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Synthèse des isoxazolidines par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre nitrones et olefines

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par Abdelmalek KHORIEF NACEREDDINE
Université Badji-Mokhtar Annaba - Magister 2007
  

Disponible en mode multipage

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BADJI MOKHTAR- ANNABA Ä ¾?û - J ¾ÈØ? ?о Äü? ¾Ð

UNIVERSITY

UNIVERSITE BADJI MOKHTAR Année 2007

ANNABA

Faculté des Sciences
Département de Chimie

MEMOIRE

Présenté pour l'obtention du diplôme de Magister

Option : Synthèse et Biocatalyse Organique
THEME

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

SYNTHESE DES ISOXAZOLIDINES PAR

REACTION DIPOLAIRE-1 ,3 ENTRE

NITRONES ET OLEFINES

 

Par :

Mr Abdelmalek KHORIEF NACEREDDINE

Devant le jury :

Président : Mr. F. Ismail M.C Université de Annaba

Rapporteur Mr. A.Boukhari M.C Université de Annaba

Examinateur : Mr. F. Halaimia M.C Université de Annaba

Examinateur : Mr. A. Djilani M.C Université de Annaba

Dédicaces

A mes parents, mes Frères, stxurs et ma fiancée

A toute ma famille
Et à tous mes amis

Je dédie ce travail.

Remerciements

Ce travail a été réalisé au Laboratoire de Synthèse et Biocatalyse Organique(LSBO) du Département de Chimie de l'Université de Annaba.

Je suis particulièrement heureux de témoigner ma profonde gratitude à monsieur A. Boukhari Maître de conférences à l'université de Annaba mon directeur de mémoire, pour m'avoir suivi tout au long de mon apprentissage au laboratoire, pour m'avoir fait découvrir la chimie des composés hétérocycliques, pour son soutien et son aide précieuse.

J'adresse mes très vifs remerciements à Monsieur F. Ismail Maître de conférences au Département de Génie de Procédés à l'Université de Annaba de m'avoir fait l'honneur d'accepter la présidence du jury.

Je remercie vivement monsieur F. Halaimia Maître de conférence à l'Université de Annaba,

qui me fait l'honneur d'examiner ce travail et de faire partie du jury de ce mémoire.

Mes remerciements vont aussi à monsieur A. Djilani Maître de conférence à l'Université

d'Annaba d'avoir bien voulu accepter de juger ce travail et être membre du jury de ce mémoire. Que tous les membres de la promotion biocatalyse et surtout du labo 8.

Mes remerciements vont également aux personnels techniques et administratifs du département de chimie.

Je ne saurais oublier ma famille proche et mes amis pour l'intérêt qu'ils ont toujours porter à mon travail.

Résumé :

Mots clé : nitrones, isoxazolidines, cycloaddition dipolaire-1,3

Dans la première partie de ce mémoire nous avons réalisé la synthèse des différents nitrones par plusieurs procédés, et à partir de différents aldéhydes aromatiques et aliphatiques pour l'étude de la stabilité et la réactivité de ces nitrones en fonction de leurs structures.

Dans la deuxième partie nous avons effectué la synthèse de quelques isoxazolidines utilisant la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, pour cela on a engagé la a-phényl-N-méthylnitrone avec l'alcool allylique, l'anhydride malièque et en fin le parafluorostyrène respectivement. Ces réactions donnent un mélange de deux diastérioisomères et deux régioisomères, le but est l'étude de la sélectivité en fonction de la nature des substituants portés par l'alcène.

Abstract:

Key words: nitrones, isoxazolidines, 1, 3-dipolar cycloaddition.

In the first part of this Work we have synthesis different nitrones with many proceeds, starting from aliphatic and aromatic aldéhydes. In order to study the reactivity and the stability of those nitrones that is function of his structures.

In the second part we have synthesis some isoxazolidines using the 1.3-dipolar cycloaddition, so we have engaged the a-phényl-N-méthylnitrone with allylic alcohol, maleic anhydride and parafluorurestyrène respectively. Those reactions give a mixture of two diasterioisomers and two of régioisomers. The goal of our work consist the study of the selectivity depending on the nature of the substituants in the olefins.

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All

Abréviations

Groupements chimiques et molécules.

Aux : Auxiliaire chirale

Boc : Tert butoxycarbonyl [-CO2CMe3]

Bn : Benzyle [PhCH2]

DBU: 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène

Et: Ethyle

i-Pr: Isopropyle

m-CPBA: Acide métachloroperbenzoique

Me: méthyle

MTO: méthyltrioxorhenium NBS: N-Bromosuccinimide NIS: N-Iodosuccinimide Ph: Phényle

TFA: Acide trifluoroacétique THF: Tétrahydrofurane

TM: Tamis moléculaire TMS: Triméthylsilyle

Tf: Trifluorométhanesulfonyle [-SO2CF3]

t-Bu: tertbutyle

TBS (TBDMS) : t-Butyldiméthylsilyle

Autres Abréviations

Arom : Aromatique Atm : Atmosphère

: Angström

Cat : Catalytique
Cm : Centimètre

CCM : Chromatographie sur Couche Mince °C : Degré Celsius

o : Déplacement chimique

A : Chauffage

eq : équivalents

ed : excès diasterioisomérique

g : gramme

GC : Chromatographie en phase Gazeuse

h : heures

Hz : Hertz

IR : Infra Rouge

IE : Impact Electronique

J : Constante de couplage en RMN

M : Masse molaire

min : minute

MHz : Méga Hertz

mg : milligramme

ml : millilitre

m/z : Unité de masse par charge élémentaire Nu : Nucléophile

v : Nombres d'ondes

ppm : parties par million

Pf : Point de fusion

Rdt : Rendement

Rf : Rapport frontale

RMN : Résonance Magnétique et Nucléaire SM : Spectroscopie de Masse

TA : Température Ambiante

tr: temps de rétention

SOMMAIRE

Pages

Introduction générale .1

Références .2

Partie I. Synthèse des nitrones

Chapitre I. Rappels bibliographique

Introduction 3

1.1. Apartir de l'hydroxylamine-N-substitué

1.1.1 Réaction de condensation

a. Sur un aldéhyde ...4

b. sur un composé carbonylé 5
1.1.2. Réaction d'oxydation

a. Par l'hypochlorite de sodium (eau de javel) 5

b. Par l'oxyde de mercure 6

c. Par le dioxyde de manganèse .6

d. Par le chlorure de sulfinimidoyl en présence de DBU 7

e. Traitement par le TFA .7
1.2. A partir d'oximes

a. Thermolyse d'oxime .8

b. Condensation entre un oxime et un composé carbonylé 8

c. Réaction avec un alcène .9

d. Alkylation des oximes 9

e. Alkylation des oximes aromatiques 10

f. a partir d'oxime et divenylsulfone 10

g. Réaction intramoléculaire d'oxime et un alcène 11
1.3. A partir de composés nitrosés

a. Réaction de cétone avec le 1-chloronitrosocyclohéxane 11

b. Réaction avec un méthylène activé .12

1.4. A partir de nitroarènes 13

1.5. Apartir d'amine secondaire 13

1.6. A partir d'imines 14

1.7. A partir des oxaziranes ..16

1. Synthèse de nitrones par la condensation entre un aldéhyde et l'hydrochlorure de

 

la N-lméthylhydroxylamine

18

a. Réaction avec le propanaldéhyde

19

b. Réaction avec le hexanaldéhyde

20

c. Réaction avec le benzaldéhyde

20

d. Réaction avec le 4-nitrobenzaldéhyde

20

e. Réaction avec l'anisaldéhyde

.21

 

2. Synthèse de a,N-diphénylnitrone

22

3. Synthèse de a-phényl-N-(4-hydroxy)phénylnitrone

23

Conclusion

...25

Partie Expérimentale

.26

Références

32

Annexe

.34

Partie II Synthèse des isoxazolidines

 

Chapitre I Rappels bibliographiques

 

Introduction

42

1. A partir de nitrones

 

1.a Réaction avec les alcènes

43

1.b Réaction avec l'énolate de lithium

43

1.c Réaction avec le réactif de réformasky

.44

1.d Réaction avec l'allyl triméthylsilane

45

1.d Réaction avec l'allyltributylstannane

45

1.e Réaction avec le silylénoléther

.46

1.f. Réaction avec triméthylsiloxy furane

47

2.A partir d'oxime et un alcène

.48

3.A partir de nitronate et un alcène

.49

4. Apartir d'hydroxylaminey-ö insaturée

50

5. A partir de nitroalcène et l'allylamine

50

6. Réaction de plusieurs composés sumiltanèment

.52

7. A partir de cyclisation électrophile de dérivées de O-homoallylhydroxylamine

53

 

Réaction avec l'alcool allylique

54

2. Réaction avec l'anhydride maléique

61

3. Réaction avec le para fluorostyrène

.62

 

Conclusion

64

Partie expérimentale

.65

Références

69

Annexe

.71

Conclusion générale

.77

Introduction Générale

INTRODUCTION GENERALE

La série hétérocyclique constitue un vaste domaine de la chimie organique, approximativement deux tiers des publications en chimie concernent de prés ou de loin ces composés. Un très grand nombre de substances naturelles et par conséquent de médicaments sont à base d'hétérocycles.

Les hétéro atomes les plus courants sont l'oxygène, l'azote et le soufre, et les cycles les plus stables sont, comme dans le cas des hydrocarbures, ceux qui comportent cinq ou six chaînons.

Nous nous sommes intéressés aux composés hétérocycliques à la fois oxygénés et azotés, en l'occurrence les 1,2-oxazolidines ou isoxazolidines. En effet ces produits sont connus pour leur activité anti-bactérienne1. En ce qui concerne leur synthèse, notre choix s'est porté sur la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 qui est une méthode extrêmement efficace pour la création des structures hétérocycliques complexes. Ce type de réaction qui met en jeu les nitrones2,3,4 et les alcènes, aboutit aux isoxazolidines (schéma).

N O +

3

2

N

O

1

4

5

- Schéma -

Pour la réalisation de ce projet, nous avons commencé par la préparation des nitrones qui englobe donc la première partie de notre mémoire, à savoir, bibliographie, résultats et discussion, et enfin étude expérimentale.

La deuxième partie est consacrée à la synthèse des isoxazolidines, au développement de la bibliographie, des résultats et discussion, ainsi qu'à l'étude expérimentale.

