonance spectroscopy in monitoring HIV infection and its associated neurological impairment. AIDS Res and Hum Retroviruses 1994. 10: 977-982.

258. Barker RL, JC Mc Arthur. AIDS dementia complex: evaluation with proton MR spectroscopic imaging. Radiology 1995. 195: 58-64.

259. Tracey I, Carr C, Guimaraes A, Worth J, Navia B, Gonzalez R. Brain choline-containing compounds are elevated in HIV-positive patients before the onset of AIDS dementia complex: A proton magnetic resonance spectroscopic study. Neurology 1996. 46: 783-788.

260. Ketzler S, Weis S, Haug H, al e. Loss of neurons in the frontal cortex in AIDS brains. Acta Neuropathol 1990. 80: 92-94.

261. Masliah E, Ge N, Mucke L. Pathogenesis of HIV-1 associated neurodegeneration. Crit Rev Neurobiol 1996. 10: 57-67.

262. Masliah E, Heaton RK, Marcotte TD, et al. Dendritic injury is a pathological substrate for human immunodeficiency virus-related cognitive disorders. Ann Neurol 1997. 42: 963-972.

263. Vion-Dury J, Nicoli F, Salvan A, Confort-Gouny S, Dhiver C, Cozzone P. Reversal of brain metabolic alterations with zidovudine detected by proton localized magnetic resonance spectroscopy. Lancet 1995. 345: 60-61.

264. Alonso J, Rovira A, Capellades J, et al. Cerebral proton spectroscopy of people infected with the human immunodeficiency virus [article in Spanish]. Med Clin (Barc) 1996. 107: 316-365.

265. Wilkinson I, Miller R, Miszkiel K, et al. Cerebral proton magnetic resonance spectroscopy in asymptomatic HIV infection. AIDS 1997. 11: 289-295.

266. Moller I, Vermathen P, Lentschig M, et al. Metabolic characterization of AIDS dementia complex by spectroscopic imaging. J Magn Reson Imaging 1999. 9: 10-18.

267. Meyerhoff DJ, Bloomer C, Cardena V, Norman D, Weiner MW, Fein G. Elevated subcortical choline metabolites in cognitively and clinically asymptomatic HIV+ patients. Neurology 1999. 52: 995-1003.

268. Stankoff B, tourbah A, Suarez S, et al. Clinical and Spectroscopic improvement in HIV associated cognitive impairment: A longitudinal study. Neurology 2000. : Submitted.

269. Chang L, Ernest T, Leonido-Yee M, Walot I, Singer E. Cerebral metabolite abnormalities correlate with clinical severity of HIV-1 cognitive motor complex. Neurology 1999. 52: 100-108.

270. Wilkinson ID, Lunn S, Miszkiel KA, et al. Proton MRS and quantitative MRI assessment of the short term neurological response to antiretroviral therapy in AIDS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997. 63: 477-482.

271. Vion-Dury J, Salvan AM, ConfortGouny S, Cozzone PJ. Proton magnetic resonance spectroscopy of the brain - Indications for the diagnosis and follow-up of HIV-related encephalopathy in adults. Presse Medicale 1998. 27: 1398-1405.

272. Chang I, Ernst T, Leonido-Yee M, et al. Highly active antiretroviral therapy reverses brain metabolite abnormalities in mild HIV dementia. Neurology 1999. 53: 782-789.

273. Salvan A, VionDury J, ConfortGouny S, Nicoli F, Lamoureux S, Cozzone P. Brain proton magnetic resonance spectroscopy in HIV-related encephalopathy: Identification of evolving metabolic patterns in relation to dementia and therapy. AIDS Res and Hum Retroviruses 1997. 13: 1055-1066.

274. Lubetzki C, B BS, Suarez S, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in patients with AIDS-Associated Cognitive Disorders: a longitudinal study. In: Neurology, ed. 51st Annual Meeting of American Academy of Neurology. Toronto: Neurology, 1999. (vol 52).

276. Gray F, Bélec L, Keohane C, et al. Zidovudine therapy and HIV encephalitis: a 10-year neuropathological survey. AIDS 1994. 8: 489-493.

277. Simpson D. Human immunodeficiency Virus-Associated Dementia: Review of Pathogenesis, Prophylaxis, and Treatment Studies of Zidovudine Therapy. CID 1999. 29: 19-34.

278. Cooper C, Pedersen C, Aiuti F, et al. The efficacity and safety of zidovudine with or without acyclovir in the treatment of patients with AIDS-related complex. The European-Australian Collaborative Group. AIDS 1991. 5: 933-943.

279. Damos D, Richard M, John R, Parker E, Levine A. Anti-retroviral therapy and cognitive function. Aviat Space Environ Med 1997. 68: 900-906.

280. Brew B, Dumbar N, Druett J, Freund J, Ward P. Pilot study of the efficacity of atevirdine in the treatment of AIDS dementia complex. AIDS 1996. 10: 1357-1360.

