Memoire Online - Etude des malformations congénitales cliniquement visibles à la naissance à Lubumbashi

Certifié d'études spécialisées partielles en Pédiatrie (Université Catholique de Louvain)

Mémoire présenté et défendu en vue de l'obtention du grade de Spécialiste en Médecine, Option Pédiatrie.

Titre :

ETUDE DES MALFORMATIONS CONGENITALES CLINIQUEMENT VISIBLES A LA NAISSANCE A LUBUMBASHI

Certifié d'études spécialisées partielles en Pédiatrie (Université Catholique de Louvain)

Directeur de Mémoire : Monsieur le Professeur Docteur LUKUSA TSHILOBO Prosper (Katholieke Universiteit Leuven)

Co-promoteurs : Monsieur le Chef de Travaux Docteur MUTOKE NKASHAMA Georges (Université de Lubumbashi)

Monsieur le Professeur Docteur KALENGA MUENZE K. Prosper (Université de Lubumbashi)

Monsieur le Professeur Docteur GILLEROT Yves (Université Catholique de Louvain)

Malformations congénitales cliniquement visibles à Lubumbashi/Mémoire de spécialisation 2010-2011

Table des matières

ETUDE DES MALFORMATIONS CONGENITALES CLINIQUEMENT VISIBLES A LA NAISSANCE A LUBUMBASHI 40

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RESUME

Introduction : L'accouchement d'un enfant malformé est vécu dans les sociétés Africaines comme un véritable drame compte tenu tant des considérations mystico-religieuses qui l'entourent que du véritable poids qu'elle constitue pour les familles.

Matériel et méthodes : Du mois d'Avril 2010 à Avril 2011, nous avons mené une étude de type analytique rétrospective (cas témoin) dans la ville de Lubumbashi (RDC) à travers 11 maternités pour définir le type ainsi que la fréquence des malformations congénitales cliniquement visibles à la naissance et identifier les facteurs de risque en vue d'orienter d'éventuels projets d'intervention visant à prévenir ce problème de santé à Lubumbashi.

Résultats : Au cours de cette étude, nous avons dégagé une prévalence de 72 cas pour 12320 naissances soit 58,4 pour 10000 naissances (0,58). Il n'y a pas de différence statistiquement significative entre la prévalence que nous avons trouvée et celle trouvée dans une étude multicentrique à Kinshasa (0,57 %).

Le sexe masculin est plus représenté que le sexe féminin avec un sex ratio de 2. La commune de Kampemba est la plus grande pourvoyeuse de cas de malformations avec 30.6% des cas.

Les malformations du système nerveux central sont les plus fréquentes (20.29 pour 10000 naissances) suivies des malformations des membres (10.55 pour 10000 naissances), et des fentes oro-faciales (8.11 pour 10000 naissances).De façon plus précise, les spina-bifida, les fentes labiales et palatines ainsi que les pieds bots sont les plus représentés avec respectivement 5.68 ; 6.49 et 5.68 pour 10000 naissances. La trisomie 13 est la malformation chromosomique la plus représentée dans notre série.

Près de 96% des cas de malformation ont été découverts à la naissance plutôt qu'à l'échographie dans le cadre des consultations prénatales.

Dans notre série, 11.1% des enfants portaient des malformations incompatibles avec la vie et 32.9% des enfants avec malformations et vivants à la naissance sont décédés dans les sept premiers jours de la vie.

Le fait pour un père d'être ouvrier ou minier, de même qu'un âge maternel supérieur à 35 ans étaient associés à un risque plus élevé de donner naissance à un enfant malformé dans notre milieu. Le fait de ne pas consommer de l'alcool pendant la grossesse, l'absence d'automédication et de fièvre au premier trimestre de la grossesse, de même que le fait de résider hors des communes à forte activité minière semblent constituer un facteur protecteur par rapport au risque de donner naissance à un enfant porteur de malformation congénitale.

Mots clés : Malformation congénitale cliniquement visibles, prévalence, facteurs de risque, Lubumbashi

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PLAN DE REDACTION

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« Toutes les attitudes médicales convergent avec un souci
permanent : Voir se terminer une grossesse par la naissance
d'un bel enfant, vigoureux, dont les structures nerveuses ont
été préservées en cours de gestation et qui conserve toutes ses
chances pour l'avenir... »

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DEDICACE

(Géologue, Professeur Ordinaire - Faculté des Sciences - Université de Lubumbashi)

Modèle de responsabilité, de ténacité et d'intégrité, qui oeuvre sans relâche à faire de nous un Homme et un Scientifique à son image :

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REMERCIEMENTS

Une spécialisation en Médecine est un imposant édifice à la construction duquel de nombreux artisans ont, au fil des années, apporté leur savoir-faire.

A ma mère, pour ton affection et tes conseils avisés,... tu m'as tout donné ;

A Fanny, ma tendre épouse, patiente et prévenante, pour son soutien sans faille et pour les sacrifices qu'elle a consentis avec le sourire ;

Aux Autorités académiques de l'Université de Lubumbashi, en leurs titres et qualités respectifs ; J'adresse des remerciements particuliers :

A Monsieur le Professeur Prosper Lukusa Tshilobo, Pédiatre, spécialiste en cytogénétique de la « Katholieke Universiteit Leuven » (Belgique) et expert MIDA, pour nous avoir fait l'honneur d'accepter de nous initier à la génétique clinique et d'assurer la direction du présent mémoire, apportant à sa conception et à son élaboration votre expertise et votre expérience scientifique reconnue.

A Monsieur le Professeur Prosper Kalenga Muenze K. de l'Université de Lubumbashi (R.D.Congo), pour votre contribution précieuse à la conception ainsi qu'à la réalisation de cette étude effectuée dans le cadre de la mise sur pieds d'un projet de registre des malformations congénitales à Lubumbashi. Votre rigueur et votre patience ont fait toute notre admiration.