Les deux parties sont dépendantes l'une de l'autre. Nous terminerons notre travail par la conclusion générale. Afin de confirmer nos résultats, et compléter notre étude, une annexe est conçue, nous avons effectué des analyses spectrales (RMN, IR, Masse ...) pour l'identification des différents produits préparés.

Références:

[1] D.P.A Iannazzo,V.Pistara, A.Rescifina and R.Romeo. Tetrahedron, 2002, 58, 581.

[2] R. Huisgen, Angew.Chem.Int.Ed.Engl, 1963, 2, 565.

[3] D.S.C. Blank, R.F. Crozier and V.C.Davis, Synthesis, 1975, 205.

[4] K. Hensley, J..M. Carney, C.A. Stewart, T.Tabafabaie, Q.Pye and R.A.Floyd, Int. Rev. Neurobiol, 1999, 40, 299.

Partie I
Synthèse des Nitrones

Chapitre I
Rappels Bibliographiques

Introduction

Les nitrones sont des intermédiaires synthétiques importants qui ont servi d'une manière extensive en chimie organique1,2,3,4. Quelques nitrones ont été utilisées pour le piégeage et l'identification des radicaux libres5,6, particulièrement dans les études biologiques7. De nos jours, les nitrones ne représentent pas seulement un outil largement utilisé pour la détection des radicaux libres, mais aussi comme agents chimiothérapiques prometteurs au niveau cérébral et autres pathologies8. Elles peuvent réagir de façon dipolaire 1,3 avec une grande variété de dipôlarophiles pour donner différents produits. Une grande application synthétique de nitrone est leur capacité d'utilisation comme dipôle 1,3 dans les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 avec les oléfines pour la préparation des isoxazolidines9,10,11.

Le nom de nitrone est la contraction de nitrogène et cétone. Ce terme a été proposé par Pffeifer12 en 1916 pour les composés possédant le groupe imine-N-oxide par analogie avec les cétones (schéma 1). L'analogie se résume à l'effet mésomère où ils sont prédominés dans les deux classes de ces groupes faisant le groupe nitrone ou azométhine-N-oxide, et considérer comme une extension de la fonction carbonyle.

N

R

X

Y

X O
Y

O

R

X

Y

O

N

X

Y

O

- Schéma 1 -

Nous présenterons tout d'abord un rappel bibliographique sur les préparations des nitrones existant dans la littérature et ensuite l'approche expérimentale dérivant directement des résultats obtenus.

Nous avons envisagé de préparer des nitrones à partir de la réaction de condensation entre des aldéhydes aromatiques et aliphatiques et des hydroxylamines dans le but de prévoir leurs stabilité et réactivité réciproques. Nous avons également projeté d'étudier l'effet électronique des groupements donneurs et accepteurs d'électrons placés sur le cycle aromatique de l'aldéhyde, qui

pourraient influer sur la stabilité des nitrones. Ces composés sont synthétisés en vue de préparer des isoxazolidines dont le travail sera développé dans la deuxième partie du mémoire.

I- Rappels bibliographiques :

Nous notons que dans la littérature, les nitrones sont généralement préparées à partir des hydroxylamines-N-substituées. Ces dernières subissent différentes réactions, que nous développerons ci-dessous. Cependant, la synthèse de ces composés utilise aussi d'autres méthodes plus intéressantes.

I. 1 A partir de l'hydroxylamine-N-substitué :

I. 1.1 Réaction de condensation.

a. Sur un aldéhyde.

R

O RCH2NHOH,HCl

Ph

 

Ph

N O

Ph H NEt3,toluène, reflux, 1 h Ph

R=H, Rd =79% R=Ph, Rd =71%

Les nitrones sont facilement disponibles à partir de la réaction entre les aldéhydes et les hydroxylamines-N-substituées 13, 14,15. En effet, le phénylcinnamaldéhyde réagit avec la N-méthyl et la N-benzyl hydroxylamine (schéma 2) pour donner des produits stables (stabilité qui est attribuée à son énergie de résonance) et identifiables par spectroscopie de masse et par son analyse élémentaire. Il faut noter que l'hydroxylamine est utilisée sous forme de sel.

b. Sur un composé carbonylé.

On peut accéder aux nitrones en utilisant la réaction de condensation entre un aldéhyde et la N-Phénylhydroxylamine. La réaction s'effectue à reflux d'éthanol et pendant un temps relativement court. Les rendements se situent entre 50 et 90 % (schéma 3)16.

O

R O
H

+ PhNHOH

EtOH

reflux, 2h

R

H

N

Ph

50 - 90%

- Schéma 3 -

R

N

R1

OH

CH2Cl2 , 0°C

2-28h

NaClO(5%)

TA

R1

50-85%

N

R

O

1.1.2 Réactions d'oxydation.

a. Par l'hypochlorite de sodium (eau de javel).

Le traitement de l'hydroxylamine par l'agent oxydant, à savoir l'hypochlorite de sodium (NaClO) à basse température (0°C) et progressivement à température ambiante, aboutit à la nitrone recherchée (schéma 4). Les produits obtenus à la fin de la réaction sont purifiés par chromatographie sur colonne et les rendements sont bons (50 -85 %) 17,18.

Par l'oxyde de mercure.

Plusieurs méthodes ont été employées pour l'oxydation des N,N-dialkylhydroxylamines pour obtenir les nitrones correspondants, et le plus couramment utilisé est l'oxyde de mercure 19. C'est un oxydant doux et sélectif de cette classe de composés, mais son utilisation d'une manière quantitative, afin d'assurer une oxydation complète, s'avère très toxique (schéma 5).

HgO

CH2Cl2, 2h

N OH

N

O

90%

- Schéma 5 -

c. Par le dioxyde de manganèse.

Cicchi et al20,21 ont trouvé une méthode d'oxydation non toxique et efficace avec le réactif de Bleach (MnO2). Elle est plutôt choisie à la place de l'oxyde de mercure car l'oxyde de manganèse (Mn II) est connu comme un oxydant pour la déshydrogénation des alcools et des amines activées. Ce type de réaction donne des nitrones avec d'excellents rendements (schéma 6).

R1

R2

N R2

O

CH2Cl2 , TA

MnO2 (1,5eq) 90%

R1 N

OH

85-95 %

d. Par le chlorure de Sulfinimidoyle en présence de DBU

Les hydroxylamines N,N-disubstituées sont généralement oxydées en leurs nitrones correspondantes à très basse température (- 78 °C) par le chlorure de sulfinimidoyle et le DBU dans dichlorométhane. Il est noté que l'oxydation doit s'effectuer via l'intermédiaire qui sera ensuite converti en nitrone après élimination du N-tertiobutylphénylsulfenamide lors du transfert de proton via l'état de transition cyclique à six chaînons (schéma 7)22.

Ph

OH S Ntbu

Cl

Ph N

DBU( 2,0 eq), CH2Cl2

-78C°, 15 min 97%

(1,5eq)

O

Ph N

tbu

- Schéma 7 -

Le mécanisme d'obtention de la nitrone est montré dans le schéma 8.

R

R'

N

H

R

N

OH

DBU O

N R'

S

Ph

S
Ph NH

tBu tBu

O

O

N R'

R

R

N R'

- Schéma 8 -

e. Traitement par le TFA :

Le traitement du N,O-bis(tert-butoxycarbonyl)hydroxylamineglycinate d'éthyle avec le TFA23,24, suivi par la condensation avec le pyruvate donne les nitrones attendues (schéma 9).

OBoc TFA , CH2Cl2 OHH TFA

EtO2C N H

N

EtO2C

Boc

Me

CH2Cl2 ,NaHCO3 ,MgSO4

O

N

COR

- Schéma 9 -

COR

EtO2C

85 -90%

Me O

1. 2. A partir d'oximes.

1.2. a- thermolyse d'oxime :

La thermolyse25 des oximes aboutit aux nitrones correspondantes. La réaction s'effectue à reflux du toluène et donne de bons rendements (schéma10).

PhCH3

NOH

°

reflux, 4A

N

H

O

N

N

81%

- Schéma 10 -

1.2. b-condensation entre une oxime et un composé carbonylé :

Vassela et al26,27 ont développé un autre type de nitrones, dérivées de glucosides, en l'occurrence le D-mannose. Celui-ci, partiellement protégé, réagit avec le formaldéhyde ou l'acétone pour conduire aux nitrones recherchées (schéma 11).

O OH

O

O

R O

O

N

R

R

R= H, CH3

- Schéma 11 -

HO

O

N

O OH

O

O

R O

°

TM 4A

1. 2. c. Réaction avec un alcène :

Les oximes réagissent rapidement avec les alcènes quand elles sont traitées par l'iode ou le N-bromo-succinimide, dans le dichlorométhane et à température ambiante. Elles fournissent, via l'attaque de l'atome d'azote sur l'intermédiaire ion halonium, des sels de nitrone correspondantes. Les rendements faibles de ces réactions sont dus à la stéréochimie de l'oxime (E/Z) en général c'est l'isomère trans qui subit l'addition (schéma 12)28,29.

I2, CH2Cl2

+ R N

OH

-5 TA

I

HO

R

I

N H

50%

- Schéma 12 -

1.2.d. Alkylation des oximes:

L'alkylation30,31 de ce type de composés donne généralement des mélanges d'oxime-ethers et nitrones. L'isomère formé et leur prépondérance dans le mélange dépendent de la nature de l'oxime, de l'agent alkylant et des conditions expérimentales. Par conséquent cette méthode ne conduit pas à de bons rendements (schéma 13).

R2 N

R1

R2 N

OH + R-X

R1

R

R1

N

R2

O

OR

+

N OH

+ S O toluène

O

reflux O

Ph

O

N

O

O

O

S

Ph

O

O

- Schéma 13 -

1.2. e.Alkylation des oximes aromatiques :

L'alkylation des aldoximes aromatiques aboutit à la formation des nitrones correspondantes (schéma 14)32, tandis que l'alkylation des cétoximes aromatiques donne un mélange dont le produit majoritaire est issu de l'O-alkylation (éther oxime).

87%

- Schéma 14 -

+

Br

O

OEt

H

O Na

EtOH

N OH

O

O

N

O OEt

1.2. e. A partir d'oxime et du divenylsulfone.

Frederickson et al33 ont développé une nouvelle approche de synthèse de N-alkenylnitrone. Celle-ci a été formée par attaque de l'atome d'azote de l'oxime sur le divenylsulfone (schéma 15). La réaction a lieu à reflux du toluène.