281. Campiani G, Morelli E, Fabbrini M, et al. Pyrrolobenzoxazepione derivatives as non-nucleoside HIV-1 RT inhibitors: further structure-activity relationship studies and identification of more potent broad-spectrum HIV-1 RT inhibitors with antiretroviral activity. J Med Chem 1999. 42: 4462-4470.

282. Bini E, Cohen J. Impact of protease inhibitors on the outcome of human immunodeficiency virus-infected patients with chronic diarrhea. Am J Gastroenterol 1999. 94: 3553-3559.

283. Enting R, Hoetelmans R, Lange J, Burger D, Beijnen J, Portegies P. Antiretroviral drugs and the central nervous system. AIDS 1998. 12: 1941-1955.

284. Ferrando S, Gorp WV, McElhiney M, Goggin K, Sewell M, Rabkin J. Highly active antiretroviral treatment in HIV infection: benefits for neuropsychological function. AIDS 1998. 12: F65-F70.

285. Tozzi V, Balestra P, Galgani S, et al. Positive and sustained effects of highly active antiretroviral therapy on HIV-1-associated neurocognitive impairment. AIDS 1999. 13: 1889-1897.

286. Sacktor N, Lyles R, Skolasky R, et al. Combination antiretroviral therapy improves psychomotor speed performance in HIV-seropositive homosexual men. Neurology 1999. 52: 1640-1647.

287. Martin E, Pitrack D, Novak R, Pursell K, Mullane K. Reaction times are faster in HIV-seropositive patients on antiretroviral therapy: A preliminary report. J Clin Exp Neuropsychol 1999. 21: 730-735.

288. Martin E, Pitrak D, Pursell K, Andersen B, Mullane K, Novak R. Information processing and antiretroviral therapy in HIV-1 infection. J Int Neuropsychol Soc 1998. 4: 329-335.

289. Dore G, Correll P, Li Y, Kaldor J, Cooper D, Brew B. Changes to AIDS dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 1999. 13: 1249-1253.

290. Swindells S, Zheng J, Gendelman H. HIV-associated dementia: new insights into disease pathogenesis and therapeutic interventions. AIDS Patient Care 1999. 13: 153-163.

291. Baum S, Morris J, Gibbons R, Cooper R. Reduction in human immunodeficiency virus patient hospitalizations and nontraumatic mortality after adoption of highly active antiretroviral therapy. Mil Med 1999. 164: 609-612.

292. Palella FJ, Delaney K, Moorman A, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998. 338: 853-860.

293. Mocroft A, Madge S, Johnson A, et al. A comparison of exposure groups in the EuroSIDA study: starting highly active antiretroviral therapy (HAART), response to HAART, and survival. J Acquir Immune Defic Syndr 1999. 22: 369-378.

294. Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. JAMA 1999. 282: 2220-2226.

295. Gasnault J, Taoufik Y, Goujard C, et al. Prolonged survival without neurological improvement in patients with AIDS-related progressive multifocal leukoencephalopathy on potent combined antiretroviral therapy. J Neurovirol 1999. 5: 421-429.

296. Tassie J, Gasnault J, Bentata M, et al. Survival improvement of AIDS-related progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of protease inhibitors. AIDS 1999. 13: 1881-1887.

297. Clifford D, Yiannoutsos C, Glicksman M, et al. HAART improves prognosis in HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 1999. 52: 623-625.

298. Melchior J, Niyongabo T, Henzel D, Durack-Bown I, Henry S, Boulier A. Malnutrition and wasting, immunodepression, and chronic inflammation as independant predictors of survival in HIV-infected patients. Nutrition 1999. 15: 865-869.

299. Testa M, Lenderking W. The impact of AIDS-associated wasting on quality of life: qualitative issues of measurement and evaluation. J Nutr 1999. 129: 282S-289S.

300. Brosseau J, Gasnault J, Sanchez I, et al. Nutritional monitoring using body mass index and nutrition risk index in Neuro-AIDS patients. 3rd International Conference on Nutrition and HIV infection. Cannes, 1999.

301. Ellis R, Deutsch R, Heaton R, et al. Neurocognitive impairment is an independent risk factor for death in HIV infection. Arch Neurol 1997. 54: 416-424.

302. Wilkie F, Goodkin K, Eisdorfer C, et al. Mild cognitive impairment and risk of mortality in HIV-1 infection. J Neuropsychiatry 1998. 10: 125-132.

303. Masson F, Maurette P, Salmi R, al. e. Prevalence of impairments 5 years after a head injury and their relationhip with disabilities and outcome. Brain Injury 1996. 7: 487-497.

304. Mazaux J, Masson F, Levin H, al. e. Long term neuropsychosocial outcome and loss of social autonomy after traumatic brain injury. Arch Phys Med Rehabil 1997. 78: 1316-1320.

