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Université des Sciences et Technologie-MOHAMED
BOUDIAF- Oran
USTO
Faculté des Sciences
Département de Chimie Industrielle
THÈSE
Pour obtenir le titre de
MAGISTER
Option: INGENIERIE BIOMOLECULAIRE
Présentée par
Mr. CHARCHAR ABDELHAK
Synthèses et Activité Anti- Microbiennes
de Bis-N-Nucléosides Dérivée de L-
Acide Tartrique
Directeurs de thèse :
Encadreur : Mr. Professeur. ADIL
ALI -OTHMANE
Co- Encadreur : Mr.
BENOUALI DJILALI
Soutenance prévue le : 17 /06 / 2008
JURYS
- Mr.ILIKTI Hocine .M.C. (Président)
USTO
-Mr. TABTI Boufaldja. Pr.( Examineur) U. ABOUBAKR
BELKAID TLEMCEN
- Mme. ZRADNI Fatima Zohra. M.C (Examinateur)
USTO
Année Universitaire 2007-2008
Liste des
abréviations
ADN : acide
déoxyribonucléique
ANP : analogues de
nucléosides phosphonates
ARN : acide
ribonucléique
CCM : chromatographie sur couche
mince
DMSO : diméthyl
sulfoxide
HIV : virus
d'immunodéficience humaine
HSV : virus de l'herpès
simplex
IR : infrarouge
Rf : rapport frontal
TMS :
tétraméthylsilane
PNA : L'acide
nucléique de peptide
RMN : résonance magnétique
nucléaire
Tf : température de
fusion
LNA : acide nucléique
verrouillé
VHS : viral hemorragic
septicemia
VZV : varicella-Zoster
virus
DHPG :
9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine
NDG :
9-(2,3-dihydroxy-1propoxymethyl) guanine
CMI : concentration minimale inhibitrice
SOMMAIRE
INTRODUCTION
GENERALE.............................................................................................2
PARTIE A: (THEORIQUE)
CHAPITRE 1 : Acide
Tartrique
A-1-1.Introduction.......................................................................................................6
A-1-2.
Propriétés.........................................................................................................7
A-1-3.
Caractéristiques................................................................................................9
A-1-4. La Chiralité d'acide
Tartrique...............................................................................10
A-1-5. Acide (2R,3S)
-Tartrique........................................................................................12
CHAPITRE 2 : Nucléosides
Introduction......................................................................................................................15
A-2-1- Les Nucléosides et
Nucléotides : Définition ; Structures
...........................................16
A-2-2- Structure et Fonction de
l'ADN............................................................................19
A-2-3- Naturelles
Nucléosides.........................................................................................20
A-2-4- Description et Classification
des Analogues de Nucléosides......................................25
A-2-5- Synthèse des
Nucléosides...................................................................................43
A-2-5-1- Méthode de
Hilbert et
Johnson.................................................................43
A-2-5-2- Méthode de
Vorbrüggen...........................................................................44
A-2-6- Synthèse d'Acyclo-
N-Nucléosides..........................................................................46
A-2-7- Nucléoside
Antibiotiques........................................................................................50
PARTIE B:( RESULTATS ET DISCUTIONS)
Objet de
travail.............................................................................................................53
CHAPITRE1 : Synthèse
B-1-1- L(+) tartrate de
diéthyles........................................................................................56
B-1-2- Di hydrazides L (+)
tartrique....................................................................................56
B-1-3- Bis-1, 3,4-oxadiazole-5-thione
.................................................................................57
B-1-4-Bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4]
triazol-3-yl) tartaric acid..........................................58
B-1-5- Bis-(4-arabinosidene-amino
-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) tartaric acid ....................59
CHAPITRE 2 : Tests
Biologiques
B-2-1- Les Essais
Biologiques.............................................................................................62
B-2-2- Résultats des Tests
Biologiques.................................................................................66
B-2-3- Description des Résultats des
Tests
Biologiques...........................................................68
PARTIE C:( EXPEREMENTALE)
C-1-Généralité.................................................................................................................71
C-2- Synthèse et
Identification.............................................................................................73
C-2-1- Préparation de L (+)
tartrate de
diéthyles..................................................................73
C-2-2- Préparation de
Dihydrazides L (+)
Tartrique..............................................................74
C-2-3-Préparation
de Bis-1,
3,4-Oxadiazole-5-Thione............................................................74
C-2-4- Préparation de
Bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4]Triazol-3-yl)
.....................................75
C-2-5- Préparation de
Bis-(4-arabinosidene-amino -5-mercapto-4H-[1,2,4]
Triazol.......................76
C-3- Les Essais
Biologiques.................................................................................................77
CONCLUSION
GENERALE.................................................................................................80
BIBLIOGRAPHIE................................................................................................................82
ANNEXE
INTRODUCTION GÉNÉRALE
INTRODUCTION
GÉNÉRALE
Les nucléosides constituent les éléments
fondamentaux des acides nucléiques (ADN ou ARN).