- Schéma 15 -

Aux O

O

N

Aux O O

O

1) NaN(SiMe3)2

2) Cl
NO

4) H3O

Aux =

NH

S O O

1.2. f. Réaction intramoléculaire d'oxime et un alcène:

Grigg et al34 ont préparé la nitrone cyclique par la réaction de cyclisation intramoléculaire catalysé par PdCl2 de l'alkenyloxime avec un rendement de 81 % (schéma 16)

N

OH

THF,reflux N O

Pd Cl2

81%

- Schéma 16 -

1.3. A partir de composés nitrosés :

1.3. a. Réaction de cétone et du 1-chloro-1-nitrosocyclohexane

Oppelzer et al35,36,37 ont réussi à synthétiser la nitrone cyclique qui est un intermédiaire pour la synthèse du (-)allosedamine, un agent potentiel dans le traitement de SIDA ( syndrome immunodéficitaire acquis). Ces auteurs ont utilisé comme catalyseur le composé chiral le plus connu. La nitrone obtenue, après attaque de l'énolate qui est généré par traitement basique sur le 1-chloro-1- nitrosocyclohexane, est énantiomériquement pure. L'addition de l'acide chlorhydrique conduit à l'hydroxylamine et à l'aldéhyde dont la condensation entre eux donne la nitrone cyclique (schéma 17).

NaN(SiMe3)2

Aux O O

Aux

O

Aux

O

O

N
H

OH

N

O

O O

O

O

O

H

Aux O O

H

H

O

Aux

Aux

O

O

NHOH O N

Aux O

N

O

O O

O

O O

N

H

H

H

Cl

O

Aux

Aux

O

N

OH

O H

N

O

O

Cl

O

O

O

Le mécanisme d'obtention de la nitrone est montré dans le schéma 18.

- Schéma 18 -

1.3. b. A partir de méthylène activé et de composé nitrosé :

Les composés qui possèdent un méthylène activé, par un bon groupe partant, réagit en présence d'une base avec les composés aromatiques nitrosés, pour donner les nitrones Narylsubstituées. Ce procédé est plus connu sous le nom de réaction de Kröhnke (schéma 19)38.

NaOH 2N

N

Pyridine anhydre

N

ON

N

NH

N

N

N

N

N N H

+

O

N

N

94%

N

N

N

N

N NaOH HN N N

O

N

N

HN

O

N

N

N

N

N

N

N

NH

NH

ON

N

N

N

N

- Schéma 20 -

1.4. A partir de nitroarénes:

La réaction des aldéhydes avec les nitroarénes s'effectue en milieu aqueux et en présence de l'agent réducteur le zinc. Elle se déroule en deux étapes simultanément, à savoir, la réduction de la fonction nitro en hydroxylamine et l'attaque de cette dernière sur l'aldéhyde. Nous obtenons la nitrone correspondante avec des rendements acceptables39 (schéma 21).

O

O O O NH4Cl ,Zn

+ N

Ar

N

H

R

Ar

R

H

EtOH , H2O 16 h

12 - 65%

- Schéma 21-

1.5. A partir d'amine secondaire :

a. L'oxydation d'amine secondaire utilisant le complexe (MTO/Urée, H2O) 40 a montré son efficacité et sa non-toxicité pour la préparation des nitrones a partir des amines secondaires.

Les rendements sont excellents (schéma 22).

R

R1 N

H

CH3ReO3 (0.5%)

urée, H2O2,CH3OH, 2.5h

R

R1 N

O

50 - 91%

- Schéma 22 -

b. L'oxydation des produits organiques, telles que les amines, par l'oxygène41 en présence du perchlorate de 5-éthyl-3-méthyllumiflavinium comme catalyseur et l'hydrazine monohydraté conduit aux nitrones avec de très bons rendements (schéma 23).

O2

(1 atm)

CF3CH2OH

, 60°C, 3h

flavin 5mol

1.1eq hydrazine/eau

NH

N

O

85 %

flavin:

N

N

O

O

ClO

N

N

- Schéma 23 -

1.6. A partir d'imines.

a. Larson et al42 ont développé une méthode de synthèse des nitrones cyciques à partir des imines correspondantes. Ces composés ont une activité anti-stroke (endommagement cellulaire) potentiel. La procédure consiste en la réduction de l'imine en amine avec le

borohydrure de sodium, suivie de l'oxydation par l'eau oxygénée. Le résultat de la réaction est la formation de la nitrone cyclique (schéma 24)

R1

R2

N

R1

N

R2

O

1)NaBH4

2) H2O2 , Cat NaWO4

- Schéma 24 -

b. Le couple urée/eau oxygéné43 est stable peu coûteux et facilement manipulable. Ce réactif est utilisé dans l'oxydation efficace des différentes molécules organiques (schéma 25).

c.

87%

-schéma 25-

N

85°C, 25min

N O

O
H2N NH2

, HOOH

L'oxydation par l'acide méta-chloroperbenzoïque44 de la 8-hydroxyquinolèine, en présence du 1,2dibromoéthane et du dichlorométhane, en phase fluorée (C6F14) fournit une nitrone stable (schéma 26).

CH2Cl2, C6F14

BrCH2CH2Br

1,5eq. m-CPBA, TA, 72h

N

O

OH

N

OH

- Schéma 26 -

d. La N-oxydation, des imines aromatiques, donne directement la fonction nitrone. La réaction a lieu généralement par l'intermédiaire de peracides (schéma 27)45.

O

N

H

oxone

KHCO3
(CH3)2CO ou CH3CN

2H2O

O

O

N

H

97%

Oxone : 2KHSO5.KHSO4.K2SO4

- Schéma 27 -

e. Oxydation par perborate de sodium.

Le Perborate de sodium est un réactif très efficace pour l'oxydation des imines conjugués en leur N-Oxydes (schéma 30)46.

60-70%

1.1eq SPB

CH3CO2H 40°C, 3-4 h

N

R O

N

R

- Schéma 30 - Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau suivant. Tableau

Produits

O

N

O

N

HO

N O

NC

Rdt (%)

75

73

60

1.1.7. A partir des oxaziranes:

La réaction entre les imines et l'eau oxygénée a été employée pour la synthèse de grandes variétés de dérivés de 3-aryloxazirane. Le réarrangement thermique des dérivés de3-aryloxazirane donne les nitrones correspondantes avec des rendements qui varient entre 50 et 100 %. L'isomérisation thermique des oxaziranes47,48 autres que les 3-aryloxaziranes ne donnent pas des nitrones, mais d'autres produits, généralement des amides (schéma 31).

R N
Ar

R1 H2O2

R Ar

O

N

R1

O

R

Ar

N

R1

R

R

R R N O

R1

N O

R1

- Schéma 31-

Chapitre II
Résultats

Résultats

Comme nous l'avons mentionné dans la première partie, en ce qui concerne la préparation des nitrones, les méthodes de condensation entre les composés carbonylés et les hydroxylamine-Nsubstituées sont les plus souvent employées pour la synthèse de ces produits13,14,15.

Nous avons pu préparer quelques nitrones à partir de différents composés de départ tels que les aldéhydes (aliphatiques, et aromatiques para substitués, et non substitués) et les hydroxylaminesN- Substituées. En plus, nous avons utilisé différents procédés de synthèse en tenant compte de la structure des produits de départ.

Les hydroxylamines utilisées sont les suivantes :

CH3NHOH , HCl PhNHOH

1 2

Nous avons également synthétisé une nitrone 9 à partir de la condensation entre le parahydroxynitro benzène et le benzaldéhyde.

O

N

H

OH

9

1. Synthèse de nitrones à partir de la condensation entre un aldéhyde et l'hydrochlorure de-N-méthylhydroxylamine.

Cette réaction nous a permis d'aboutir aux différentes nitrones aliphatiques et aromatiques par des manipulations relativement simples. En effet, nous procédons à l'addition d'une base en l'occurrence la triméthylamine, qui a pour rôle de libérer l'hydroxylamine, dans le but de former le sel correspondant, que nous séparons ensuite par filtration sous vide. Les molécules d'eau générées au cours de la réaction ont été éliminées par le Dean Stark pour éviter la réaction inverse.

a. Réaction avec le propanaldéhyde.

La réaction de l'hydrochlorure de N-méthylhydroxylamine 1 avec le propanaldéhyde à reflux du toluène pendant une trois heures du temps donne la nitrone 3 (schéma 1). Le rendement est estimé à 71 % (d'après le brut), ce produit est instable et décompose par le contacte avec des solvants polaires ou portiques, nous pensons que ce ci est dû à l'absence de conjugaison. Donc on a pas pu l'identifié avec les méthodes spectroscopiques usuelles.

O

 

H3CH2C

H

O + 1

NEt3

toluène,reflux 3h

H3CH2C

H

N

+ HNEt3,Cl + H2O

CH3

3

- Schéma 1-

Le mécanisme réactionnel s'effectue selon le schéma suivant :

CH3NHOH,HCl + NEt3 CH3NHOH + HNEt3 ,Cl

O

H3CH2C H

H H

- Schéma 2 -

H

O

OH

CH3

-H2O

H3CH2C N CH3

H3CH2C N O

 

H

OH

CH3NHOH O

H3CH2C N

H

OH H3CH2C N

CH3

OH

CH3

Le doublet de l'atome d'azote, de l'hydroxylamine, formée à partir de l'hydrochlorure d'hydroxylamine de départ, attaque le carbone du carbonyle. Après élimination d'une molécule d'eau, nous obtenons la nitrone 3 (schéma 2).

b. Réaction avec le n-hexanaldéhyde.

La réaction du n-hexanaldehyde avec l'hydroxylamine 1 fournit la nitrone 4 avec un rendement de 52% (schéma 3). Ce produit est également instable pour les mêmes raisons que le composé 3.

O

H3CH2CH2CH2CH2C

O + 1

NEt3

toluène,reflux 3h

H3CH2CH2CH2CH2C

N

CH3

H

H

4

- Schéma 3 -

c. Réaction avec le benzaldéhyde.

La réaction entre l'hydroxylamine 1 et le benzaldéhyde se déroule selon le même procédé. Nous obtenons la nitrone 5 avec un bon rendement 67% (schéma 4). Ce produit est purifié par recristallisation dans l'éther diéthylique. Celui-ci a été identifié grâce à ses caractéristiques spectrales (IR, RMN 1H et SM).