A Monsieur le Docteur Georges Mutoke Nkashama, Pédiatre à l'Université de Lubumbashi (R.D.Congo) et Chef du Département de Pédiatrie. Vous avez volontiers accepté d'enrichir ce travail de votre expérience et vous m'avez suivi pas à pas en manifestant un intérêt toujours renouvelé. Toutes mes réflexions cliniques portent votre empreinte indélébile : « la physiopathologie au service d'une clinique et d'une thérapeutique rationnelles ».

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A Monsieur le Professeur Yves Gillerot, Pédiatre à l'Université Catholique de Louvain (Belgique), Expert de l'Institut de Pathologie et de Génétique de Loverval et responsable du registre Wallon Eurocat des Malformations Congénitales, nous sommes également reconnaissants pour votre contribution à la mise sur pieds d'un registre des malformations congénitales à Lubumbashi et pour avoir accepté d'apporter votre expérience de plus de quinze années d'études et de surveillance des malformations congénitales en Belgique. J'ai été frappé par votre disponibilité et par votre curiosité scientifique exemplaire. Votre apport a été considérable dans la confirmation des diagnostics des cas retenus dans notre série.

A Monsieur le Professeur Jean Vanderpass des Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix de Namur (Belgique), pour vos conseils avisés relatifs au choix de la méthodologie et pour l'aide cruciale que vous avez apportée à ce travail.

Aux Responsables de MIDA (Migration pour le développement de l'Afrique) et de l'Organisation Internationale de Migration pour le soutien qu'ils apportent à la formation post graduate en Génétique en République Démocratique de Congo.

A mes Confrères Arthur Munkana, Mick Shongo et Eugène Twite pour avoir participé activement à la mise en oeuvre du projet de registre des malformations congénitales à Lubumbashi.

A tous mes maitres, qui m'ont initié à l'art de guérir, j'adresse aussi mes plus sincères remerciements ;

A Monsieur le Professeur Ngwanza Ignace, clinicien rigoureux et enseignant méthodique, que la mort a hélas prématurément arraché à nous. Je lui suis reconnaissant car, alors que j'étais encore indécis, il avait su me transmettre sa passion pour l'art éminemment noble qu'est celui de guérir ces petits êtres fragiles et innocents à qui j'ai choisi de consacrer ma carrière.

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A Monsieur le Docteur Deogratias Buhendwa pour m'avoir aidé à consolider mon choix de carrière. Aujourd' hui, six années après, je m'inspire encore de son approche exemplaire de la Pédiatrie.

A Monsieur le Professeur Oscar Luboya Numbi, Pédiatre à l'Université de Lubumbashi pour votre encadrement clinique et pour votre disponibilité remarquable. Apprendre à vos côtés était à la fois un plaisir et un honneur. Vous avez toujours su encourager, canaliser et accompagner mon émulation pour la recherche scientifique. Votre sagesse, votre sens clinique et votre rigueur scientifique forcent le respect.

A Messieurs les Professeurs Stanis Wembonyama Okitotsho et Vincent Kalombo Mupoya, Pédiatres à l'Université de Lubumbashi, pour m'avoir fait l'honneur de me confier une part de votre savoir.

La science va sans cesse se raturant elle-même, et ceux qui s'y intéressent sont des perpétuels apprenants. Votre savoir-faire me sera donc toujours précieux.

A Monsieur le Professeur Gaston Verellen, Chef du Département de Pédiatrie de l'Université Catholique de Louvain pour m'avoir ouvert les portes du très renommé Hôpital Universitaire Saint Luc de Bruxelles.

A Monsieur le Professeur Didier Moulin, Chef du Service de Pédiatrie Générale des Cliniques Universitaires Saint Luc, pour l'inoubliable et solide formation clinique dont j'ai bénéficié auprès de lui ainsi que de son équipe spécialisée à la fois très humaine et remarquablement compétente.

A mes ainés : Docteurs Mudekereza, Ngwej, Yaba, Assumani, Lukamba et Swana pour votre encadrement irréprochable.

A mes collègues et amis Augustin, Félix, Lewis, Paul et Adonis pour la collaboration harmonieuse et cordiale durant nos 7 années de spécialisation.

A tous ceux et à toutes celles qui ont participé, à divers titres et à diverses étapes de ma formation et de la réalisation de ce travail, je dis sincèrement merci.

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LISTE DES ABREVIATIONS, SIGNES CONVENTIONNELS ET ACRONYMES

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INTRODUCTION

1) Problématique

Les malformations et les troubles congénitaux constituent un véritable problème de santé publique au niveau mondial, compte tenu de leur importance en tant que cause de mortinatalité et de mortalité néonatale.

Chaque année, plus de 7,9 millions d'enfants, soit 6 % du nombre total de naissances dans le monde naissent avec un trouble congénital grave dû à des causes génétiques ou environnementales. Environ 7% de l'ensemble des décès néonataux dans le monde sont dus à des anomalies congénitales (OMS, 2008). En Europe, en 1996, le taux de mortalité infantile par malformations congénitales était estimé à 30 %.

Une étude réalisée en milieu hospitalier aux Etats Unis a montré que les malformations congénitales ainsi que les anomalies génétiques expliquaient 34% des décès néonataux ; 16,7% de ces malformations congénitales étaient d'origine chromosomique (Stevenson et Carey, 2004).

Ces anomalies sont généralement accidentelles, dues à des défauts de spermatogenèse ou de l'ovogenèse par non disjonction au moment des méioses (divisions réductionnelles), et donc non reproductibles dans la fratrie.

Le taux de survie à 20 ans des enfants présentant des malformations congénitales d'origine chromosomique dans les pays industrialisés a été évalué à 85.5% (Rankin, 2010 ; Stone,2010).

