|
Présenté par :
BEKKAI Sofiane ABADI Iness ALLEL Karima
Encadrés par :
Mme AOUACHERI .W
REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET
DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
FACULTE DES SCIENCES
DEPARTEMENT DE BIOCHIMIE
Mémoire de fin d'étude
En vue de l'Obtention
du Diplôme de licence (L.M.D)
Option : Biochimie
Sommaire :
Introduction~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.01
Premier chapitre : les anti-inflammatoires non stéroidiens
(AINS)
1. Généralités sur l'inflammation
02
2 .Définition des
AINS............................................................02
3. Classification des AINS : 03
3-1 Anti-inflammatoires indoliques 03
3-2 Anti-inflammatoires oxicams 03
3-3 Anti-inflammatoires arycarboxyliques 03
3-4 Anti-inflammatoires anthanilique (fénamates) 03
3-5 Anti-inflammatoires
pyrazolés..................................... 03
3-6 Anti-inflammatoires salicylés 04
3-7 Anti-inflammatoires propioniques 04
3-8 Groupe dit des « coxibls
»........................................... 04
4. Mode d'action des AINS 04
5. Etude pharmacologique des AINS : 05
5-1 Propriétés pharmacologiques des
AINS............................ 05
5-1-1 Action antipyrétique 05
5-1-2 Action antalgique.
................................................. 06
5-1-3 Action anti-inflammatoire 06
5-1-4 Action antiagrégante
5-1-5 Action sur le métabolisme de l'acide urique 06
5-2 Pharmacocinétique des AINS 06
5-2-1 Voie d'administration 06
5-2-2 Distribution 06
5-2-3 Demi vie d'élimination plasmatiques 07
5-2-4 Métabolisme et
élimination........................................ 07
5-3 Posologie des
AINS.................................................... 07
5-4 Indications thérapeutiques des AINS 08
5-5 Effets indésirables des AINS 08
5-6 Interactions
médicamenteuses........................................ 09
6. Effets toxiques des
AINS................................................. 10
Deuxième chapitre : Exemple d'un AINS :
voltarène
1. définition et mode d'action du voltarène 11
2. pharmacocinétique du voltarène
........................................... 11
2-1 Absorption du voltaréne 11
2-2 Distribution du voltaréne 11
2-3 Demi-vie d'élimination plasmatique 12
2-4 Métabolisme et élimination 12
3. Posologie et indication thérapeutique du
voltarène 12
4.Toxicité du voltarène 12
4-1 Mécanisme de toxicité 12
4-2 Dose toxique 13
4-3 Signes cliniques de l'intoxication 14
4-3-1 Toxicité digestive 14
4-3-2 Toxicité hépatique 14
4-3-3 Toxicité
colorectale~~~~~~~~~~~~~~~~~.14
4-3-4 Toxicité rénale 14
4-3-5 Toxicité cardiovasculaire. 14
4-3-6 Entéropathie infraclinique 14
4-3-7 Entéropathie compliquée 14
4-3-8 Complication rénales 14
4-3-9 Effets
cutanés....................................................... 14
4-3-10 Effets sur le système nerveux et les organes
sensoriels..........14 4-4 Diagnostic et traitement de
l'intoxication..................................14 Conclusion
.
Résumé
Références bibliographiques
Introduction :
L'inflammation ou réaction inflammatoire est la
réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression.
Ce processus comprend des phénomènes généraux,
exprimés biologiquement par le syndrome inflammatoire et cliniquement de
façon variable, le plus souvent par de la
fièvre et éventuellement une altération de
l'état général et des phénomènes locaux
oül'inflammation se déroule dans le tissu conjonctif
vascularisé. Les tissus dépourvus de
vaisseaux (cartilage, cornée) sont incapables de
développer une réaction inflammatoire complète. Les tissus
épithéliaux n'ont pas de rôle actif dans le
déroulement de la réaction inflammatoire mais ils peuvent
être altérés par l'agression qui déclenche
l'inflammation puis être réparés au cours de la phase
terminale de l'inflammation.
La recherche a fait des progrès importants en
introduisant des remèdes à ces différentes inflammations :
Les anti-inflammatoires (1).
Il existe des preuves intrigantes, bien que non formelles,
selon lesquelles les personnes qui prennent régulièrement des
agents anti-inflammatoires contre le rhumatisme et autres problèmes
diminuent le risque de développer la maladie d'Alzheimer. On
prétend également que les cannabinoides (substances
dérivées du cannabis) auraient des effets antiinflammatoires et
autres effets bénéfiques pour la maladie d'Alzheimer, mais pour
l'heure, les dangers potentiels associés à leurs actions sur le
système nerveux en rendent l'utilisation problématique (2). C'est
cette considération qui a guidé le choix de notre travail sur les
antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui font l'objet de notre
thème de recherche.