O H

NEt3

+ 1

toluène,reflux 2h

O

CH3

N

5

H

- Schéma 4 -

d. Réaction avec le 4-nitrobenzaldéhyde.

L'action de l'hydroxylamine 1 sur le 4-nitrobenzaldéhyde à reflux du toluène, et pendant 12 heures a permis d'isoler la nitrone 6 (schéma 5). Le rendement est 12% après purification par chromatographie sur colonne de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle et le chlorure de méthylène (8/2) comme éluant.

O H

NO2

+ 1

O

12h

H

6

N

toluène,reflux

CH3

O2N

NEt3

- Schéma 5 -

e. Réaction avec l'anisaldéhyde.

Cette réaction a été conduite après deux heures de temps pour aboutir à la formation de la nitrone 7 (schéma 6), qui a été isolée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : l'acétate d'éthyle / chlorure de méthylène (1/1).

- Schéma 6 -

NEt3

+ 1

toluène,reflux 2h

O H

OMe

MeO

O

CH3

N

7

H

La spectroscopie infrarouge confirme tout à fait nos résultats. En effet, les spectres montrent clairement la présence de bandes d'absorption à (1600-1700 cm-1) qui représentent ce type de composés (vibration de valence de la fonction nitrone). En plus, la bande caractéristique de vibration de valence de la liaison N-O apparaît aux environs de 1000-1200 cm-1.

La spectroscopie RMN 1H montre la présence d'un pic caractéristique du proton oléfinique (HC = N) qui appartient aux nitrones issues de la condensation avec les aldéhydes. Celui-ci apparaît dans la région des champs faibles, et ceci est dû à l'effet attracteur de l'atome d'oxygène et de la conjugaison avec le noyau aromatique. Dans le cas de la a-phényl-N-méthyl-nitrone 5, ce proton est couplé avec les hydrogènes du groupement méthyle porté par l'atome d'azote.

La spectroscopie de masse confirme la structure des composés préparés grâce à l'apparition des pics d'ions moléculaires. Pour l'a-phényl-N-méthyl-nitrone 5 le pic moléculaire apparaît à m/z= 135 avec une abondance de 70 %.

Le chromatogramme indique la pureté de ces produits ainsi que l'existence de l'isomérie trans et cis à haute température, pour le composé 5, les deux pics apparaissent à 10.90 et 10.96 min.

2. Synthèse de l'a, N-diphénylnitrone 8 à partir de la N-phénylhydroxylamine 2 et du benzaldéhyde.

La a,N-diphénylnitrone 8 a été synthétisée en utilisant la condensation du benzaldehyde16 avec l'hydroxylamine 2. Cette dernière a été préparée au niveau de notre laboratoire à partir du benzène comme produit de départ, selon l'enchaînement réactionnel décrit dans le schéma 7. La réaction de substitution électrophile, sur le noyau benzénique, a été réalisée en prenant de multiples précautions du fait de la toxicité du benzène et de l'emploi des acides forts. Le nitrobenzène obtenu a été ensuite réduit en N-phénylhydroxylamine 2. Le rendement obtenu après recristallisation est de 67 %.

2

8

- Schéma 7 -

HNO3 H2SO4

NO2

Zn / NH4Cl

H2O

NHOH O

EtOH,TA,24h

N

O

La condensation de l'hydroxylamine 2 avec le benzaldéhyde conduit finalement à la formation de la nitrone 8 avec un rendement satisfaisant (76%).

Le mécanisme réactionnel de la condensation est détaillé dans le schéma suivant :

O H

EtOH

OH

N OH

NHOH

2

EtO

, H

H

O

O

N

EtO

N

O
OH H

N

H

-H2O

OH2

N OH

8

- Schéma 8 -

La spectroscopie IR a permis de justifier la présence des bandes caractéristiques de la nitrone, à savoir 1570 cm-1 qui est la bande de vibration de valence de C=N et 1210 celle de N-O.

Le spectre RMN 1H de la nitrone 8 montre que le pic du proton, de la fonction imine, apparaît sous forme d'un singulier à 7,90 ppm, ce qui confirme bien la structure de notre produit.

En spectroscopie de masse ce produit est caractérisé par l'apparition du pic d'ion moléculaire à m/z =197.

3. Synthèse de a-phényl-N-(4-hydroxy)-phényl-nitrone 9 par réaction entre le benzaldéhyde et le para-hydroxynitrobenzène :

Cette réaction nous a permis d'obtenir des structures très complexes de nitrones39 à partir de produits commerciaux simples. Nous avons pu réaliser la synthèse de la a-phényl-N-4- hydroxyphénylnitrone 9 en utilisant le benzaldéhyde et le 4-hydroxynitrobenzène. Cette nitrone

possède un substituant hydroxyle situé en position para dans le noyau benzénique porté par l'atome d'azote. C'est par conséquent une réaction clé pour la préparation de ce genre de composés, qui est la condensation entre les nitroarènes et les composés carbonylés39, donc c'est la raison pour laquelle nous avons employé cette méthode pour l'obtention de la nitrone 9. La 4- hydroxyphénylhydroxylamine est préparée, à partir de la réduction du 4-hydroxynitrobenzène, in situ, que nous faisons,ensuite, réagir avec le benzaldéhyde pour aboutir à la nitrone attendue 9 (Schéma 9).

NH4Cl, EtOH

N

H2O,Zn,16h, 0 - 25C°

O

OH

+

O H

NO2

OH

9

- Schéma 9 -

Le produit 9 a été identifié par spectroscopie infrarouge. L'apparition de la bande d'absorption caractéristique de OH à 3300 cm-1, et les autres bandes caractéristiques de la fonction nitrone (1680 cm-1 et 1100 cm-1) confirment d'une manière claire la structure du produit 9.

Conclusion

CONCLUSION

La condensation entre les aldéhydes aliphatiques et aromatiques para substitués, en l'occurrence le benzaldéhyde, le paranitrobenzaldéhyde, anisaldéhyde et propanaldéhyde, nous fournit les nitrones correspondantes avec des rendements variés en fonction de la structure de ces derniers et aussi de par la nature des groupements portés par le noyau benzénique de l'aldéhyde.

Les nitrones préparées à partir des aldéhydes aliphatiques sont instables et se décomposent en leurs produits de départ, pendant la purification ou au contact avec des solvants polaires comme l'éthanol. Tandis que les nitrones aromatiques sont généralement plus stables et cristallisent dans l'éthanol ou l'éther diéthylique.

L'introduction des substituants donneurs d'électrons tel que le groupement méthoxy, joue un rôle important dans la formation des nitrones correspondantes, où l'on obtient de bons rendements (de l'ordre de 80%). Par contre les substituants attracteurs d'électrons, comme le groupement nitro, défavorisent la formation de nitrones, et l'on constate l'obtention de rendements faibles (environ 12%).

Les nitrones aromatiques porteurs du groupement aryles sur l'atome d'azote sont plus stables et ceci est dû à la forte conjugaison qui existe dans la molécule.

Partie Expérimentale

TECHNIQUES GENERALES

Sauf indication contraire, les analyses ont été conduites dans les conditions générales indiquées cidessous.

Les spectres IR ont été enregistrés sur le spectrophotomètre infrarouge SHIMADZU- FTIR 8400S, avec des cellules en chlorure de sodium à épaisseur fixe pour les solutions liquides en film. Pour les solides, les pastilles sont préparées (2-4mg) de l'échantillon dans 200-225mg de KBr. La position des bandes caractéristiques est donnée en cm-1, les lettres F, m, et f placés après ces derniers signifient respectivement forte, moyenne, faible.

Les spectres de masse ont été enregistrés avec un spectromètre de masse couplé à un appareil de chromatographie en phase gazeuse équipé d'une colonne capillaire de polarité moyenne de type (25m FS-OV-1701-CB-0.25 CS-25292-82). On utilise l'ionisation par impact électronique (70ev), les intensités relatives sont indiquées entre parenthèses, le chiffre 100 est attribué au pic de base.

Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du proton et de carbone 13 (RMN 1H et RMN 13C) ont été enregistrés sur un appareil BRUKER AC 200 à 250 MHz. Les spectres ont été effectués dans le CDCl3. Les déplacements chimiques (ö) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) pris comme référence interne. Pour la description des signaux, nous utiliserons les abréviations suivantes:

S : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, m : multiplet,

M: massif, dd : doublet dédoublé.

Les points de fusion (Pf) ont été déterminés en tube capillaire au moyen de l'appareil BUCHI electrothermal 9100.

Chromatographie :

Les chromatographies sur couche mince (ccm) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice sur aluminium 60 F 254 SDS, les ccm sont observées en lumière ultraviolette à 254 nm ou trempées dans un révélateur d'iode (SiO2 +I2).

Les chromatographies sur colonne ont été effectuées sur gel de silice SDS.

Solvants et réactifs :

Le benzène et le toluène sont distillés et stockés sur tamis moléculaire 4 Å.

Les réactifs ont généralement été utilisés sans purification supplémentaire.

I. Synthèse de nitrones par réaction de condensation entre un composé carbonylé et
l'hydrochlorure de N-méthyl-hydroxyl-amine.

1. Mode opératoire général :

Dans un bicol de 250 ml et sous agitation magnétique, on introduit une solution d'aldéhyde dans le toluène ou le benzène anhydre. On additionne de l'hydrochlorure de Nméthylhydroxylamine (CH3NHOH, HCl), dissous dans les mêmes solvants, puis on ajoute goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome la triéthylamine (NEt3). Le mélange réactionnel est porté à reflux du solvant. On se sert du Dean Stark pour évacuer les molécules d'eaux générées au cours de la réaction. Le reflux est d'une durée déterminée pour chaque cas (l'évolution de la réaction peut être suivie par des tests de chromatographie sur couche mince). Une fois la réaction terminée, le ballon est plongé dans un bain de glace, on filtre sous vide le précipité, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Le produit brut, ainsi obtenu, est purifié par recristallisation ou par chromatographie sur colonne.

2.

Détail des expériences : a-phényl-N-methylnitrone 5

Me

N

O

C8H9NO
M
=135 g/mole

La réaction est réalisée sur 1.06 g (0.01mol) de benzaldéhyde dissous dans 20ml de toluène et 0.835 g (0.01mol) de 1 en solution dans 20ml du toluène et de 1.4 ml (0.01 mol) de triéthylamine. Temps de réaction 2 heures à reflux du solvant. La purification par recristallisation permet d'isoler 900 mg (0.0066mol, 67%) de 5.