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Ces survivants constituent bien souvent un véritable poids social et nécessitent des soins spécialisés à long terme. Une étude réalisée aux Etats Unis dans une unité de soins pédiatriques à long terme a montré que les patients présentant des anomalies congénitales constituaient 50% des admissions. (Omalley et Hutcheon, 2007).

Au Canada, une étude a montré qu'un nombre disproportionné de malades restant à l'hôpital plus de 10 jours figure dans le groupe des malformations congénitales. Quant aux malades admis plusieurs fois à l'hôpital, 70% d'entre eux (soit 3.2% de toutes les entrées) souffraient de maladie génétique ou de malformation congénitale (Scriver et al. , 1973).

Très peu d'études fiables sont disponibles dans nos pays à faible revenu. L'absence de registre de malformations congénitales dans la plupart de ces pays explique en partie cet état des choses.

Les quelques données retrouvées en Côte d'Ivoire (Coulibaly-Zerbo et al., 1997) et au Congo Brazzaville (Mayanda et al., 1991) attribuent aux malformations congénitales une fréquence hospitalière de 5 %.

Une étude prospective aux Cliniques Universitaires de Kinshasa a abouti à une incidence de 2,5 % de naissances vivantes (Sengeyi et al., 1990) et dans une étude multicentrique réalisée à Kinshasa en 2004 a dégagé une incidence de 0,57% (Tabu, 2004).

La même année, à Lubumbashi, au cours d'une étude rétrospective portant sur une période de 5 ans, menée dans les principales formations médicales de la ville, 166 cas de malformations congénitales ont été observés sur un total de 22538 naissances soit une prévalence de 0,74% (Kalwaba et al., 2004).

La présente étude, effectuée dans le cadre de la mise sur pieds d'un registre des malformations congénitales à Lubumbashi, a pour but d'établir des nouvelles

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statistiques sur les malformations congénitales cliniquement décelables à la naissance et d'en dégager les facteurs de risque.

2. Objectifs

- Déterminer la prévalence des malformations congénitales cliniquement visibles à la naissance à Lubumbashi ;

- Identifier chaque type des malformations congénitales cliniquement visibles à la naissance;

- Identifier les facteurs de risque associés aux malformations congénitales observées.

-Proposer des stratégies de prévention face à la problématique des malformations congénitales à Lubumbashi.

CONSIDERATIONS THEORIQUES

PREMIERE PARTIE:

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CHAPITRE PREMIER : GENERALITES

I. BREFS RAPPELS D'EMBRYOLOGIE HUMAINE

La discussion de l'embryologie humaine pourrait commencer par n'importe quel point du cycle reproductif.

Nous avons choisi de commencer notre description par la différenciation des cellules sexuelles mâles et femelles ou gamètes car l'étude des mécanismes de la gamétogenèse humaine fournit la base de la compréhension des anomalies chromosomiques.

I.1. La gamétogenèse

Les cellules germinales matures sont les descendants directs des cellules germinales primitives qui dérivent de l'épiblaste et apparaissent chez l'embryon humain dans la paroi du sac vitellin dès la fin de la troisième semaine de gestation.

Ces cellules migrent ensuite vers la gonade primitive où elles parviennent vers la fin de la quatrième semaine.

I.1.1. Ovogenèse

Chez l'embryon de sexe féminin, les précurseurs gonadiques (qui sont des cellules

diploïdes) parvenus à destination au niveau du futur ovaire embryonnaire se
différencient en ovogonies.

Après une série de mitoses, vers la fin du 3ième mois, des amas de cellules gonadiques s'entourent de cellules épithéliales aplaties appelées cellules folliculaires, qui dérivent de l'épithélium qui couvre l'ovaire. La majorité des ovogonies continuent de se diviser par mitose, mais certaines se différencient en ovocytes primaires, qui sont bien plus grands.

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Dès leur formation, ces derniers entament la prophase de la méiose I. Le nombre des ovogonies augmente pour atteindre un maximum, estimé à 7 millions, au 5^ème mois, puis il se produit une dégénérescence progressive jusqu'au 7ème mois, où il ne reste que les ovogonies proches de la surface de l'ovaire.

Tous les ovocytes survivants sont bloqués en méiose I et entourés d'une couche de cellules folliculaires, formant les follicules primordiaux.

Les ovocytes primaires restent bloqués en prophase de la méiose I jusqu'à la puberté, et ce blocage pourrait être lié à la sécrétion, par les cellules folliculaires, d'un « oocyte maturation inhibitor ».

Ce signal n'est pas clairement connu, mais on sait que le blocage de la maturation ovocytaire est accompagné d'un taux élevé d'AMP cyclique cytoplasmique. Il semble que GPR3, un récepteur à 7 segments transmembranaires couplé à la protéine Gs, exprimé à la surface des ovocytes mais dont le ligand est inconnu, joue un rôle important.

Au moment de la naissance, le nombre d'ovocytes primaires est estimé entre 700.000 et 2 millions. Seuls 400.000 sont encore présents à la puberté et moins de 500 sont ovulés pendant la vie sexuelle de la femme.

L'augmentation des anomalies chromosomiques avec l'âge maternel suggère que les ovocytes primaires bloqués en méiose I ne sont pas à l'abri des lésions chromosomiques.

Dans le cas typique de la trisomie 21, des études ont permis d'établir que 90 à 95 % des cas sont dus à une non disjonction dans la lignée germinale de la mère.

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I.1.2. Spermatogenèse

La spermatogenèse est l'ensemble d'événements par lesquels les spermatogonies se transforment en spermatozoïdes. Contrairement à l'ovogenèse, qui a lieu in utero, la spermatogenèse ne commence qu'à la puberté.

A la naissance, les cellules germinales mâles sont visibles dans les cordons spermatiques sous forme de grandes cellules pâles qui sont entourées de cellules de soutien, homologues des cellules folliculaires de l'ovaire, appelées cellules de Sertoli.