1. Généralités sur l'inflammation
:
L'inflammation est une réaction de l'organisme à
une irritation d'origine
diverse : infection, traumatisme mécanique, traumatisme
chimique, trouble métabolique, brûlure, irradiation. On distingue
les inflammations primaires et secondaires. Les inflammation primaires ont une
cause immédiate localisée, les inflammation secondaires sont des
réactions systémiques qui se developpent à distance
(3).
La réaction inflammatoire se caractérise par la
douleur, chaleur et oèdeme (4). Elle comprend trois étapes
principales :
La phase vasculaire avec dilatation et
perméabilité des vaisseaux et libération de facteurs
chimiotactiques.
La phase cellulaire marquée par un afflux de
polynucléaires et macrophages, une libération d'enzymes
lysosomiales et la phagocytose, une production de lymphokines.
La phase de régénération et de
cicatrisation correspondant à la synthèse de collagène par
les fibroblastes (5).
Les phospholipides de membranes cellulaires peuvent donner
naissance à deux groupes de substances impliquées dans
l'inflammation : les eicosanoïdes et le facteur activant les plaquettes (
PAF) .
Les eicosanoïdes sont des composés chimiques
à 20 atomes de C, comme l'acide arachidonique :
- Les uns ont une structure linéaire : les
leucotriènes.
- Les autres ont une structure cyclique : les prostaglandines,
les prostacyclines, les thromboxanes.
En réponse à une perturbation physique
où chimique, il se produit une activation de la phospholipase A2 , qui
hydrolyse les liaisons esters des phospholipides membranaires et libère
des dérivés de l'acide arachidonique. Cet acide arachidonique,
à son tour, est métabolisé selon deux voies possibles :
- celle de la lipo-oxygénase , qui le transforme en
Leucotriènes ( LT) ;
- celle de la cyclo-oxygénase, qui le transforme en
prostaglandines (PG).(6)
2. Définition des anti-inflammatoire non
stéroïdiens (AINS) :
Les anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS) sont
des médicaments symptomatiques capables de s'opposer au processus
inflammatoire , quelle qu'en soit la cause ( mécanisme, chimique ,
infectieuse, immunologique) ,ils agissent sur les signes locaux de
l'inflammation :
rougeurs, chaleur, douleur et oedéme. En outre, tous
les AINS possèdent à côté de leur action
anti-inflammatoire, une action antalgique et antipyrétique. Les AINS se
caractérisent par l'absence d'une structure chimique
stéroïdienne, s'opposant en cela aux corticostéroïdes
antiinflammatoires qui sont des glucocorticoïdes (5).
Les AINS appartiennent à diverses catégories
mais sont tous capables de bloquer la formation de certaines substances comme
les protaglandines, médiateurs chimiques nécessaires au
développement de l'inflammation .Ils sont surtout éfficaces dans
les phases aigues de l'inflammation et sont utilisés en rhumatologie, en
urologie ( coliques néphrétiques), en gynécologie
(règles douloureuses) (7).
3. Classification des AINS :
Les AINS sont regroupés en plusieurs familles chimiques
qui possèdent certaines particularités (5).
3-1 Anti-inflammatoires indiques :
Le chef de file est l'indométacine, introduite en
thérapeutique en 1963, pour le traitement chronique des affections
rhumatismales (6).L'indométacine est un dérivé du 5-
hydroxyindole doué de puissantes proprietés anti-inflammatoire
(8). Elle empêche la synthèse des prostaglandines et antagonise
leur action sur les fibres lisses (3).
3-2 Anti-inflammatoires oxicams :
L'exemple de cette classe est le piroxicam ( FELDENE) :cette
classe d'AINS , lorsqu'elle a apparue sur le marché, laissait
présumer qu'elle serait prometteuse et riche de dérivés
nouveaux .
Des accidents sévères ( notamment cutanés
, syndrome de Lyell ) ont entrainé le retrait volontaire du
marché de deux spécialités (6).
3-3 Anti-inflammatoires arylcarboxyliques :
L'exemple de cette classe est le diclofénac
(voltarène) ; c'est un dérivé proche chimiquement à
la fois des cétones et des anthraniliques possède l'indication
« traitement des manifestations fonctionnelles de l'arthrose »
(6).
3-4 Anti-inflammatoires anthraniliques (fénamates )
:
L'exemple de cette classe est l'acide niflumique ( NIFLURIL)
:ces dérivés constituent toute une série de substances
analgésiques et antipyrétiques données de
propriétés antiinflammatoires, les indications sont celles de la
phénylbutazone, mais ces corps sont moins actifs (8). C'est une classe
d'AINS peu différente des précédentes, donnant
plutôt d'avantage d'incidents et d'accidents digestifs (6).
