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La cytogénétique et classification des hémopathies malignes

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par Achouria BOURIACH
Universdité d'Oran - Algérie - Diplôme des études supérieures en génétique 2012
  

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I.1.14.2 Les protéines de fusion composées de domaines d'oligomérisation
et d'un Domain d'action transcriptionnel :

La conséquence de ces produits de fusion est la modification de la spécificité de liaison des facteurs de transcription. Le facteur de transcription chimérique agit comme un dominant négatif en inhibant la fonction du partenaire normal (Hiebert et al., 2001). Ce cas de figure est illustré par les exemples suivants :

I.1.14.3 Les fusions de TEL avec le régulateur transcriptionnel :

Le gène TEL/ETV6 (Translocated ETS Leukemia) est un gène de la famille ETS qui code pour des régulateurs de la transcription (Figure7). La protéine TEL est composée d'un domaine d'oligomérisation en N-terminal et d'un domaine ETS de liaison à l'ADN. Dans la translocation réciproque t (12;21)(p13;q22) associée à la leucémie aiguë lymphoblastique pré-B, et dans la translocation t(1;12)(q21;p13) associée à la leucémie aiguë myéloïde, deux protéines de fusion sont formées : respectivement TEL-AML1 et TEL-ARNT.

TEL-AML1 (Romana et al., 1995; Golub et al., 1995) : le gène AML1 (CBFA2) code pour la sous-unité á du "Core Binding Factor" (CBF). Ce complexe a été initialement identifié comme un facteur de transcription liant une région régulatrice dans les "enhancers" de virus leucémogènes murins. Ces facteurs sont caractérisés par la conservation d'un domaine de 128 résidus, le domaine RUNT. Ce domaine est responsable de leur liaison spécifique à l'ADN, de leur localisation nucléaire et de leur interaction avec CBFâ. Des expériences de transfection transitoire ont montré qu'AML1 augmente l'activité de l'enhancer du TCRâ. La protéine de fusion TEL-AML1 comporte les domaines d'oligomérisation de TEL et le domaine RUNT d'AML1. Ont montré que la protéine de fusion TEL-AML1 inhibe l'activité d'un gène indicateur placé sous le contrôle de l'enhancer du TCRâ et interfère avec l'activation de cet enhancer par AML1. Ainsi la protéine TEL-AML1 a un effet dominant négatif sur les propriétés normales d'AML1 et cette activité de répression est dépendante de l'intégrité du domaine HLH de TEL (Hiebert et al., 1996). Récemment, il a été montré que la protéine TEL-AML1 interagit avec le corépresseur SIN3A via le domaine HLH de TEL et via un domaine de 29 acides aminés en aval du domaine RUNT de AML1 (Fenrick et al., 1999).

TEL-ARNT: le gène ARNT (Aryle hydrocarboné Receptor Nuclear Translocator) code pour un
facteur de transcription de la famille bHLH-PAS impliqué dans la réponse à l'hypoxie et la
réponse aux hydrocarbures aromatiques. La fusion TEL-ARNT a un domaine d'oligomérisation

fonctionnel et la conséquence de cette fusion pourrait être de convertir ARNT en un répresseur transcriptionnel.

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