Rdt =67%

Aspect : cristaux (recristallise dans l'éther diéthylique)

Rf: 0.27 (Et2O/ CH2Cl2)

Pf : 80 - 81°C

tr: 10.90 min (80°C +10°C/min)

IR (KBr) : 3055 (m) VC-H, 2993 (m) VC-H, 1589 (f) VC=N, 1558 (f) v C=C, 1080 (m) v N-C, 1296 (m) VNO.

SM: [M.] +=135 (70), 134 (100), 118(20), 107(25), 89 (30), 77(50), 65(30), 44(73).

RMN 1H (CDCl3): ö = 3.75 (s, 3H, CH3); 7.28-7.38 (m, 5H,C6H5), 8.15 (q, 1H, J=3.22 Hz, CH=N).

a-(4-nitro)-phényl-N-méthyl-nitrone 6

Me

N

O

O2N

C8H8N2O3

M =180 g/mole

La réaction est effectuée à partir de 1.51 g (0.01 mol) de 4-nitrobenzaldéhyde en solution dans 20 ml de toluène et de 0.835 g (0.01 mol) de 1 dissous dans 20 ml de toluène et de 1.4 ml de triéthylamine en solution dans 20 ml de toluène. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (10 g), nous avons isolé 200 mg (0.0011 mol, 11 %) de 6.

Rd =11 %

Aspect : poudre rouge brique Rf : 0.48 (Et2O/ CH2Cl2 (1/1)). Pf : 199 -200 °C

IR (KBr) 2900 (m) VC-H ; 1680 (f) VC=N ; 1600 (m) VC=C ; 1350 (f) vC-N ; 1250 (m) VN-O 3400 (L) due à la présence d'une quantité d'eau dans la pastille de KBr.

a-(4-méthoxy)-phényl-N-méthylnitrone 7

Me

N

O

MeO

C9H11NO2

M =165 g/mole

2.27 g (0.02 mol ) d'anisaldéhyde (4-méthoxybenzaldéhyde) est dissous dans 30 ml du benzène, on additionne 1.67 g (0.02 mol) de 1 en solution de 30 ml de benzène, puis on ajoute, goutte à goutte, 2.8 ml (0.02 mol) de triéthylamine dans 20 ml du même solvant. Après purification du brut par chromatographie sur colonne on obtient 2.40 g (0.0145 mol, 73%) de la nitrone 7.

Rd =73 %

Aspect: huile jaune

Rf: 0.20 (Et2O/ CH2Cl2).

Tr: 9.71min (80C° +10C°/min)

IR (CH2Cl2): 2900 (m) VC-H ; 1750 (m) VC=N ; 1600 (f) VC=C ; 1420 (m) VC-N ; 1280 (m) VN-O .

a,N-diphénylnitrone 8

C13H11NO

M =197 g/mole

N

O

Mode opératoire :

Dans un bicol de 250ml, on introduit 0,33 g (0,30 mmol) de la N-phénylhydroxylamine 2 que l'on dissous dans 30 ml d'éthanol absolue, à une température comprise entre 40 - 60 °C, puis on ajoute 0,30 ml (2,94 mmol) de benzaldéhyde anhydre. On agite à température ambiante pendant 24 heures. Après concentration du mélange, la recristallisation dans l'éthanol donne 0.45 g (0.22 mmol, 76%) de 8.

Rd =76 %

Aspect : cristaux (recristallise dans l'éthanol) Rf: 0.30 (Et2O/ CH2Cl2, 8/2).

tr: 27min (80C°+10C°/min)

Pf : 112-113C°

IR (KBr) : 2990 (f) VC-Harom ; 1570 (m) VC=N ; 1550 (m) VC=C ; 1470 (m) VC-N ; 1400 (m) VN-O .

SM: [M.] + =197 (20); 182(5); 169(20); 141(15); 115(10); 105(20); 91(25); 77(100); 65(30); 51(40); 41(05).

RMN 1H(CDCl3) : 7.38-7.68 (m, 4H) ; 7.70-7.77 (m, 2H); 7.90(s, 1H); 8.20 (d, 1H, J=2.9Hz); 8.33 (d, 1H, J=2.38) ; 8.37-8.50 (m, 2H).

Mode opératoire de la réaction de nitration du benzène :

Dans un bicol de 100 ml équipé d'un barreau magnétique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on introduit 20 ml d'acide nitrique concentré et 10 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse refroidir à l'aide d'un bain de glace fondante et on fait tomber goutte à goutte dans l'ampoule à brome, 20ml de benzène anhydre. Il faut régler le goutte à goutte de telle sorte que la couleur brune, crée par une goutte, disparaisse avant d'ajouter la goutte suivante.

Lorsque l'addition est complète, on agite encore pendant 10 minutes avant de transférer le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter et récupérer la phase organique. On la reprend dans 20ml d'éther et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 15 ml de nitrobenzène.

Mode opératoire de la réduction du nitrobenzène en N-phénylhydroxylamine :

Dans un bicol de 250 ml on introduit 2,32 g (0,043 mol) de chlorure d'ammonium, 50ml d'eau distillée et 47,24 g (39,31ml, 0,31 mol) de nitrobenzène. Après agitation du mélange on additionne lentement 5,46 g (0,083 mol) de zinc en solution dans 20 ml d'eau distillée, pendant 15 minutes. Après augmentation de la température jusqu'à 60 - 65 °C, on agite encore le mélange jusqu'à l'abaissement de la température qui signale la fin de la réduction. On filtre le mélange réactionnel pour enlever l'oxyde de zinc (patte blanche), puis on lave le filtrat avec 50 ml d'eau distillée. On transvase le filtrat dans un Becher de 200 ml qu'on sature par du sel (NaCl). Le refroidissement dans un bain de glace pendant une heure du temps donne le maximum de recristallisation de l'hydroxylamine attendue. Cette dernière contient un petite quantité de sel, la recristallisation dans un solvant organique tel que l'éther donne 0.67 g (0,61 mol, 51%) d'hydroxylamine 2.

Synthèse de a-phényl-N-(4-hydroxy) phénylnitrone 9.

C13H11NO2

M=213 g/mole

N

O

OH

Rd = 83%

Aspect : cristaux (recristallise après chromatographie)

Rf: 0.46 (Et2O/CH2Cl2 1/1)

Pf: 170 °C

IR (KBr): 3350(L) vO-H ; 3000 (f) VC-Harom ; 1680 (m) VC=N ; 1580 (m) VC=C ; 1320 (m) vC-N ; 1100 (m) VN-O

Mode opératoire :

Dans un bicol de 100ml on introduit 190 mg (1.36 mmole) de para-hydroxynitrobenzène dissous dans 2.6 ml d'éthanol, puis on ajoute 90.4 mg de NH4Cl dissous dans 3 ml d'eau distillée. Après agitation, on additionne 138 mg (1.30 mmol) de benzaldéhyde. Le mélange est refroidi jusqu'à 0°C, puis on ajoute goutte à goutte 170 mg (0.21 mmol) de Zn en solution dans 100 ml d'éthanol. On agite pendant 12 heures. Après filtration sous vide, le filtrat est lavé par deux fois 20 ml de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium (Na2SO4). Après avoir filtré, la solution est alors évaporée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (10 g). On recueille 242 mg (1.136 mmol, 83%) de produit 9 sous forme de cristaux.

Bibliographie

Références :

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Annexe

g tt-evai

2 .221 I

H2 2048_0 2044.01 040.39 2136..0 2.1134 .24 2 0V2. 23 213.68 1847.ti6 160.06 103'9.4

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183b.S3 1833,Ba 1033.2b li30.5 le3C.A0 1423.0 W..5-,a 3821.7E

s-6-3

PS

g».24

1 964

934.24

co

1,11

...1210.1.99 2104,35 2101.86

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111111

-----1991.06

1912.99 1971.21 1870.68 1965,03 1961.24 1965.70 1E64.54 1E62.31 1659.98 1923.2?

L

27.73 10.15 10.64 10.26 9,91 5.54 1.70 .6.01

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Partie II
Synthèse des Isoxazolidines

Chapitre I
Rappels Bibliographiques

Introduction

Les isoxazolidines sont des hétérocycles à cinq chaînons saturés et dont les hétéro atomes sont l'oxygène et l'azote qui sont situés en position adjacente. Ce sont des intermédiaires synthétiques très importants pour la synthèse d'une grande variété de produits naturels et de molécules à intérêt biologique, en particulier les alcaloïdes, les aminoacides, les aminosucres, et les f3-lactames1,2,3. Il y a un intérêt croissant dans la synthèse d'analogues nucléosides et leur incorporation dans les séquences ADN, pour la recherche de nouveaux agents anti-viraux et pour l'étude des interactions ligand ADN et protéine-ADN4,5. Récemment, certains auteurs6,7,8 ont été intéressés par la synthèse de N,O-psiconucléosides, une classe d'analogues nucléosides, dans laquelle une unité de sucre a été changé en un système isoxazolidinique (figure 1).

HO

H

N

OH

Me O

Me

H CH2OTBDPS

N

Me O

CO2Et

B

N

O

B :bases azotées

- Figure 1-

Les cycloadditions dipolaires-1,3 entre les nitrones et les alcènes sont les plus utilisées et les plus commodes pour la préparation de dérivés isoxazolidiniques, lesquelles sont facilement converties en 1,3-aminoalcool sous les conditions douces de réduction, avec rétention de configuration des centres chiraux (figure 2).

N O réduction

NHR OH

- Figure2 -

La plupart des réactions de réduction avec ouverture de cycle sont des hydrogénations catalysées par le palladium ou le nickel de Raney, ou le traitement des isoxazolidines par le zinc et l'acide, mais une variété d'autres méthodes sont aussi accessibles9,10. Aussi, avant de

présenter nos résultats, nous développerons dans les paragraphes suivants les principales études décrites dans la littérature.

I. Rappel bibliographique.

1. A partir de nitrones.

1-a. Réaction avec les alcènes

Les nitrones possèdent une structure dipolaire -1,3 peut être exploitée dans les réactions de cycloaddition du même type11. La réaction de cycloadditoion dipolaire-1,3 des nitrones avec les alcènes engendrant les isoxazolidines, (schéma 1) est une réaction fondamentale en chimie organique. La littérature y est largement disponible. Balasubramanian2 a rassemblé, les travaux effectués sur les isoxazolidines obtenues par réaction de cycloaddition pour la synthèse des produits naturels. Frederickson3 a mené la synthèse des isoxazolidines optiquement actifs 3. En effet, dans cette réaction trois centres asymétriques peuvent être crées. La stéréochimie relative du centre C4 et C5 sont toujours contrôlés par les substituants porté par l'alcène.