3-5 Anti-inflammatoire pyrazolés :
L'exemple de cette classe est la
phénylbutazone(BUTAZOLIDINE).
Ce groupe d'AINS est, après l'aspirine, l'anciennement
connu et utiisé (la phénylbutazone a été introduite
en thérapeutique en 1949, en raison des accidents très
sévères notamment sanguine (agranulocytoses, aplasies
médullaires) observés lors de leur emplois. Les principaux sont
l'antipyrine et l'amidopyrine, ce sont des antipyrétiques et des
analgésiques dont le mode d'action est analogue à celui des
salicylates (8).
3-6 Anti-inflammatoires salicylés :
L'exemple de cette classe est l'acide acétylsalicylique
(ASPIRINE).
L'aspirine est probablement le médicament le plus
utiisé et le plus vendu dans le monde. Il est le chef de file des
anti-inflammatoires non stéroïdiens, le point est bien
établi de son mode d'action et de son effet inhibiteur de la
synthèse des prostaglandines (6).
3-7 Anti-inflammatoires propioniques :
Cette classe d'anti- inflammatoires est d'efficacité
probablement moindre que les précédentes, mais, incontestablement
sa tolérance est meilleure : ce fait explique la concurrence existante
entre les diverses spécialités de ce groupe et aussi l'effort
promotionnel intense que leur est consacré sur un marché de
très grande vente(6). les dérivés de l'acide propionique
ont montre des propriétés anti- inflammatoires et sont
utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (8).
3-8 Groupe dit des « coxibls »
Récemment en 2001 ont été mis sur le
marché de nouveaux AINS
« coxibls »dont l'original est une action inhibitrice
prédominante sur la cylo- oxygénase 2 qui est inductible des
phénomènes inflammatoire (6).
Ces médicaments, en agissant seulement sur l'enzyme qui
n'est pas impliqué dans les effets secondaires, gardant la même
efficacité mais entraîneraient moins troubles digestifs que les
AINS classiques (9).
4. Mode d'action des AINS :
Le mécanisme d'action commun de tous les AINS est la
diminution de la production de prostaglandines du fait de l'inhibition de la
cyclo-oxygénase (Cox) (5).(Voire figure1). La Cox est une
protéine, une enzyme qui intervient au sommet d'une cascade de
réaction aboutissant à la formation de substances
impliquées dans :
- l'Inflammation.
- La fièvre.
- L'agrégation des plaquettes sanguine (à faible
dose seulement).
- La protection de la muqueuse de l'estomac.
Cette Cox existe sous plusieurs formes dont chacune a ses
spécificités
. Cox-1 est plutôt impliquée dans les
phénomènes plaquettaires et stomacaux . Cox-2 est
spécifiques de l'inflammation et de la fièvre
Ainsi, les AINS en provoquant l'inhibition des deux Cox
entraînent une baisse des quantités de prostaglandines et de
tromboxanes produites, et donc :
- Diminution de l'inflammation : action anti-inflammatoire.
- Diminution de la fièvre : action
antipyrétique.
- Diminution da l'agrégation des plaquettes : action
antiagrégante plaquettaire.
- Protection de l'estomac :action ulcérogène
(9).
|
PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
|
phospholipase
lipo- oxygénase cyclo-oxygénase AINS
pfi2 prostaglandine tax2
LIPOXYNES
LEUCOTRIENE S
prostacyclines PGE2 ,PGF2,PGD2 thromoxanes
fig 1 : diminution de la production de prostaglandines par
inhibition de la cyclo - oxygénase (5).
5- Etude pharmacologique des AINS :
5-1 Propriétés pharmacologiques des AINS
:
5-1-1 Action antipyrétique :
Les AINS diminuent la fièvre d'origine infectieuse,
inflammatoire ou néoplasique, en s'opposant à la synthèse
des prostaglandines PGE2 induites par les cytokines dans le centre de la
thermorégulation qui est l'hypothalamus (5).Ils accroissent la
déperdition de chaleur en provoquant la vasodilatation cutanée
(8).
5-1-2 Action antalgique :
Cette action est surtout marquée pour les douleurs de
l'appareil locomoteur : (ostéoarticulaires , musculaires ,
tendino-ligamentaires), les douleurs postopératoires , dentaires , les
céphalées , les dysménorrhées , les coliques
hépatiques ou néphrétiques (5).
5-1-3 Action anti- inflammatoire :
Cette action, très intriquée avec les deux
précédentes, requiert des posologies plus élevées
notamment avec l'aspirine et les dérivés propioniques (5).
5-1-4 Action antiagrégante :
L'aspirine est le produit qui allonge le plus nettement le
temps de saignement en inhibant de façon irréversible la
cyclo-oxygénase plaquettaire et de ce fait la synthèse de
thromboxane (TXA2) (5).