305. Billingham L, Abrams K, Jones D. Methods for the analysis of quality-of-life and survival data in health technology assessement. Health Technol Assess 1999. 3: 1-152.

306. Leplege A, Rude N, Ecosse E, Ceinos R, Dohin E, Pouchot J. Measuring quality of life from the point of view of HIV-positive subjects: the HIV-QL31. Qual Life Res 1997. 6: 585-594.

307. Holmes W, Shea J. Two approaches to measuring quality of life in the HIV/AIDS population: HAT-Qol and MOS-HIV. Qual Life Res 1999. 8: 515-527.

308. Scott-Lennox J, Wu A, Boyer J, Ware J. Reliability and validity of French, German, Italian, Dutch, and UK English translations of the Medical Outcome Study HIV Health Survey. Med Care 1999. 37: 908-925.

309. Revicki D, Moyle G, Stellbrink H, Barker C. Quality of life outcomes of combination zalcitabine-zidovudine, saquinavir-zidovudine, and saquinavir-zalcitabine-zidovudine therapy for HIV-infected adults with CD4 cell counts between 50 and 350 per cubic millimeters. PISCES (SV14604) Study Group. AIDS 1999. 13: 851-858.

310. Chatterton M, Scott-Lemox J, Wu A, Scott J. Quality of life and treatment satisfaction after the addition of lamivudine or lamivudine plus loviride to zidovudine-containing regimens in treatment-experienced patients with HIV infection. Pharmacoeconomics 1999. 15: 67-74.

311. Globe D, HAys R, Cunningham W. Associations of clinical parameters with health-related quality of life in hospitalized persons with HIV disease. AIDS care 1999. 11: 71-86.

312. Cunningham W, Shapiro M, Hays R, et al. Constitutional symptoms and health-related quality of life in patients with symptomatic HIV disease. Am J Med 1998. 104: 129-136.

313. O'Dell M, Hubert H, Lubeck D, O'Driscoll P. Pre-AIDS physical disability: data from the AIDS Time-Oriented Health Outcome Study. Arch Phys Med Rehabil 1998. 79: 1200-1205.

314. Breitbart W, McDonald M, Rosenfeld B, Monkman N, Passik S. Fatigue in ambulatory AIDS patients. J Pain Symptom Manage 1998. 15: 159-167.

315. Ferrando S, Goggin K, Sewell M, Fishman B, Rabkin J. Fatigue in HIV illness: relationship to depression, physical limitations, and disability. Psychom Med 1998. 60: 759-764.

316. Darko D, Mitler M, Miller J. Growth hormone, fatigue, poor sleep, and disability in HIV infection. Neuroendocrinology 1998. 67: 317-324.

317. Rose L, Lears K, Gordon D. The fatigue experience: persons with HIV infection. J Adv Nurs 1998. 28: 295-304.

318. Ozoy M, Ernest E. How effective are complementaries for HIV and AIDS?-A systematic review. Int J STD AIDS 1999. 10: 629-635.

319. Swindells S, Mohr J, Justis J, et al. Quality of life in patients with human immunodeficiency virus infection: impact of social support, coping style and hopelessness. Int J STD AIDS 1999. 10: 383-391.

320. Vogl D, Rosenfield B, Breitbart W, et al. Symptom prevalence, characteristics, and distress in AIDS outpatients. J Pain Symptom Manage 1999. 18: 253-262.

321. Scott I, Smiddy W, Schiffman J, Feuer W, Pappas C. Quality of life of low-vision patients and the impact of low-vision services. Am J Ophtalmol 1999. 128: 54-62.

322. Lawton M, Brody E. Assessment of older people: self-maintening and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969. 9: 179-186.

* Sources : « Le point sur l'épidémie du SIDA, programme commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA ». ONUSIDA et Organisation mondiale de la Santé, déclaration du 1décembre 1999 sur Internet : http://www.unaids.org.ONUSIDA

* Sources : Rapport 1999, n8 61 du Centre européen pour la surveillance épidémiologique du SIDA, Centre collaborateur OMS-ONUSIDA- UE sur le SIDA, Saint-Maurice, France. Internet : http://www.ceses.org

* Les patients devaient indiquer si des items présentés étaient des mots ou des non-mots. Tous les mots avaient un antonyme évident et les deux tiers étaient présentés comme des paires d'antonymes (successifs). Le temps de réponse était relevé.

* L'IRM utilise, pour former l'image, le signal électromagnétique émis par les noyaux d'hydrogène des tissus soumis à un champ magnétique intense. Les protons des tissus s'orientent alors dans une même direction suivant une constante de temps caractéristique de chaque tissu. Pour obtenir un signal, on introduit une onde de radiofréquence perturbant l'orientation des protons. Lorsque l'onde s'interrompt, les protons reviennent à leur position d'équilibre en libérant une onde électromagnétique, transformée en une image ordinateur. La décroissance de ce signal a une constante de temps caractéristique de chaque tissu (T1, séquences rapides; T2, séquences lentes).