Peu avant la puberté, les cordons spermatiques se transforment en tubes séminifères et les cellules germinales donnent naissance à deux types de spermatogonies.

Les spermatogonies A se divisent par mitose et forment un pool de cellules souches, dont certaines se divisent pour former des spermatogonies de plus en plus différenciées.

La dernière division donne naissance aux spermatogonies B, qui se divisent pour former les spermatocytes primaires.

Ces derniers subissent une division réductionnelle (méiose) pour donner des spermatocytes de deuxième ordre, haploïdes.

Ils subissent à leur tour une division pour donner des spermatides (Merger, 1995). La transformation des spermatides en spermatozoïdes est appelée spermiogénèse.

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I.2. DE LA FECONDATION A LA NIDATION

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I.3. PERIODE EMBRYONNAIRE

Elle met en place les différents feuillets primordiaux, puis les ébauches des différents organes

- Stades précoces: de l'oeuf à un disque embryonnaire, d'abord didermique (DED), puis tri dermique (DET)

1ère semaine : l'oeuf se segmente, se transforme en morula, puis en une structure creuse, le blastocyste

2ème semaine DED Mise en place de l'ectoblaste et de l'entoblaste primaire. Le trophoblaste représente l'ébauche du futur placenta

3ème semaine DET le mésoblaste (3ème feuillet) apparaît; premières ébauches des principaux organes.

4ème semaine : De l'embryon à 2 dimensions (Disque) à la fermeture du corps par plicature de 5 à 8/10 semaines : l'organogénèse précoce se poursuit à partir de la mise en place de l'ensemble des ébauches.

C'est pendant la période embryonnaire que les risques de malformations congénitales sont les plus grands. Avant cette période, facteurs tératogènes (anomalies génétiques ou environnementales) conduisent le plus souvent à un avortement prématuré, tandis qu'après, l'incidence des malformations et leur gravité sont plus réduites.

Les facteurs tératogènes principaux sont les maladies infectieuses, les substances chimiques et médicamenteuses et les radiations ionisantes.

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I.2. PERIODE FOETALE :

Classiquement de 3 mois (en fait de 2mois1/2 à 3 mois 1/2, selon les organes) jusqu'à la naissance.

L'embryon est constitué. Il a déjà acquis les caractéristiques de l'espèce humaine (membres, face).

Avec la période foetale, on entre dans une phase de maturation et de croissance volumique.

Les mécanismes spécifiques de l'embryologie (hyper prolifération cellulaire, migrations cellulaires, différenciation cellulaire à partir de cellules souches) tendent à s'estomper même si certains perdureront toute l'existence.

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II. GENERALITES SUR LES MALFORMATIONS CONGENITALES

II.1. Historique

L'histoire de l'étude des monstruosités est extrêmement ancienne. Ainsi, Ctésias, médecin grec à la cour d'Artaxerxès Mnémon, en Perse, est le premier à rapporter l'accouchement d'un enfant sans tête par Roxane, épouse de Cambyse, en 426 av. J.C. (Charon, 2005).

Ambroise Paré (1585) publie le cas d'un monstre femelle sans tête, né en l'an 1562, premier jour de novembre, à Villefranche de Beyran, en Gascogne (Charon, 2005).

Jusqu'au XVIIIe siècle, l'opinion a continué à penser que les malformations congénitales faisaient partie de la liste des punitions que Dieu infligeait aux couples désobéissants. Ainsi, les Grecs ont appelé la science qui s'occupait de ce genre d'enfants « TERATOS » qui signifie « prodige ». Il s'agissait d'une science d'enfants « prodigieux » qui sont venus ou revenus dans ces couples pour les discipliner. La tératologie a commencé à connaître son vrai essor en 1961, avec la tragédie de la thalidomide (Baudet, 1990). La compréhension de l'étiopathogénie des malformations congénitales a marqué une avancée significative grâce aux progrès réalisés par la biologie moléculaire.

Frédéric et Hausman-Hagemeyer ont remarqué en 1967 que les anomalies chromosomiques ont été responsables de la majorité des malformations congénitales. En 1969, « The National Foundation » (USA) a publié une étude qui a démontré que les malformations congénitales dues aux aberrations chromosomiques ont été statistiquement moins nombreuses que celles causées par des troubles génétiques en général. Avec l'apport de la biologie moléculaire depuis ces 25 dernières années, les

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anomalies génétiques sont différenciées en deux groupes : 1. mutations géniques ; 2. aberrations chromosomiques.

II.2. Définitions et Classification

II.2.1. Définitions

Le terme malformation congénitale est essentiellement générique et vague; il recouvre un nombre très élevé de situations diverses et variées (Gillerot et Mols, 2009).

En termes généraux, et sans tenir compte de la cause, une malformation est une déviation morphologique significative d'un organisme en développement et qui se traduit « in fine » par une altération importante du phénotype. Une malformation est une défectuosité d'un champ survenue dès son origine; le phénotype atteint intrinsèquement en son tout début en est profondément modifié (Gillerot et Mols, 2009). Ce terme est à différencier de :

- disruption: c'est l'altération secondaire d'un champ initialement normal (defect

- déformation : il s'agit de la modification du phénotype d'un champ normal mais

Figure 3: Différence schématique entre malformations, disruptions et déformations (Dimmick et Kalousek, 1992)

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En ce qui concerne les ensembles malformatifs, l'on distingue principalement les séquences et les syndromes.

conséquence d'une défectuosité primaire qui peut être assez insignifiante. L'exemple classique est celui de la séquence de l'oligohydramnios survenant par exemple à la suite d'une obstruction urétrale. Ce défect mineur engendre une séquence malformative dramatique avec la survenue d'une mégavessie, d'un reflux vésico-urétéral, et la destruction progressive du parenchyme rénal, une hypoplasie pulmonaire, des contractures des membres, une compression de la face et une atrophie progressive de la musculature abdominale donnant plus tard l'aspect en « prune belly ».