5-1-5 Action sur le métabolisme de l'acide
urique :
La plupart des AINS ne modifient pas le métabolisme de
l'acide urique, seule la phénylbutazone et l'aspirine à des doses
supérieures à 4g /j sont uricosuriques (5).
5-2 Pharmacocinétiques des AINS :
5-2-1 Voie d'administration (Absorption) :
- Voie orale : elle assure une résorption rapide et
complète du principe actif au niveau gastrique, des artifices
galéniques permettent une libération prolongée (LP) du
produit dans la lumière intestinale ( VOLTARENE.LP ) ou combinent
libération immédiate et progressive ( BL-PROFENID, CHRONO -
IDOCID ).
- Voie rectale : les suppositoires sont résorbés
plus lentement que les formes orales conventionnelles.
- Parentérale : il existe des préparations
intramusculaires de plusieurs AINS (VOLTARENE , PROFENID,INDOCID , FELDENE ).
Seul l'ASPIGIC peut être injecté par voie intraveineuse.
- Voie locale : des collyres, gels et pommades sont
disponibles.
Les réactions systémiques restes possibles par
passage plus ou moins important de l'AINS dans la circulation
générale (5).
5-2-2 Distribution :
Les AINS sont fortement liées (75à95%) à
l'albumine plasmatique, ce qui explique certaines interactions
médicamenteuses avec d'autres médicaments à forte
affinité pour les protéines plasmatique (antivitamineK, sulfamide
hypoglycémiants) (5).
5-2-3 Demi-vie d'élimination plasmatiques :
Elle est très variable et conditionne la fréquence
des prises . Ainsi on distingue les AINS à demi-vie (5):
- Courte : inférieure à 8 heures
(salicylés).
- Moyenne : entre 10et 18 heures (diflunisal, sulindac ,
naproxènes).
- Longue : supérieure à 48 heures (oxicams,
pyrazolés).
5-2-4 Métabolisme et élimination :
La plupart des AINS sont métabolisés par le foie
et certains, qualifies de promédicaments ou prodrogues
(fenbufène, sulindac) ne sont actifs qu'après cette
transformation hépatique (5).Les AINS sont éliminés de
l'organisme par biotransformation au niveau hépatique, le plus souvent
consécutivement à une oxydation par les cytochromes p450 (10).
L'élimination des AINS peut entraîner certaines
interactions avec d'autres médicaments lors de cette étape
pharmacocinétique (5).
5-3 Posologie des AINS :
La posologie est efficace et variable d'un produit à
l'autre et d'un sujet à l'autre. Elle doit être d'emblée
forte, si l'on a affaire à une pathologie sévère. Une foie
l'équilibre sanguin atteint, il faut diminuer les posologies afin
d'éviter un surdosage surtout avec la phénylbutazone et les
produits d'action prolongée (Voire tableau1) (5).
Tableau1 : La posologie des principaux anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) (4).
|
Classe chimique
|
Posologie adulte
|
|
Indoliques
|
Indométacine
|
50à150 mg / jour
|
|
pyrazolés
|
Phénylbutazone
|
300mg/j maxi 600mg/j
|
|
Oxicams
|
piroxicam
|
20mg/j ne pas dépasser40mg / j
|
|
méloxicam
|
7.5mg / j
|
|
Acide arylacétique
|
Diclofinac
|
75à 150 mg /j
|
|
Etodolac
|
400à 600 mg /j
|
|
Acide aryl - propionique
|
Fenbufène
|
600à900mg / j
|
|
Kétoprofène
|
150à 300 mg / j
|
|
Naproxène
|
500mg à 1 g / j
|
|
Acide anthranilique
|
Acide niflumique
|
500à 750 mg/ j
|
5-4 Indications thérapeutiques des AINS :
Les AINS sont utilisés :
· En traitement de longue durée dans les rhumatismes
inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde) et les arthroses
douloureuses (4).
· En traitement de courte durée :
- Poussées douloureuses de l'arthrose.
- Affections abarticulaires (tendinites, lombalgies,
périarthrite).
- Arthrites microcristallines (goutte) (2).
- En traumatologie.
- En urologie (cohique néphrétique).
- En gynécologie (dysménorrhée) (4).
- Traitement adjuvant des manifestations inflammatoires en ORL et
en stomatologie (5).
- Cancérologie : douleur, hypercalcémies.
- Cardiovasculaire : prévention d'accidents
ischémiques (2).
5-5 Effets indésirables des AINS :
Les AINS présentent, à des degrés divers,
les mémes risques d'effets indésirables, quelle que soit la voie
d'administration (11) :
· Troubles gastroduodénaux :
- Nausées, diarrhée, douleurs
épigastriques.
- Ulcère gastroduodénal.
- Hémorragie digestive.
· Réaction d'hypersensibiité :
- Cutanées : rash, urticaire, aggravation d'urticaire
chronique, prurit.