Toluène reflux, 3h

N

O

+

N

O

- Schéma 1-

1. b. Réaction avec l'énolate de lithium.

L'énolate de cyclopentanone lithium généré in situ à partir de tri méthyle silyle enol éther correspondant, en présence de méthyle lithium, a été additionné à la nitrone. Nous obtenons un produit qui va être soumis à une cyclisation intramoléculaire d'une manière spontanée pour donner le produit recherché à savoir l'isoxazolidine après confirmation par le piégeage du produit par un agent silylant (le chlorure de triméthylsilyle) (schéma 2)12.

Me

Me

1. c. Réactif de reformasky .

TMSCl

MeO2C

OTMS

N

O

- Schéma 2 -

L'addition du réactif de reformasky sur une nitrone, suivie par une lactonisation spontanée, conduit directement au produit qui est l'isoxazolidin-5-one (schéma 3)13.

ZnBr

Me

O

N

O

- Schéma 3 -

Me OLi NO

MeO2C OLi

MeO2C

OLi N O

O

+

N

Me

O

MeO

O

ZnBr

O

OEt

N

O

O

O

O

Rd = 52%

Me

H

O

+

EtO

O

N

Me

O

O

1. d.

80 - 90 %

- Schéma 5 -

Me OTMS

TMSOTf N

+ Sn(Bu)3

O

R

H

N R1

45-85%

R1 I

NIS N O

R

Réaction avec l'allyl trimétyl silane.

Selon Wuts et Jung14 l'addition d'allyltriméthylsilane sur les nitrones cycliques conjuguées, en présence de TMSOTf donne l'hydroxylamine O-silylée homoallylique (schéma 4). Tandis qu'avec les nitrones acycliques non conjugues il se forme le 5-silylméthylisoxazolidine15. Cette réaction passe par l'intermédiaire carbenium dont la durée de vie est courte.

TMS TMSOTf

+

Me OTMS N

R

TMS

TfO

Me

R

N

O

Me

R

H

N O

TMS

R = tBu

48%

Me OTMS N

R

R = Ph

- Schéma 4 -

1. e. Réaction avec l'allyltributyl stannane .

Le passage de l' allyltriméthylsilanne à l'allyltributylstannane qui est beaucoup plus réactif, donne avec succès le O-silyl hydroxylamine avec de bons rendements, et en présence de TMSOTf. A partir de ces résultats ces auteurs16 ont pu développer la synthèse des 5- iodométhyl-isoxazolidines par simple piégeage du mélange réactionnel avec le Niodosuccinimide (NIS) (schéma 5) en une seule étape.

1.f. Réaction avec le silylènol éther.

l'addition des silyle énol éthers d'acétaldéhyde, d'acétone et d'acétophénone sur des nitrones en présence de TMSOTf (1équi.) à 0° C donne après 24 heures les 5- silyloxyisoxazolidines correspondants avec de très bons rendements17,18. L'utilisation d'une quantité catalytique de TMSOTf est possible, mais la lenteur de la réaction nécessite une bonne conversion, car sous ces conditions une partie du produit subit une élimination du silanol en 2,3- dihydro-isoxazole. Il a été prouvé que la réaction procéde via la formation d'un ion Osilyloxyiminium, selon le mécanisme décrit dans le schéma 6

(1)

(2)

R2

OSi

TfO

R

H

OTMS

N R1

TfO

R1 OTMS

N

R

OSi

R2

O

R

H

N R1

TMSOTf

TfO

TfO

TMS

R1 O

OSi

R1

O

H2O N

R2

N O

R2

Si

N O

R1

TMS

OSi

R2

R

R

R

75-95%

- Schéma 6 - Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau I

Tableau I

Nitrone

R

R1

R2

Si

Isoxazolidine

 
 
 
 
 

Rd(%)
cis/trans

1

Et

Bn

H

TBS

92 70/30

2

iPr

Bn

H

TBS

95 38/62

3

Et

Bn

Me

TMS

91 35/65

4

iPr

Bn

Ph

TMS

74 55/45

Puisque l'équilibre entre les ions oxoniums (1) et (2) subsiste, Dhavale et al18 ont développé un procédé, où, dans un premier temps le TMSOTf provoque la réaction entre le silyl énol éther et la nitrone, ensuite l'addition, à haute température, du nucléophile silylé (cyanure de triméthylsilyle ou allyltriméthylsilane) sur l'acétal pour conduire finalement à l'isoxazolidine (schéma 7).

O

OTBS

60°C

TMSOTf -10°C

Ph

H

N

Me

Nu -TMS

Me

N O

Nu

Ph

Nu =allyl, Rd =44% Nu =CN, Rd =53%

- Schéma 7 -

1. g. Réaction avec le triméthyl silyloxy-furane.

La réaction du 2-tri méthyl-silyloxy-furane avec les nitrones qui est un cas particulier du silylcetène-acétal conjugué, procure une voie complètement régéosélective. En outre, le produit de cette réaction qui est formé en premier lieu, souvent cyclisé intramoléculaire il se forme le tetrahydrofuro[2.3.0]isoxazol-5(2H)one, au contact du gel de silice pendant l'étape de purification par chromatographie. Le butenolide peut être forcé à la cyclisation en isoxazolidine par utilisation du fluorure de tétrabutylammonium (Bu4NF) 19.

La stéréochimie de cette réaction est contrôlée par la nature des deux substituants a situés sur la nitrone. Quand le substituant placé en a est un cycle aromatique nous obtenons principalement un produit syn, tandis qu'avec l'utilisation des a-alkyl-N-benzylnitrones, le produit majoritaire est l'anti (schéma 8)20.

O

SiO2 ou

Bu4NF

R1

N

O

TMSOTf

+

R

H

R

O OTMS

OTMS

O

N R1

R1

N O

O O

R

syn

R1

N O

R

O anti

O

-Schéma 8-

Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau II

Nitrone

R

R1

Anti
(%)

Syn
(%)

Anti /
syn

1

Ph

Me

15

81

16/84

2

Ph

2-

3

81

4/96

3

iPr

Thienyl

70

10

88/12

 
 

Bn

 
 
 

-Tableau II-

2. A partir d'oxime et d'alcène.

Un travail de recherche bibliographique21,22 a révélé que lorsque le formaldoxime réagit avec l'acrylate de méthyle, nous obtenons un mélange d'isoxazolidines dont l'une (la N-substituée) est majoritaire par rapport à l'autre. Par contre la réaction de la benzophénone oxime avec la méthyle vinyle cétone donne l'isoxazolidine N-substituée (schéma 9). Ces produits sont formés à partir de l'addition de Michaël de l'oxime sur l'oléfine consécutive à la réaction dipolaire-1,3.

Ce mécanisme est corroboré par le chauffage à 80 - 90°C, pendant quelques heures et l'utilisation de deux moles d'acrylate de méthyle, ou acrylonitrile ou méthyle vinyle cétone et une mole d'oxime. Il faut noter que l'emploi du 1-hexène n'aboutit à aucune réaction 23.

H3COOC

+ N
HO

H3COOC O

COOCH3 +

H3COOC O

N

NH

majoritaire minoritaire

Ph

HO O

+

Ph

N

O

Ph

Ph

O N

O

-Schéma 9 -

3. A partir de nitronate et d'alcène.

Les alkyl et silyl nitronates ou les N-alkoxy et N-silyloxy nitrones peuvent réagir avec les alcènes par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 pour obtenir la N-alkoxy/Nsilyloxyisoxazolidine (schéma 10)24. Les produits obtenus à partir de nitronates acycliques qui possèdent un proton en position 3 de l'isoxazolidine, sont facilement transformés en 2- isoxazoline par élimination du groupe alkoxy ou silyloxy selon un traitement acide ou par simple chauffage.

OR

OR

N O

+

N

O

N

O

R= silyl, alkyl isoxazolidine 2-isoxazoline

- Schéma 10 -

4.

A partir d'hydroxylamine y-ö insaturée.

Les hydroxylamines y-ö insaturées ont été synthétisées à partir de l'addition du réactif de grignard allylique sur une nitrone. L'avantage de ces composés est leur utilisation dans les réactions d'iodocyclisation des dérivés O-silylés25,26. Ces derniers peuvent être transformés en 5-iodométhylisoxazolidine dont l'ouverture, par un traitement acide, est possible pour aboutir à la chaîne ouverte que est la 1,3-amino alcool (schéma 11)27.

5.

R1

TMSO R1

N

HO R1

N

Nu

N

I-I

TMSCl

R

O

I

R

R

R1

N

O

H

NH

OH

R

R1

Nu

R

Nu

- Schéma 11 -

A partir de nitroalcène et d'allylamine.

a. Hassner et al28,29 ont découvert la réaction de cycloaddition intramoléculaire de silylnitonate obtenu à partir de l'addition de Michael de l'allylamine sur le nitroalcène, suivie par le piégeage au moyen du chlorure de tri méthyle silane (TMSCl) (schéma 13). La nitronate de silyle obtenue, réagit de façon dipolaire-1,3 et intramoléculairement pour former l'isoxazolidine correspondante, et en un seul diastéréoisomère (schéma 12).

O

H

R1

R2 H

N

N

OSiMe3

-Schéma 12-

TMSCl

H

R1

N

N

+

NO2

R2

NEt3

OSiMe3

R1 N

O

R2

R1

R2

N

H

NO2

ON O

MeO2C Me

H

H

OAux

- Schéma 13 -

Me

CO2Me

+ OAux

H

Me

O O

N

OAux

TiCl2

O O
N

CO2Me

b. Denmark et al30 ont pris un exemple typique, à savoir la réaction catalysée par un acide de Lewis, entre l'alcène possédant un auxiliaire chiral et un nitroalcène selon un mécanisme d'hétéro Diels-Alder. Il se forme l'intermédiaire nitronate de cycloalkyl chiral. Celui-ci donne, après réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, le produit isoxazolidinique (schéma 13)31.