- un syndrome est dû à l'altération initiale de plusieurs champs de développement

relevant d'un seul agent étiologique. Les anomalies chromosomiques en sont des exemples classiques. On parle de syndrome disruptif lorsqu'un processus disruptif survenu assez précocement dans la grossesse affecte plusieurs champs de développement et peut ainsi « copier » de façon étonnante un syndrome poly malformatif classique. Citons ici l'exemple des brides amniotiques.

- Notion de champs embryonnaire : Ce concept avait déjà été imaginé par Boveri. Il stipule que le jeune embryon est divisé en « champs » dans lesquels la formation et la genèse de telle structure anatomique plus ou moins complexe se fait de façon synchrone, ordonnée et hiérarchisée.

1. La synchronisation dans le temps fait référence au réglage précis et simultané

avec lequel se déroulent au sein de ces champs des événements morphogénétiques contigus de sorte que l'un ne soit pas déphasé par rapport à l'autre. Exemple : la synchronisation qui s'opère entre la croissance des doigts et la disparition des palmures interdigitales.

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II.2.2. Classification

S'agissant de la classification des malformations congénitales, outre les termes très vagues de malformations majeures, modérées ou mineures, plusieurs systèmes existent. Chacun a ses avantages et ses faiblesses.

1. La classification étiologique regroupe les malformations d'après leur cause; ce qui

est certes séduisant et simple. En effet, il « suffit » de les classer d'après leur étiologie. L'on distingue habituellement 5 regroupements étiologiques: chromosomique, monogénique, multifactoriel, environnemental et inconnu. Néanmoins ce qui est simple en théorie l'est beaucoup moins dans la pratique. En effet, la recherche de l'étiologie varie très fort en fonction des moyens mis en oeuvre et de l'expérience des gens du terrain. En outre, il n'y a pas encore d'unanimité concernant les définitions mêmes de certaines étiologies surtout pour ce qui concerne le groupe le plus important, à savoir

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les malformations dites multifactorielles/polygéniques. Il n'est pas étonnant que, dans ces conditions, les chiffres soient étonnamment variables d'une série à l'autre.

II.3.Epidemiologie

D'après les Statistiques mondiales 2008 (OMS, 2008), environ 260 000 décès de nouveau-nés dans le monde sont dus à des anomalies congénitales. Ce chiffre représente environ 7 % de l'ensemble des décès néonatals, proportion qui varie cependant de 5 % dans la Région de l'Asie du Sud-Est à plus de 25 % dans la Région européenne. Les données disponibles laissent supposer de grandes variations d'un pays à l'autre : la proportion mentionnée vaut 4 % au Bangladesh, en Guinée équatoriale, en Ethiopie, au Libéria, au Mali et au Sierra Leone, 8 % selon les estimations pour la Chine et 38 % et plus à Bahreïn, à Chypre, en Irlande, au Koweït, au Qatar et en République Arabe Syrienne (OMS, 2008).

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Ces anomalies sont aussi une cause majeure de décès foetal et une cause grandissante de mortalité néonatale dans les pays subissant la transition épidémiologique (Chine, par exemple).

Même si elles représentent un plus faible pourcentage des décès de nouveau-nés et d'enfants d'1 à 59 mois dans les pays à revenus faible ou moyen que dans les pays riches, plus de 95 % des décès infantiles (OMS, 2008) résultant d'anomalies congénitales se produisent dans la première catégorie des pays.

Ceci indique que les anomalies congénitales touchent toutes les nations et représentent un défi important pour la santé publique au niveau mondial.

II.4 Aspects étio-pathogéniques des malformations

II.4.1. Malformations : causes intrinsèques (constitutionnelles - endozygotiques)

Exemple : certaines polydactylies isolées ou ectrodactylies : absence de 1 ou plusieurs doigts - ectro =avorter (Baudet, 1990).

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. La disomie uniparentale (isodisomie) est une anomalie chromosomique dans laquelle une paire de chromosomes est du même parent (par opposition hétérodisomie = les 2 chromosomes d'une paire d'une paire proviennent des deux parents).

. L'empreinte parentale est la conséquence de l'inactivation du gène de l'un des 2 parents (existence de différences fonctionnelles entre gènes paternel et maternel)

Exemple : Le syndrome de Wiedemann-Beckwith: macrosomie (viscéromégalie) : macrosplanchnie, omphalocèle, gigantisme, macroglossie, souvent hémi-hypertrophie, dysmorphie faciale. Par ailleurs hypoglycémie néonatale, cytomégalie surrénalienne et pancréatique. Ce syndrome prédispose à des tumeurs malignes : néphroblastome (pouvant être bilatéral), hépatoblastome, corticosurrénalome, gonadoblastome et gliomes. Il est en général sporadique (formes familiales occasionnelles).

Elles concernent 1% des naissances. Elles sont dans la grande majorité des cas accidentels (non-disjonction lors de la méiose) et donc non reproductibles dans la fratrie sauf dans les remaniements chromosomiques familiaux du style translocation par exemple.

? Trisomie 21 (syndrome de Down) ; Trisomie 13 (syndrome de Patau) ; Trisomie 18 (syndrome de Edwards)

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? Le mosaïcisme : présence de deux populations cellulaires (ou plus) ayant une formule chromosomique différente. Répartition variable dans l'oeuf : soit généralisée (à l'embryon et au placenta, soit limitée (confinée) au placenta, ou à l'embryon (rarissime).

? Une place à part pour les micro-délétions qui peuvent être à l'origine de poly malformations.

Il est à noter que les malformations isolées et les monstruosités ne s'accompagnent généralement pas d'anomalie chromosomique.