- Générales : anaphylaxie (notamment chez les
sujets présentant une allergie à l'aspirine),oedème de
Quincke , vascularité (11).
· Troubles du SNC : Céphalées, insomnie,
vertiges, malaise (11).
· Troubles cutanés : Rares cas de
photosensibilisation, érythème polymorphe, dermatoses bulleuses,
syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (11).
· Complications hématologiques : Neutropénie,
thrombopénie et plus rarement agranulocytose aigüe,
poncytopéne (5).
· Troubles rénaux : Insuffisance rénale
fonctionnelle, néphrites interstitielles aiguës (5).
· Réactions hépatiques : Une simple
élévation transaminases peut être constatée (2).
5-6 Intéractions médicamenteuses des AINS :
( Voire tableau 2)
Tableau 2 : Intéractions médicamenteuses des AINS
(5)
|
Interactions
|
Effets
|
|
Interactions majeurs (associations contre indiquées ou
déconseillées )
|
|
|
- Anticoagulants ( AVK et héparine) et ticlopidine (TICLID
)
|
- Augmentation du risque hémorragique
|
|
- Méthotrexate
|
- Augmentation de la toxicité hématologique du
méthotrescate ; cette interaction est surtout marquée avec les
pyrazolés et les salicylés.
|
|
- Dispositif intra-utérin
|
- Diminution d'efficacité contraceptive
|
|
- Lithium
|
- Risque d'augmentation de la lithiémie pouvant atteindre
des valeurs toxiques.
|
|
- AINS entre eUX ( y compris les salicylés à fortes
doses).
|
- Augmentation du risque ulcérigéne et
d'hémorragie digestive.
|
|
- Diflunisal
|
- Hémorragies digestives lors de l'association à
l'indométacine
|
|
- Interactions majeurs décrites avec les
pyrazolés (phénylbutazone) en sous Interactions
ci-dessus
- Sulfamides hypoglycémiants
|
- Risque d'hypoglycémie
|
|
- Phénytoine
|
- Augmentation des taux sériques de phénytoine
(surdosage).
|
|
- Sels d'or
|
- Risque majoré d'aplasie médullaire
|
°Interaction AINS - paracétamol :
Le paracétamol est un drogue antalgique et
antipyrétique n'a aucune action antiinflammatoire. Son mécanisme
d'action reste à élucider entièrement. Ce n'est pas un
membre de la classe d'AINS et est un inhibiteur pauvre de Cox , en particulier
cox-2 (inhibition maximal de 30%·) . Pour la dose identique (1-3 g/j),
l'activité antalgique du paracétamol est comparable à
celle de l'aspirine pour la douleur en général . L'association
paracétamol-AINS est plus efficace sur la douleur que le
paracétamol seul, quelle que soit sa voie d'administration et elle
réduit les besoins en morphine dans les suites d'interventions
chirurgicales (12).
6. Effets toxiques des AINS :
-Troubles neurosensoriels : céphalées, vertiges,
confusion surtout avec l'indométacine. - Surdité, vertiges chez
les grands et longs consommateurs d'AINS ( salycylisme)
- Neuropathies périphériques (2).
- Toxicité hépatique représentée
en général par le syndrome de Reye. Ce syndrome survient chez les
enfants au décours de l'infections virale (grippe, varicelle) et associe
notamment une hépatomégalie, une encéphalopathie, une
hypoglycémie.
- Toxicité intestinale: La rupture de la
barrière muqueuse intestinale permet dans un premier temps le blocage de
la phosphorylation oxydative dans les entérocytes (un déficit
intracellulaire en ATP à l'origine d'un dysfonctionnement des jonctions
serrées intercellulaires , principal facteur e l'augmentation de la
perméabiité intestinale) et dans un deuxième temps ,
l'action agressive des agents présents dans la lumière
intestinale , les sels biliaires et les bactéries (9).
1.Definition et mode d'action du Voltarène:
Le volatarène ( diclofenac) est un dérivé
arylacétique de formule brute deC14H11CL2No2 , produit qui entre dans la
classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens qui est largement
diffusé dans la pharmacopée mondiale sous diverses appellations
(13) .Il est disponible sou plusieurs formes qui peuvent être
administrées par voie orale injectable (IM,IV), rectale, ou
cutanée (14) à differentes doses de 25 mg , 50 mg et 100mg
(13).
Le diclofenac est un AINS qui possède les
propriétés suivantes : antipyrétique, anti inflammatoire,
antalgique (14), son mode d'action n'est pas entièrement
élucidé. Toute fois, il n'agit pas à travers l'axe
hypophyso-surrénalien méme lorsqu'on l'administre par voie
systémique. Le diclofenac sodic inhibe la synthèse des
prostaglandines en intervenant dans l'action de la PG synthétase par
diminution de son activité , mais ne supprime pas lasynthèse
immunitaire (13).