6. Réaction de plusieurs réactifs simultanément.

Récemment l'hydroxylamine chirale a été introduite comme un bon réactif pour la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3. Celle-ci conduit après action avec un mélange d'aldéhyde et d'alcool allylique, à l'isoxazolidine correspondante, avec un bon rendement32. La diastéréosélectivité a été grandement avantagée par l'utilisation de MgBr2 anhydre en engendrant le complexe magnésium portant l'alcool allylique et la nitrone formée in situ grâce à la coordination des atomes d'oxygène (schéma 14).

OH

OH

+ RCHO +

OH

NHOH

Ph

MgBr2/iPrOH

THF

OH

O

N

Ph

90%

R

-Schéma 14-

Le mécanisme réactionnel de l'obtention de l'isoxazolidine dans le schéma 15.

Br2

Mg

OH

NHOH

Ph

OH

R O
H

+

MgBr2

HO

O

N

Ph

H

OH

O

N

Ph

R

OH

Ph

-Schéma 15-

7. A partir de la cycisation électrophile de dérivés O-homoallyl-hydroxylamine.

Les cyclisations électrophiles, dérivées de différents O-homoallyl hydroxylamine, ont été étudiées. En effet les O-homoallyl hydroxylamines non protégées subissent une cyclisation pour donner des isoxazolines. Cette nouvelle synthèse permet une cyclisation électrophilique pour donner la formation des isoxazolidines.

La cyclisation peut être conduite par différents agents électrophiles (tBuOCl, PhSeBr, NBS et NIS). L'oxydation ne peut pas avoir lieu si les O-homoallyl hydroxylamines de départ sont Sulfonées. La cyclisation électrophile fournit des isoxazolidines-N-sulfonées avec une sélectivité cis élevée (plus de 7:1). La cyclisation électrophile d'O-homoallyl hydroxylamines N-acylées donne les isoxazolines ou les isoxazolidines selon les conditions de réaction (réactifs). La cyclisation en milieu t-BuOCl aboutit aux isoxazolines via la cyclisation oxydante, tandis que le NIS permet d'obtenir le produit de cyclisation 5-exo avec une haute stéréo sélectivité (cis : trans. =13 :1) (schéma 16)33.

O

O

O N Cl

Ph

tBuOCl

O NH

NIS

O N

I

Ph

Ph

69% 82%

e.d =12.5:1

-Schéma 16-

Chapitre II
Résultats

Résultats

La littérature nous rapporte que dans la majorité des réactions 1.3-dipolaires entre les nitrones et les oléfines nous avons la formation d'un mélange de régioisomères et de diastérioisomères (schéma 1), Nous avons opté pour la synthèse des isoxazolidines en utilisant la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre l'a-phényl-N-méthylnitrone 1, préparée à partir de la réaction de condensation entre le benzaldéhyde et la CH3NHOH,HCl ,avec les alcènes 2, 3, et 4 (figure 1).

O

OH

F

H

O O O

N CH3

1 2 3 4

- Figure 1 -

Le but de ce travail est d'étudier la réactivité, la régiosélectivité et la diastéréosélectivité de cette réaction en fonction de la nature des substituants portés par l'alcène utilisé.

R1 H3C

N

benzène

reflux

R2

R2

O

R1

H3C

N

O

R2

+

R1

H

O

N

+

CH3

- Schéma 1 -

a. Réaction avec l'alcool allylique 2.

L'alcool allylique 2 est un alcène monosubstitué portant le groupement hydroxyle en position allylique, ce qui entraîne un effet inductif attracteur, par conséquent l'alcène devient polarisée. Nous avons obtenu deux régioisomères 5 et 6, dont chaque régioisomère contient deux diastérioisomères (5a, 5b) et (6a, 6b). L'obtention du régioisomère 5 est expliquée par l'effet stérique du groupement phényle porté par la nitrone 1 et le groupement hydroxyle de l'alcène 2. En effet, le rapprochement de l'alcène et de la nitrone s'effectue par l'état de plus basse énergie (minimisation des interactions des substituants). Les diastérioisomères sont obtenus en tenant

compte de l'isomérie de la nitrone (schéma 3). Ces produits ont le même Rf ce qui n'a pas permis leur séparation par chromatographie sur colonne. On a pu identifier ces produits uniquement par RMN H1 et RMN C13.

La réaction s'effectue selon le schéma réactionnel suivant :

5a, 5b 5a, 5b

O

*

+

1

2

*

benzène

reflux, 24h

H3C

N

HO

H3C

N

O*

*

+

OH

- Schéma 2 -

3b

- Schéma 3 -

P

P

P

P

H

Hb H

OH

Ha

Hb H

OH

Ha

CH3 N O

H

N O

CH3

H3C

H3C

3a

trans

N O

H HaHb

N O

cis

H HaHb

H

H

OH

OH

Le mécanisme d'obtention de ces produits est le suivant :

H3C

N

O

O H

N

*

P

Hb
Ha

H3C

H

O

Hb
Ha

P

H3C

N

N

*

O H

OH

trans

4a

P

Hb H

OH

Ha

H3C

H

cis

4b

H

OH

P

Hb Ha

H

OH

- Schéma 4 -

H

Le spectre infra rouge montre :

- une bande à 3371 cm-1, due à la vibration de valence de la liaison O-H - la bande de vibration de valence de la liaison C=Carom à 1604 cm-1

- la bande de vibration de valence de C-O à 1275 cm-1 - la bande de vibration de valence de C-N à 1180 cm-1

- et la bande de vibration de valence de N-O à 1033 cm-1.

Dans l'analyse par spectroscopie de masse, le spectre de masse n'indique pas la présence du pic de l'ion moléculaire mais des fragments d'ions qui confirment la structure de la molécule.

Le schéma suivant montre l'explication de quelques fragments de régioisomère 5 et 6.

- .OH

H3C

N O

m/z =176

H3C N O OH

H3C N O OH

H3C N O OH

-e

m/z =162

- CH2OH

H3C

N O

H3C N O OH

OH

OH

H3C N O

-e

H3C

N O

H3C

N O

m/z = 176

H3C

N O

OH

H3CN O

H3C

N O

OH

OH

H3C

N O

OH

H3C

N O

m/z =162

- Schéma 5 -

L'analyse par spectroscopie RMN H1 précise d'une manière évidente, l'existence de deux régioisomères 5 et 6. Quant à l'identification de chaque diastérioisomère (5a, 5b, 6a et 6b) par la RMN 1H, ceci s'est avéré très difficile, ce qui a nécessité l'emploi d'autres méthodes spectroscopiques plus développées*.

a. le Régioisomère 5 :

S,2.5

dd,7.28

dd,7.28

d,7.25

H

H

d,7.2

H

H

dd,4.4

H3C m,4.2

N O H OH

H Hdd,3.6

Hdd,3.7

d,7.2

H

H

Hm,1.12

m, 1.2

S, 2.12

5

Les protons des groupements méthylènes sur le C4 voient leurs signaux apparaître à 1.12 et 1.20 ppm sous la forme de multiplet vers la région des champs forts. Le proton situé sur le carbone C5 résonne sous forme de multiplet à 4.2 ppm. Ce phénomène de déblindage est du à l'effet attracteur des deux atomes d'oxygène voisins. Le signal du proton placé sur le carbone 3 apparaît sous la forme de doublet de doublets à 4.4 ppm. Ceci est dû à la présence, sur le carbone voisin, de l'atome d'azote. Les deux protons de CH2OH apparaissent à 3.6 et 3.7 ppm, chacun sous la forme

de doublet de doublets et le proton de l'hydroxyle résonne à 2.12 ppm (singulier). Les hydrogènes du groupement méthyle ont leur signal à 2.5 ppm sous la forme d'un singulier. Les protons du groupement phényle apparaissent comme suit :

- Les protons en position ortho à 7.2 ppm.

- Les protons en position méta à 7.28 ppm.

- Les protons en position para à 7.25 ppm.

b. le Régioisomère 6 :

dd,7.22

S,2.5

H3C

H

d,7.40

dd,2.6

H H

2 dd,2.7

dd,2.7

H

N O

d,7.4

dd,3.5

H

H

Hdd.2.6

H

OH

S,2.12

H

m,2.

H

dd,7.22

H

dd,7

6

Les protons du groupe CH2OH et celles situés sur C5 sont équivalents et résonnent à 2.6 et 2.7ppm sous la forme d'un doublet de doublets. Le proton en C4 voit son signal apparaître à 2.2ppm. Le pic du proton, appartenant au C3, apparaît à 3.5ppm sous la forme d'un doublet de doublet, le proton de OH à 2.12ppm et les protons de CH3 à 2.5 ppm sous la forme d'un singulier. Les protons du phényle apparaissent comme suit :

- Les protons en ortho à 7.40 ppm

- Les protons en méta à 7.22 ppm

- Les protons en para à 7.00 ppm.

L'analyse par spectroscopie de RMN 13C indique aussi l'existence de ces régioisomères 5 et

6.

a.

Le Régioisomère 5 :

44.5

H3C

N O

65

129

128

138

60

74

35

OH

127

127

129

5

Le carbone C3 résonne à 60 ppm du à l'effet de l'atome d'azote, et ce ci aussi pour C5 et CH2OH, le C4 résonne à champs fort (plus loin par rapport aux autres carbones) ; le CH3 résonne à 44.5ppm. Les carbones du groupement phényle résonnent entre 127 et 129ppm, le carbone 1résonne à champ faible (138ppm).

b. Le Régioisomère 6 :

44.5

H3C

N O

127

40

135

74

126

OH

124

76

127

6

77

124

Le carbone en position 3 résonne à champ fort (pas d'effet électronique d'héteroatomes) les deux carbones CH2OHet C5 résonnent dans le même champ (ils sont presque équivalents) ; les carbones du noyau aromatique résonnent entre 124 et 127ppm.

2. Réaction avec l'anhydride maléique 3

La réaction entre la nitrone 1 et l'alcène 3, fournie un mélange de deux diastérioisomères (cis et trans), un est sous forme de poudre blanche après traitement par chlorure du méthylène, et l'autre sous forme d'huile rouge. La réaction se réalisée selon le schéma suivant :

, 16h

reflux

benzène

1 + 3

H3C

O

O

O

N

O

7 + 8

- Schéma 6 -

Le mécanisme de l'obtention des deux diastérioisomères 7 et 8 est le suivant :

P

P

O

H

H H

O O

N O

CH3

Me

H

O

* *

*

H

H

O

O

N

O

cis

7

- Schéma 7 -

P

H H

O O

O

trans
8

P

CH3 N O

H

Me O H

O

O

O

N

*

H

*

*

H

En spectroscopie infra rouge les deux diastérioisomères sont similaires. Ils montrent une bande d'absorption à 1800 cm-1 dûe à la vibration de valence de C=O ; 1640 cm-1 vibration de valence de C=C arom; 1210 cm-1 vibration de valence de C-O ; 1150 cm-1 vibration de valence de C-N et 1080 cm-1 vibration de valence de N-O.