II.4.2. Malformations : causes extrinsèques

Lorsqu'une agression survient au cours de l'embryogénèse, elle pourra, selon sa gravité, entraîner un avortement précoce, des «malformations» gravissimes létales ou enfin donner lieu à des malformations isolées ou à un syndrome poly malformatif. (Baudet, 1990)

Si une agression survient durant la période foetale, on aura une foetopathie en général non malformative, mais s'accompagnant en général d'un retard de croissance intra-utérin (RCIU). L'agression peut être d'origine maternelle ou extérieure à la mère.

Après décès de l'un des 2 foetus, il survient chez l'autre foetus de lésions ischémiques (infarctus) => cerveau (kystes porencéphaliques) et parfois aussi dans d'autres viscères (rein, poumon,...). Ces lésions sont rapportées à des

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perturbations vasculaires (anastomoses vasculaires entre les 2 secteurs placentaires).

II.4.3. Malformations : causes multifactorielles

En l'absence de cause évidente expliquant la survenue d'une malformation, on évoque l'intrication de facteurs génétiques et d'environnement ; exemple : spina-bifida, fente palatine, voire maladie de Hirschprung.

Figure 4: Périodes à risque d'apparition de malformations congénitales pendant le développement humain.

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II.5. Le diagnostic prénatal

Au cours des dernières décennies, les progrès de la médecine périnatale ont été considérables et permettent de détecter des anomalies et, parfois, d'intervenir in utero.

Des recherches sur des marqueurs biochimiques du statut foetal ont conduit au développement de quelques tests, comme le dosage de l'alphafoetoprotéine (AFP). L'AFP, l'équivalent de l'albumine adulte, est produite par le foie foetal et atteint sa concentration sérique maximale vers 14 semaines. Elle passe le placenta et passe dans la circulation maternelle. Sa concentration dans le sérum maternel augmente pendant le second trimestre et décroît après 30 semaines. La concentration d'AFP augmente dans le liquide amniotique et dans le sérum maternel dans plusieurs malformations, surtout les déficits de fermeture du tube neural (dysgraphies), mais aussi l'omphalocoele, le gastroschisis, l'extrophie vésicale et d'autres. A l'inverse, le taux d'AFP diminue en cas de

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trisomie 21 ou 18 et de triploïdie, anomalies qui sont aussi associées à une diminution des taux de HCG et de oestriol dans le sérum maternel, ce qui est à la base du "triple test" (AFP, HCG, oestril) réalisé pour les dépister.

Pour pratiquer une biopsie villositaire, une aiguille est introduite, par voie cutanée ou vaginale, dans la masse placentaire pour aspirer 5 à 30 mg de tissu villositaire. Ces cellules peuvent être analysées immédiatement, mais la précision des résultats est limitée par la fréquence relativement élevée des atypies chromosomiques dans le placenta normal. C'est pourquoi on sépare les cellules du centre mésodermique des cellules trophoblastiques par digestion à la trypsine, avant de les mettre en culture. Le nombre élevé de cellules obtenues fait que les analyses génétiques peuvent être réalisées après seulement 2 ou 3 jours, permettant un diagnostic plus rapide que par amniocentèse. Cependant, le risque pour le foetus est deux fois plus élevé et des études suggèrent qu'il existe un risque de malformation des membres.

En général, toutes ces procédures sont à réserver aux grossesses à risque, en particulier lorsque: 1) la mère a plus de 35 ans; 2) il existe une histoire de défect de fermeture du tube neural dans la famille; 3) une anomalie chromosomique affecte une grossesse antérieure; 4) un des parents est affecté d'une anomalie chromosomique; 5) la mère est porteuse d'une maladie liée à l'X.

II.6. Prévention

La diversité des causes et des déterminants des troubles congénitaux impose l'application d'une gamme diversifiée d'approches préventives et thérapeutiques, dont certaines soulèvent des problèmes éthiques et sociaux. Parmi les moyens de prévenir les troubles congénitaux figurent :

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II.7. La médecine foetale

Lors d'une anémie foetale importante, par exemple en cas d'incompatibilité Rh, des transfusions foetales peuvent être réalisées, via un cathéter introduit dans sa veine ombilicale sous contrôle échographique.

Le traitement des infections, des arythmies cardiaques foetales et autres problèmes médicaux est généralement administré à la mère et atteint le foetus par passage des médicaments à travers le placenta. Parfois, il est nécessaire d'administrer des médicaments directement au foetus, soit par injection intramusculaire ou via la veine ombilicale.

La chirurgie du foetus est possible dans certains cas, dans des centres spécialisés et lorsque l'indication est formelle. Lors d'obstruction de l'urètre, on peut être amené à insérer un cathéter dans la vessie. Le plus important est alors de faire un diagnostic précoce, avant que des lésions rénales par reflux ne s'installent. La chirurgie "ex utero" consiste à ouvrir l'utérus pour opérer directement sur le foetus. Elle a été utilisée pour réparer des hernies diaphragmatiques congénitales, pour enlever des kystes du poumon et réparer des lésions de type spina bifida. Les indications sont rares et réservées aux cas où le risque foetal est très important et où l'intervention elle-même n'entraîne pas de séquelles importantes.

Une curiosité est la cicatrisation de la peau foetale. Il est impossible de déceler la moindre trace d'une intervention sur un foetus, dont la peau se cicatrise parfaitement, contrairement à la peau postnatale. Les raisons de ce phénomène nous échappent, mais il serait intéressant de les connaître pour en déduire des procédures aidant à une meilleure cicatrisation des tissus adultes.