2. Pharmacocinétique du voltaréne :
2-1 Absorption:
Le voltarène est rapidement et totalement
absorbé après son administration, surtout par voie orale
comparée à la voie intraveineuse (IV). La biodisponibilité
par voie rectale est de l'ordre de 50% après l'administration d'un
suppositoire (100mg), le pic de concentration plasmatique est atteint en 1
heure et se situe vers 2 mg /l (15) .Cependant, en raison du métabolisme
de 1er passage, seulement environ 50% de la dose absorbée est
systémiquement disponible (14). La nourriture n'a aucun effet
significatif sur l'ampleur de l'absorption du diclofénac , cependant il
y a habituellement un retard dans le début de l'absorption de 1-4,5
heure , et une réduction des niveaux maximumx plasmatique < 20%
(16).
2-2 Distribution :
Le volume apparent de distribution du diclofénac sodic est
2,4l /kg.
Le diclofénac est fortement lié aux
protéines plasmatiques (99%) principalement l'albumine (15).
La décroissance des concentrations du diclofénac
est biphasique ; elle correspond à une phase rapide de distribution
tissulaire et une phase plus lente d'élimination (14).Le
diclofénac diffuse dans le liquide synovial ou les concentrations
maximales sont mesurés 2 à 4 heures après le pic
plasmatique (13), cependant le diclofenac passe en faible quantité dans
le lait maternel (17).
2-3 Demi vie d'élémination:
La demi-vie d'élémination plasmatique terminal du
diclofenac est approximativement de 1-2 heures (14), or la demi vie
apparentée d'élimination synovial est 3-6 heures (15).
2-4 Métabolisme et élémination :
Le diclofinac est métabolisé rapidement et
pratiquement totalement au niveau du foie , les principales voies de
métabolisation sont l'hydroxylation et la glucoconjugaison (13). Avec
les comprimés la concentration sanguine sont atteintes 1à2 heurs
après l'administration leur valeur est en fonction de la dose
administrée .Avec les suppositoires, l'absorption commence 15 minutes
après l'administration et la concentration sanguine maximale est
atteinte 30 min après l'administration .Après passage dans le
milieu sanguine les 2 formes sont identiques. On observe dans le plasma la
substance modifiée et des métabolites.
L'élimination des métabolites de diclofenac est
à la fois urinaire et fécale, souvent l'excrétion de
glucoronide et des conjuguées de sulfate (14).
Peu, ou pas de diclofenac inchangé libre est
excrété dans l'urine, approximativement 65% de la doses est
excrétée dans l'urine et 35% dans la bile, ainsi
l'élimination rénale n'est pas une voie significative pour le
diclofenac inchangé (15).
La cinétique du diclofenac est linéaire dans
l'intervalle des doses 25 à 150 mg et les paramètres
pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge (17).
3. Posologie et indication thérapeutique
:
Le voltarène est un médicament cliniquement
voisin de la phenylbutazone et s'emploie dans le traitement des rhumatismes
génératifs et inflammatoires de toutes nature notamment
l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite sévère,
l'arthrose et le rhumatisme (14).Ainsi que dans les états de
l'inflammation non articulaire, la prescription du médicament sera en
principe de courte durée, elle doit être pondérée en
fonction des risques d'effets indésirables d'une part , et du
bénéfice anti-inflammatoires attendu d'autre part (14).
Après avoir observer la réponse de la thérapie initiale
avec le voltarène, la dose et la fréquence devraient être
ajustées pour convenir aux besoins individuels du patient (18).
4. Toxicite du Voltarène:
4-1 Mécanisme de toxicité :
Les médicaments peuvent reproduire pratiquement l'ensemble
des maladies aigues ou chronique.
Puisque le même ingrédient actif (le
diclofénac) est absorbé des sels de potassium et de sodium, la
toxicité relevée avec le diclofénac sodique et
représentative de la toxicité systémique.
Le diclofénac provoque un stress oxydatif donc radicaux
oxydatifs libres, qui vont influer sur l'activité de la catalase, en
l'abaissant (19).
Ce n'est pas exactement les radicaux libres qui vont influer
sur l'activité de la catalase en tant qu'inhibiteur ou activateur de
l'enzyme mais les radicaux libres très réactifs finissent pour
donner de l'eau oxygénée et des ions superoxyde qui sont le
substrat de la catalase, l'eau oxygénée et le super oxyde sont
des poisons pour les organismes, la catalase agit comme détoxifiant.
ainsi plus la catalase est active plus le sang est pollué par des
déchets toxiques issus des AINS (20).
4-2 Dose toxique :
Le voltarène dont le principe actif est le
diclofénac, est toxique à forte dose seulement, ça quand
les radicaux oxydatif vont attaquer le site hème de l'enzyme catalase
(19).