L'importance biologique de ces composes est apparue des la
première moitie du vingtième siècle en raison de leur
rôle dans la transmission de l'information génétique et
dans la synthèse des protéines. Cette fonction
particulière implique que ces composes, après quelques
modifications, constitue une source importante d'agents
thérapeutiques.
Les très nombreuses recherches effectuées
depuis les trois dernières décennies, ont montre des applications
des nucléosides comme antirétroviraux, antiviraux et
anticancéreux. Si des molécules comme l'AZT
(3'-azido-3'-désoxythymidine, anti-HIV), le
(2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxythymidine, également
anti-HIV) ou l'acyclovir [9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) guanine, anti
herpes] ont été largement médiatisées, on ne
dispose que d'un éventail relativement modeste de molécules
réellement actives.
La Chimie des Biomolécules est extrêmement
délicate car ceux-ci
Présentent de nombreux centres réactionnels
aussi bien sur la partie base que
Sur la partie sucre. La modification chimique de ces composes
nécessite donc une attention particulière aussi bien dans le
choix des réactions employées que dans les protections des
diverses fonctions.
La recherche de nouvelles molécules de types
nucléosides acycliques reste un sujet
d'actualité, en particulier en raison des
phénomènes de résistance virale
qui peuvent apparaitre vis a vis de telle ou telle structure.
Avec les nucléosides antibiotiques En raison du grand nombre de cibles
l'activité de ces composes ne peut cependant que très
difficilement être prédite a l'avance, il est donc
nécessaire de synthétiser de
nouvelles molécules et de les tester ; La
modification du nucléoside peut être effectuée soit au
niveau de la partie base soit au niveau de la partie sucre.
Au cours de ce travail, nous nous sommes proposes
de synthétiser
quelques nucléosides originaux en raison de leur impact
vis a vis de Nombreux virus et retrovirus. Par ailleurs, nous nous sommes
intéressés a la synthèse oxadiazole et de nouveaux
analogues nucléosides Triazoliques ; Ce dernier
est un antibactérien et plus exactement un agent antifungique qui
crée un lien chimique fort avec les bases de l'ADN.
Le
bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide
tartrique , Bis-1, 3,4-oxadiazole-5-thione et le
dernier nucléoside avec bis-(4-arabinosidene-amino
-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique :ont été
synthétisés de l'acide l-tartrique et caractérisés
par IR.NMR et activité biologique contre les micro-organismes :
Escherichia coli ATTC 25922, Pseudomonas aeruginosa
ATTC10145, la pseudotuberculose ATTC 911, l'enterocoque ATTC
faecalis 29212, Staphylococcus aureus ATTC 25923, les
albicans ATTC 60193 ; en général les
bactéries :Escherichia coli ATCC
25922 (Gram négatif) et Staphylococcus aureus
ATCC 25923 (Gram
positif) ; Candida albicans ATCC 60193
(fungique bactérie) ;elles correspondent aux souches de
référence utilisées pour valider les tests de
sensibilité aux notre molécules. les résultats ont
prouvé que les composés ont différents effets.
PARTIE A (THEORIQUE)
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