Les cellules souches et la thérapie génique : Le foetus ne développe pas de compétence immunitaire avant 18 semaines de gestation, et il serait possible avant cette date de lui

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transplanter des tissus ou cellules sans engendrer de rejet. La recherche en cette matière est axée sur les cellules souches hématopoïétiques pour traiter des déficiences immunitaires ou hématologiques. La thérapie génique de maladies métaboliques héréditaires est aussi à l'étude, mais ces applications ne se traduiront pas en pratique clinique avant plusieurs années, probablement décennies.

ETUDE DES MALFORMATIONS CONGENITALES CLINIQUEMENT VISIBLES A LA NAISSANCE A LUBUMBASHI

DEUXIEME PARTIE :

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CHAPITRE DEUXIEME: PATIENTS ET METHODES

II.1. TYPE D'ETUDE ET DESCRIPTION DES SITES DE RECHERCHE

II.1.1. Type d'étude

La présente étude est analytique rétrospective (cas-témoins). Elle a consisté à comparer la fréquence d'exposition antérieure à plusieurs facteurs de risque dans un groupe de « cas » atteints de malformations congénitales, et dans un groupe de « témoins » indemnes de celle-ci.

Elle a été réalisée à travers la ville de Lubumbashi, dans 11 maternités sélectionnées parmi les mieux organisées de la ville et qui comptent environs 1325 naissances mensuelles, soit un nombre de naissance attendu de plus de 15900 naissances.

II.1.2. Description des Maternités retenues (Tableau I)

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II.2. TECHNIQUE D'ECHANTILLONNAGE

II.2.1. Critères d'inclusion

Nous avons considéré comme « cas » dans notre étude tout nouveau - né ou toute

concernées (cf. Tableau II) durant la période d'étude, et ayant présenté au moins une

Nous avons considéré comme «témoins» des nouveau-nés exempts de malformations

Pour chaque « cas » de malformation identifié, nous avons considéré les 2 naissances

Les mères ont été chaque fois interrogées aussi bien pour les « cas » que pour les

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II.2.2. Taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon a été calculée à l'aide du logiciel épi info version 3.4.1.

Pour un intervalle de confiance à 95% (erreur alpha de 5%) et une erreur béta de 80%. Considérant un cas pour 2 témoins et une fréquence attendue des malformations congénitales de 20% (odds ratio=4.75), nous obtenons une taille minimale totale de 186 sujets, soit 62 cas et 124 témoins.

Notre étude a porté sur 72 « cas » avec malformations congénitales et 144 « témoins », soit une population totale de 216 sujets.

II.3 ICONOGRAPHIE

Des photos ont été prises pour les cas des malformations congénitales observées.

II.4. CLASSIFICATION DES MALFORMATIONS

Nous nous sommes référés à la Classification Internationale des Maladies (10^ème révision) publiée par l'OMS. (WHO, 2004)

II.5. METHODES STATISTIQUES

II.5.1. Gestion de la base des données

Le logiciel Epi info qui se trouve dans l'environnement Windows a été utilisé pour la gestion des données.

II.5.2. Tests utilisés

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La p-value du test du Chi-carré (X²) d'une part, et l'intervalle de confiance à 95% *IC95%+ de l'ODDS RATIO (qui donne la précision de l'estimation de l'OR), d'autre part, effectué sur le tableau de contingence, ont permis de porter un jugement de signification statistique :

? OR > 1, pX² < 0.05 et IC 95% supérieur à 1 : risque significativement accru ? OR < 1, pX² < 0.05 et IC 95% inférieur à 1 : risque significativement réduit

? pX² > 0.05 et IC 95% incluant la valeur 1 : on ne met pas en évidence une relation statistiquement significative entre le facteur étudié et la maladie.

II.6. CONSIDERATIONS ETHIQUES

- Consentement éclairé : nous avons signifié aux accouchées qu'elles feraient

Des photos des nouveau-nés ont été prises, avec l'accord de leur mère, pour faciliter la description à posteriori.

- Confidentialité : Les photographies prises seront réservées strictement à un

Dans leur usage didactique, en aucun cas l'identité du patient et de sa famille ne sera révélée.

- Principe de bienfaisance : Les cas ont été orientés vers des structures de prise en

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II.7. DIFFICULTES RENCONTREES

CHAPITRE TROIXIEME: RESULTATS

III.1. ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE

III.1.1. Prévalence

Nous avons enregistré 72 cas de malformations pour 12320 naissances, soit une prévalence de 58,4 pour 10000 naissances (0,58%).

III.1.2. Répartition des cas de malformations en fonction de la maternité d'origine et de la prévalence par maternité.

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47.2 pourcent des cas de malformation ont été observés à l'hôpital Jason Sendwe

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¹²⁵⁶ ²¹⁰³ ⁹³¹ ¹⁰³⁰ ⁶³¹ ²⁰¹¹ ³⁸¹ ¹²⁹⁴ ⁵³⁰

La prévalence la plus élevée a été observée aux Cliniques Universitaires de Lubumbashi et à l'Hôpital Jason Sendwe.

Figure 5: Répartition des cas de malformations congénitales apparentes en fonction du sexe

Cette figure indique que le sexe masculin est plus représenté que le sexe féminin avec

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Figure 5: Répartition des cas de malformations congénitales apparentes en fonction de la commune de provenance

La commune de Kampemba est la plus grande pourvoyeuse de cas de malformations avec 30.6% des cas.

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III.2. PROFIL CLINIQUE

III.2.1. Les type des malformations congénitales

Tableau V. Fréquence des malformations congénitales selon le système (Classification

Les malformations du système nerveux central sont les plus fréquentes, suivies des

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Tableau VI. La fréquence des malformations congénitales selon le type considéré dans la classification internationale (WHO, 2004).