Afin de déterminer la dose la plus toxique de
diclofénac, une étude préliminaire a été
réalisée sur 32 souris réparties 4 groupes égaux en
fonction de la dose administrée par voie sous cutanée pendant 5
jours [0 (contrôle), 2,5 (faible dose), 5 (dose modérée) et
10 (dose élevée) mg /kg /j.
L'activité des enzymes glutamate oxalate transaminase
(GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), phosphatase alcaline (PAL), ainsi
que les taux de glutathion (GSH) et de malonyl dialdéhyde (MDA) et de
créatinine dans le foie et le rein ont été mesurés
à la fin du traitement. Les deux plus fortes doses de diclofénac
ont induit des augmentations significatives des marqueurs sériques et
une accumulation de MDA dans le foie et le rein , les teneurs en GSH ont
été diminuées.
Dans une deuxième étape, 4 groupes de 8 souris
ont reçu des injections sous cutanées pendant 5 jours soit de
sérum physiologique (NaCl 0,9 % , 20 ml/g de poids vif/jour ) (groupe
1), soit de L-carnitine (500mg/kg/jour)(group2), soit de diclofénac de
sodium (10mg/kg/jour) ( groupe 3), et soit de diclofénac (10mg/kg/jour)
plus L-carnitine (500 mg/kg/jour) (groupe 4). Le diclofenac seul ou
associé à la L-carnitine a induit des lésions
hépatiques et rénales se traduisant par des augmentations
significatives des marqueurs sériques et l'accumulation tissulaire du
MDA (21).
4-3 Signes cliniques de l'intoxication :
4-3-1 Toxicité digestive :
Elle peut être représentée par des signes
fonctionnels banals (brûlure épigastriques, douleurs,
nausées...) une atteinte de la muqueuse gastrique
(pétéchies, ulcères) (20).
4-3-2 Toxicité hépatique :
Les atteintes hépatiques dues au voltarène
relèvent de dosage excessif, à l'exception du cas particulier
représenté par le syndrome de Reye (20).
4-3-3 Toxicité colorectale :
Elle est favorisée par les formes galéniques qui
ajoutent à la toxicité systémique une toxicité
locale (21).
4-3-4 Toxicité rénale :
Le voltarène provoque une diminution de
l'élimination sodée et/ou potassique et/ou de la filtration
glomérulaire (21).
4-3-5 Toxicité cardiovasculaire :
Le voltarène comme tous les AINS peut provoquer des
oedèmes et augmenter la tension artérielle (21).
4-3-6 Entéropathie infraclinique :
- L'augmentation de la perméabiité intestinale
(20).
- Inflammation intestinale (21).
4-3-7 Entéropathie compliquée :
-Une anémie chronique ferriprive est très
fréquente chez les patients traités par diclofénac au long
cours (22).
4-3-8 Complications rénales :
-Néphropathie aux analgésiques
-Insuffisances rénale oligurique (20).
4-3-9 Effets cutanés :
Le diclofénac, comme les autres AINS peut être
à l'origine de toxidermies (22).
4-3-10 Effets sur le système nerveux et les
organes sensoriels :
Troubles auditifs (baisse de l'audition, voir surdité...),
troubles du système nerveux central (céphalées,
somnolence...) (22).
4-4.Diagnostic et traitement de l'intoxication :
?Le diagnostic différentiel repose sur les
résultats de laboratoire :
- Synovie facteur du complément -Diminuée.
- Rapport azote urique /créatinine du sang
(laboratoire)-Diminuée.
- N-telopetide urinaire -Diminuée.
- Urée sanguine normale (laboratoire)-Diminuée.
- Capacité totale de fixation du fer diminuée
(laboratoire)-Diminuée (23).
?Le traitement est symptomatique, à moins qu'il n'y ait
des troubles de la conscience. Le lavage gastrique doit toujours être
pratiqué car l'estomac peut contenir des formes encore non
délitées. La rééquilibration hydro
électrolytique est fondamentale : apport de potassium, de glucose.
L'administration de vitamine K ou éventuellement de fraction plasmatique
contenant les facteurs K dépendants pourra être utile en cas
d'hémorragie (24).
-Le toxique est éliminé par la dialyse
péritonéale ou l'hémodialyse (21).
Conclusion :
En conclusion il convient de noter que les AINS ont une
réaction antalgique qui soulagent des douleurs mais présentent
des risques à certaines catégories de patients d'où la
nécessite de mises en garde spéciales et de précautions
d'emploi font particulièrement concernés les malades souffrant
d'insuffisance cardiaque congestive et ceux ayant des antécédents
d'hypertension.
A l'utilisation des AINS, des effets indésirables ont
été enregistrés tels que : oedèmes hypertension et
insuffisance cardiaque.
