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II.2 Mécanisme pathogénique de
l'hyperuricémie
L'hyperuricémie induirait une dysfonction
endothéliale via deux mécanismes :
? En premier lieu, l'acide urique inhibe la production
d'oxyde nitrique (NO) induite par le VEGF (vascular endothelial growth factor)
dans les cellules endothéliales1,6
? Secondairement, l'acide urique a également une
action sur la cellule vasculaire musculaire lisse impliquant de multiples
messagers intracellulaires.
Il pénètre dans la cellule grâce à
un transporteur organique anionique (URAT1), active par la suite des kinases
spécifiques et des facteurs de transcription nucléaire qui vont
mener à la synthèse de thromboxane (TXA2) et de PDGF
(platelet-derived growth factor) permettant la prolifération
cellulaire.
L'AU agit également sur des médiateurs de
l'inflammation, comme le MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) et stimule
les macrophages à produire les interleukines 1-6 et le
TNF-á6
Au niveau rénal, l'hyperuricémie induit une
artériolopathie des vaisseaux préglomérulaires, qui
empêche la réponse autorégulatrice des artérioles
afférentes, résultant en une hypertension glomérulaire.
L'oblitération de la lumière induite par l'épaississement
de la paroi vasculaire produit une hypoperfusion rénale.
L'ischémie qui en résulte induit une inflammation
tubulo-interstitielle et une fibrose.[7]
De plus, l'acide urique stimule directement le système
rénine-angiotensine et induit une vasoconstriction rénale [8].
Bien que l'AU ait donc des propriétés
vasoconstrictrices, proinflammatoires, pro-oxydatives et
antiangiogéniques qui peuvent promouvoir le développement d'une
insuffisance rénale, l'AU est aussi connu pour être un
antioxydant. En particulier, il réagirait avec l'anion superoxyde et le
peroxynitrite et aiderait ainsi à maintenir élevés les
taux de dismutase superoxyde extracellulaire en prévenant sa
dégradation oxydative. [9]
Dans des conditions particulières de stress oxydatif
sévère, une augmentation d'AU pourrait donc avoir certains effets
antioxydants et bénéfiques à court terme, mais une
hyperuricémie prolongée serait
délétère.[6]
II.3 Hyperuricémie et hypertension
artérielle
La présence de l'uricase chez tous les
mammifères à l'exception de l'homme et du singe a
empêché pendant longtemps l'établissement d'un
modèle animal avec une hyperuricémie. En effet, les doses
additionnelles d'AU administrées aux rats étaient rapidement
métabolisées en allantoïne, sans en modifier les taux
sériques. A la fin des années 1990, un modèle utilisant un
inhibiteur pharmacologique de l'urate oxydase, l'acide oxonique, a
été développé et l'adjonction d'acide oxonique
à une diète pauvre en sel chez des rats Sprague-Dawley a permis
d'élever leur concentration d'acide urique sérique.[10]
Après sept semaines, les rats développaient une hypertension qui
pouvait être entièrement prévenue par la co-administration
d'un inhibiteur de la xanthine oxydase (allopurinol) ou par un agent
uricosurique (benziodarone). Cette hypertension était donc
résistante au sel (elle se présentait en présence d'une
diète pauvre en sel) et répondait à l'abaissement de
l'acide urique. Les taux d'AU et la pression artérielle se normalisaient
au bout de trois semaines si l'administration d'acide oxonique était
suspendue. Cependant, si ultérieurement, ces mêmes rats recevaient
une
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Etude sur la relation entre l'hypertension
artérielle et hyperuricémie
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diète riche en sel, ils devenaient hypertendus
même en l'absence d'hyperuricémie. Dans ce modèle animal,
l'hyperuricémie mène donc à une HTA irréversible
sensible au sel.[11]
Les lésions histologiques rénales de ces rats
sont semblables à celles que provoque l'HTA essentielle chez l'homme.
Cette artériolosclérose peut être prévenue par
l'allopurinol mais non par l'hydrochlorothiazide, qui normalise la TA sans
abaisser l'acide urique, indiquant que l'acide urique et non l'HTA est le
facteur causal des atteintes histologiques.[7]
Preuves démontrant un rôle causal de l'acide
urique dans la survenu d'une HTA
Evidences expérimentales
· L'acide oxonique augmente la pression
artérielle
· L'acide oxonique induit une sensibilité au
sel
· L'acide oxonique aggrave la néphropathie
à la ciclosporine
· L'allopurinol antagonise l'Acide oxonique
· L'uricase antagonise l'Acide oxonique
· L'acide urique induit une dysfonction
endothéliale
· L'acide urique inhibe le monoxyde d'azote
synthétase
· L'acide urique stimule le système
rénine-angiotensine
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Evidences chez l'homme
· La plupart des patients hypertendus sont
hyperuricémiques (25-75%)
· L'hyperuricémie est présente chez les
patients avec un syndrome métabolique
· L'hyperuricémie augmente le risque relatif
pour développer une HTA
· Abaisser l'acide urique permet de réduire
la TA chez l'adolescent
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Des récentes études
épidémiologiques indiquent que l'AU est un facteur de risque
indépendant pour l'HTA. Dans un sous-groupe de l'étude
Framingham, les taux d'AU étaient un facteur prédictif
indépendant de l'HTA et de la progression de celle-ci sur
quatre ans.[12]
Chez les adolescents, l'association entre un taux
élevé d'AU et la survenue de l'HTA est même plus frappante,
avec une corrélation linéaire entre les taux sériques d'AU
et les valeurs tensionnelles chez ceux référés pour une
HTA essentielle nouvellement
diagnostiquée.[13]
Dans une étude interventionnelle, portant sur 30
adolescents hyperuricémiques avec une HTA de stade I nouvellement
diagnostiquée, le traitement avec l'allopurinol a permis une
réduction significative de leur pression artérielle.[14] La
relation avec le système rénine-angiotensine a été
mise en évidence dans cette étude, puisque l'activité de
la rénine plasmatique était diminuée dans le groupe
allopurinol, ainsi que l'index de résistance vasculaire
systémique (baisse moyenne de 14%), par rapport au groupe placebo.
[14]
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Etude sur la relation entre l'hypertension
artérielle et hyperuricémie
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