Ces produits sont instables lors de l'analyse par GCMS ils donnent leur produits de départs.

3. Réaction avec le parafluorostyrène 4 :

L'alcène 4 porte un groupement aryle (4-fluorophényl), le fluore dans ce cas est un donneur d'électron ce qui donne un alcène fortement polarisé. Nous avons obtenu un produit sous forme d'huile après purification sur colonne de silice. La réaction avec 1 donne un mélange de deux diastérioisomères 9 et 10.

La réaction s'effectue selon le schéma suivant :

1 + 4

9 + 10

- Schéma 8 -

benzène reflux, 24h

F

N

Me

O

H3C

N

P

P

O

H

F

H

H

H

F

H3C

N O

H

H

trans

9

Le mécanisme de l'obtention de deux diastérioisomères est le suivant :

- Schéma 9 -

F

H3C

N

O

H

H

cis

10

H3C

O

H

F

N

H

H

H

P

P

Le spectre infra rouge montre :

- une bande à 3000 cm-1, due à la vibration de valence de la liaison C-Harom - la bande de vibration de valence de la liaison C=Carom à 1600 cm-1

- la bande de vibration de valence de C-O à 1210 cm-1 - la bande de vibration de valence de C-N à 1250 cm-1

- et la bande de vibration de valence de N-O à 1145 cm-1.

Dans l'analyse par spectroscopie de masse, le spectre de masse indique la présence du pic de l'ion moléculaire à m/z =257.

Conclusion

CONCLUSION

La condensation entre les aldéhydes aliphatiques et aromatiques para substitués, en l'occurrence le benzaldéhyde, le para-nitro-benzaldéhyde, anisaldéhyde et propanaldéhyde, nous fournit les nitrones correspondantes avec des rendements variés en fonction de la structure de ces derniers et aussi de par la nature des groupements portés par le noyau benzénique de l'aldéhyde.

Les nitrones préparées à partir des aldéhydes aliphatiques sont instables et se décomposent en leurs produits de départ, pendant la purification ou au contact avec des solvants polaires comme l'éthanol. Tandis que les nitrones aromatiques sont généralement plus stables et cristallisent dans l'éthanol ou l'éther di-éthylique.

L'introduction de substituants donneurs d'électrons tel que le groupement méthoxy, joue un rôle important dans la formation des nitrones correspondantes, où l'on obtient de bons rendements (de l'ordre de 80%). Par contre les substituants attracteurs d'électrons, comme le groupement nitro, défavorisent la formation de nitrones, et l'on constate l'obtention de rendements faibles (environ 12%).

Les nitrones porteurs du groupement phényle sur l'atome d'azote sont plus stables et ceci est dû à la forte conjugaison qui existe dans la molécule.

Partie Expérimentale

Mode opératoire général :

Dans un ballon de 250 ml on introduit la nitrone 1 et l'alcène avec des quantités équimoléculaires. Le mélange est dissous dans le benzène ou le toluène et qu'on porte à reflux du solvant. L'évolution de la réaction est contrôlée par ccm. Après évaporation du solvant le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice.

1. Réaction entre 1 et 2.

H3C

N

O OH

+

H3C

N

HO

O

*

5, 6

C11H15NO2

M = 193 g/mole

La réaction est réalisée à partir de 0,56 g (4,148 mmol) de nitrone 1 et 0,24 g (4,148 mmol, 0.281 ml) de l'alcène 2 en solution dans le benzène. La réaction a lieu à reflux de ce solvant et pendant 24 heures. Après purification du mélange réactionnel on isole 0,57 g (2,95 mmol, 72%) des produits 5 et 6.

Rdt =72 %

Aspect: huile orange

Rf = 0.69 (Et2O / CH2Cl2(8/2)) tr= 9.02 min (80°C +10°C/min)

IR: 3350 (L) VO-H ; 3000(f) VC-Harom ; 2900 (f) VC-Haliph ; 1600 (m) VC=Carom ; 1410 (m) VC-O ; 1250 (m) vC-N ; 1180 (m) vN-O .

SM: 193 (0); 176 (35); 162 (10); 146(15); 132(5); 118(5); 105(20); 100(100); 91(20); 72(20); 56(20); 42(18); 41(5).

RMN pour les deux régioisomères qui diffèrent de par ces analyses.

a. le régioisomère 5

RMN H1 (CDCl3) : 1,12 (m, 2H, C4,); 2(s, OH); 2,5(s, CH3); 4,2 (m, H, C5); 3,56 (m, CH2OH); 4,1 (m, H, C3).

RMN C13 (CDCl3): 35 (C4) ; 44.5 (CH3) ; 60 (C3) ; 65(CH2OH) ; 74 (C5) ; les carbones du phényle apparaît comme suit: C1 (138); C2 et C6 (127) ; C3 et C4 (129) ; C4 (128).

b. le régioisomère 6

RMN H1 (CDCl3) : 2,2 (m, H en C4,); 2(s, OH); 2,5(s, CH3); 2,75 (m, 2H en C5 et CH2OH); 3,5 (m, H en C3).

Les protons de phényle apparaît comme suit :

Ortho (7,40) ; méta (7,22) ; para (7,00)

RMN C13 (CDCl3): 40 (C4); 44.5 (CH3); 74 (C3); 77 (C5); 76 (CH2OH) Les carbones du phényle apparaît comme suit:

C1 (135); C2 et C6 (127) ; C3 et C4 (124) ; C4 (126).

2. Réaction entre 1 et 3

H3C

N O

O

O

O

7 + 8
M
= 233 g/mole

C12H11NO4

La réaction s'effectue à partir de 0,135 g (1 mmol) de nitrone 1 et 0,098 g (1 mmol) de l'alcène 3, en solution dans 40 ml du benzène anhydre, à reflux pendant 16 heures. Après traitement

par le chlorure du méthylène on isole 0,134 g (0,575 mmol) de poudre blanche (80%), et 0,034 g (0,146mmol) d'huile rouge (20%). Le rendement total est de l'ordre de 72 %.

H3C

H

N O

H

H

O

O

O

7
Trans (exo)

Aspect : Poudre blanche

Rf = 0.26 (Et2O / CH2Cl2 (8/2))

Pf : 119 -120 °C.

IR (KBr) : 2960 (f) VC-Harom ; 1720 (m) VC=O, 1600 (m) VC=Carom ; 1210 (m) VC-O ; 1150 (m) VC-N ; 1049 (m) VN-O.

H3C

H

N O

H

H

O

O

O

8
Cis (endo)

Aspect : Huile rouge.

Rf = 0.72 (Et2O / CH2Cl2 (8/2))

IR (KBr) : 2940 (f) VC-Harom ; 1800 (m) VC=O , 1640 (m) VC=Carom ; 1210 (m) VC-O ; 1150 (m) VC-N ; 1080 (m) VN-O .

3. Réaction entre 1 et 4.

H3C

N

O

F

9 , 10
C16H16NOF

M = 257 g/mole

A 500 mg (3,7 mmol) de 1, dissous dans 20 ml de benzène, on ajoute 3,85 mg (0,44 ml, 3,7 mmol) de 4 dissous dans la même quantité de benzène anhydre, et porté à reflux pendant 24 heures. Après purification du brut on a obtenu 575 mg (2,23 mmol, 60%) du produit 9.

Rdt = 65%

Aspect: huile jaune.

Rf =0,77 (Et2O / CH2Cl2 (8/2)).

IR (CH2Cl2) : 3000 (f) VC-Harom ; 1600 (m) VC=C, 1 ; 1210 (m) VC-O ; 1250 (m) VC-N ; 1145 (m) VN-O.

SM : 259 (2) ; 257 (10) ; 211(45) ; 196 (5) ; 134 (100) ; 115 (20) ; 106 (10) ; 91 (15) ; 77 (20) ; 65 (10) ; 41 (10).

tr: 17,4 min (80°C + 10°C/min).

Bibliographie

Références :

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Annexe

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Conclusion Générale

CONCLUSION GENERALE

Dans la première partie de ce travail, les résultats que nous avons obtenus au cours de nos travaux sont globalement positifs. En effet sur le plan de la synthèse, nous avons accédé à des nitrones par la réaction de condensation entre les aldéhydes et les hydroxylamines-N-substituées. Sur le plan de l'analyse spectrale nous avons pu identifié les produits préparés par les méthodes spectroscopiques usuelles.

Dans la deuxième partie de ce travail, on s'est intéressé à la synthèse des isoxazolidines à partir des nitrones initialement préparées. Nous pouvons dire que la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, entre ces composés préalablement synthétisés d'une part, et les oléfines d'autre part, est une méthode très efficace pour l'obtention des isoxazolidines chirales et racémiques. L'efficacité et la régiosélectivité de cette réaction sont généralement dépendants des facteurs stérique et électronique des substrats de départ.

La réaction de l'a-phényl-N-méthylnitrone avec l'alcool allylique n'est pas régiosélective, où elle donne un mélange de deux régioisomères et deux diastérioisomères ceci est dû à l'effet stérique du groupement phényle porté par la nitrone, et du groupement hydroxy de l'alcène. Tandis que pour le para fluorostyrène la réaction est régiosélective du fait de l'influence des deux facteurs, à savoir l'effet électronique de l'atome du fluore en position para, dans le styrène, et l'effet stérique du groupement aryle porté par cette alcène.

La réaction de l' a-phényl-N-méthylnitrone avec l'anhydride maléique donne un seul régioisomère qui est dû essentiellement à l'alcène symétrique.

Dans toutes ces réactions on a obtenu un mélange de deux diastérioisomères endo et exo (à savoir cis et trans), La régiosélectivité et la diastériosélectivité de cette réaction sont déterminés à partir de l'analyse spectrale des produits.

Dans le prochain travail nous essayerons de synthétiser des isoxazolidines optiquement actifs par l'introduction du groupement chiral sur les substrats ou l'utilisation de catalyseurs chiraux, et par de la approfondir nos connaissances sur la synthèse asymétrique.







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