Le choix d'un AINS doit se faire en tenant compte de son
profil de sécurité d'emploi et des facteurs risque individuels du
patients. Il ne doit pas être procédé à la
substitution d'un AINS par un autre sans avoir pris en considération les
profils de sécurité.
La mise récente sur le marché des coxibls, mieux
tolérés au plan digestif tout en concernant l'efficacité
des AINS non sélectifs, représente une véritable
avancée thérapeutique dans le domaine du traitement symptomatique
de la polyarthrite rhumatoïde. Le succès des premiers mois de
commercialisation et le développement de nouveaux coxibls bientôt
sur le marché augure d'un bel avenir pour ces AINS de seconde
génération.
Il reste cependant encore quelques interrogations : que faire
en cas de nécessite de co-prescription d'aspirine à visée
anti-agrégante ? Quels sont les avantages des coxibls face à
l'association AINS classique + inhibiteur de la pompe à proton (IPP) ?
La réponse à ces questions conditionnera la survie des AINS non
sélectifs.
Résumé :
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont
des molécules largement utilisées à travers le monde. Les
(AINS) incluent l'aspirine et de nombreux composés. Ils sont
antiinflammatoires, antalgiques et antipyrétiques. Leur mécanisme
d'action commun est l'inhibition de la cyclo-oxygénase (Cox) des tissus
enflammés et normaux ce travail cherche à mettre en
évidence les indications les indications thérapeutiques des AINS
qui sont multiples : les (rhumatismes inflammatoires chronique, les aihroses
douloureuses colique néphrétique, hyper calcémies et les
affections abarticulaires...) et les interactions entre les médicaments
: interactions majeurs (association contre indiquées on
déconseillées), interactions majeurs décrites avec les
pyrazolés et interactions mineurs (association nécessitant des
précautions d'emploi ).
De plus, les effets indésirables des AINS tels que
troubles gastroduodénaux, réactions d'hypersensibilités et
troubles rénaux. Ainsi, les effets toxiques des AINS (toxicité
hépatique, toxicité intestinale,.....).
Références bibliographiques :
(1) LANDY Y, CIES J-P. (2003). Pharmacologie des cibles vers
l'indication thérapeutique, Dunod, 140-141.
(2)
http://www.nova-pharma/L3V.PRI.rf
Consulté le 12-02-2009
(3) COHEN Y. (1981).Abrégé de pharmacologie,
Masson, Paris, 245-251.
(4) MARIE J. (2001).Le préparateur en pharmacie,
Tec&doc, Paris, 50-54.
(5) TALBERT M.(1998). Guide pharmacologique, LAMMARIE
,3éd, Paris, 49-61
(6).MOULIN M, QOQUELT A. (2002).Pharmacologie : connaissances et
pratiques, 2éd, Masson, Paris, 393-406.
(7) CARON A. (2006).Larousse médical, Larousse, Paris,
81-82.
(8) SCHMI H. (1987).Eléments de pharmacologie,
Flammarion, Paris, 196-201.
(9)
http://www.doctissimo.fr/html/médicament/articles/sa.4093.ains.htm.
Consulté le 02-03-2009
(10)
http://
www.springerlink.com/content/f 2w04242h2514037/ Consulté
le 26-05-2009
(11) BAUMLOH A. (2000).Encyclopédie du médicament,
Vidal, Paris, 166-167.
(12) DEVILIER P. (2001).Pharmacologie des drogues
anti-inflammatoires non Stéroïdiens et de la pathologie ORL,
ELSEVIER, France.70-9. .
(13) MEDAN J. (2004).Dictionnaire vidal, 8éd, Paris,
1928-1929.
(14) MEDAN J. (1984).Dictionnaire vidal, Paris, 1935-1937.
(15)
http://santé-az.auféminin.com/w/santé/médicament/voltarène/détail.htm.
Consulté le 04-03-2009.
(16)
http://www.vidal.fr/substance/diclofenac-C6757.htm.
Consulté le 23-03-2009.
(17) DARI M. (1988).Médecine et technique
médicales, Magnard, Paris, 245-246.
(18) ROBERT J M, GAUSEP V.(1983).Pharmacologie et
Thérapeutique, Flammarion, Paris, 236-237.
(19) fr.diagnosispo-com.les
information-sur/diclofenac-administration- toxicité/13074html.
Consulté le 06-05-2009.
(20)
www.en-consulte.com/article/1005520
Consulté le 08-05-2009.
(21) www.thérapeutique-info/rep/12137 Consulté le
04-05-2009
(22)
books-google.fr/books.ISBN28499455.
Consulté le 02-05-2009.
(23)
www.opaliapharma.com/pdf/1262981210f.
Consulté le 02-05-2009.
(24)
www.pediatrie.be/douleur.htm.
Consulté le 05-05-2009.
| 