^SYSTEM ^{Nervous system (n=25)} ^{Neural Tube Defects:} ^{Anencephalus and similar} ^{Encephalocele} ^{Spina Bifida}	^{ICD code} ^Q00 ^Q01 ^Q05	^N ¹ ¹ ⁷
^Hydrocephaly ^Microcephaly ^{Arhinencephaly} / ^{holoprosencephaly}	^Q03 ^Q02 ^Q04.1/Q04.2	⁵ ⁵ ⁶
^Anophthalmos ^{Microphtalmos}	^Q11.0 ^Q11.1	¹
		¹
^Anotia ^{Low set ears} ^{Choanal atresia}	^Q16.0 ^Q30.0	¹ ⁶ ¹
^{Cleft lip with /without cleft palate}	^Q36/Q37	⁸
^{Cleft palate} ^{Ano-rectal atresia and stenosis} ^{Gastroschisis}	^Q35 ^Q42	² ⁴
^Omphalocele	^Q79.3 ^Q79.2	² ³
^Hypospadias ^{Indeterminate sex}	^Q54 ^Q56	² ³
^{Lower limb reduction}

Les spina-bifida, les fentes labiales et palatines ainsi que les pieds bots sont les plus

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La trisomie 13 a été observée chez 4 cas sur 12320 naissances, soit une prévalence de

3.2 pour 10000 naissances. Un cas de malformations congénitales multiples d'origine

III.2.2. Diagnostic des malformations congénitales

Dans notre série, 95.8 % des cas de malformation ont été découverts à la naissance plutôt qu'à l'échographie dans le cadre des consultations prénatales.

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III.2.3. Evolution des foetus et des nouveau nés malformés

^{Type de naissance Vivant à la
naissance 64 88.9 136 94.4 2.13(0.69-6.58) 2.15 0.142}

Le risque pour un malformé d'être mort-né est de 2.13; l'intervalle de confiance est compris entre 0.69-6.58. Le X² = 2.15 (p = 0,142)

Tableau X : Mortalité néonatale précoce (7 jours) et malformations congénitales (Mort-nés exclus)

32.9% des enfants malformés nés vivants sont décédés dans les 7 jours qui ont suivi.

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III.3.Facteurs de risque

III.3.1. Facteurs de risque maternel






			^Malformés		^{Non Malformés}	^OR	^X2
^{Prise d'alcool}	^Oui ^Non	^N ⁹ ⁶³	% ^44.4 ^56.6	^N ⁵⁸ ⁸⁵	^68.8	^{0.21 (0.09-0.48)}	^17.49
^{Automédication}	^TOTAL ^Oui ^Non	⁷² ¹¹ ⁶¹	¹⁰⁰ ^15.3 ^84.7	¹⁴⁴ ⁶⁵ ⁷⁹	^54.9	^{0.22(0.1-0.47)}	^18.68
^{Fievre maternelle au premier trimestre}	^TOTAL ^Oui ^Non	⁷² ¹⁹ ⁵³	¹⁰⁰ ^26.4 ^73.6	¹⁴⁴ ⁷⁷ ⁶⁷	^46.5	^{0.31(0.16-0.60)}	^14.19
^{Fausses couche/avortements spontanés}	^Total ^Oui ^Non	⁷² ³² ⁴⁰	¹⁰⁰ ^44.4 ^55.6	¹⁴⁴ ⁴⁵ ⁹⁹	^68.8	^{1.76(0.94-3.29)}	^3.63

Le risque pour une mère âgée de plus de 35 ans de donner naissance à un enfant

porteur d'une malformation congénitale est de 3.66; l'intervalle de confiance est

d'automédication (OR: 0.22 [0.1-0.47], p=0.00001) et de prise d'alcool (OR : 0.21 [0.09-

0.48], p=0.00002) semblent constituer des facteurs protecteurs vis-à-vis du risque de

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III.3.2. Facteurs de risques paternels

^{Malformés Non Malformés}						^{OR X2 p}


^{Miniers et ouvrier} ^{Autres professions}	^N ⁴⁴ ²⁸	% ^61.1 ^38.9	^N ³⁸ ¹⁰⁶	^26.4	^{4.38 (2.30-8.38)}		^24.46

Le risque pour un père minier ou ouvrier d'avoir un enfant malformé est de 4,38;

l'intervalle de confiance est compris entre 2.30-8.38. Le X² = 24.46 (p = 0,0000008).

III.3.3 Facteur de risque environnemental

Tableau XIII : Lieu d'habitation - à proximité versus éloigné - d'une usine de traitement



	^Malformés			^Non malformés
^Proximité	³² ⁴⁰	^N % ^44.4 ^55.6	^N ⁸⁸ ⁵⁶	^61.1	^OR	^X2 ^5.38

Le fait de résider hors d'une commune à forte activité minière constitue un facteur

protecteur par rapport au risque de donner naissance à un enfant malformé : OR : 0.51

III.3.4. Malformations congénitales et consanguinité

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CHAPITRE QUATRIEME : DISCUSSION

Prévalence globale : Des malformations congénitales ont été observées dans 58,3 pour 10000 naissances vivantes dans les onze maternités de Lubumbashi retenues pour l'étude. Six années plus tôt, dans leurs études réalisées à Lubumbashi et Kinshasa, Kalwaba et al. (2004) et Tabu (2004), avaient évalué la prévalence des malformations respectivement à 74 et 57 pour 10000 naissances vivantes.

La prévalence trouvée dans notre étude est significativement plus faible que celle de Kalwaba et al., en 2004 (X-score=2 >1.96, p<0.05). Cet état des choses s'expliquerait davantage par un sous-rapportage que par une réelle baisse de la prévalence des malformations à Lubumbashi.

Ceci est d'autant plus vraisemblable qu'aucune intervention n'a été réalisée entre

Cette faible prévalence pourrait en outre être mise en parallèle avec la baisse drastique de l'activité des industries extractives minières survenue de 2008 à 2010 consécutivement à la crise financière internationale ayant entrainé la chute du cours des principaux produits miniers extraits au Katanga.

Rappelons que notre étude s'est effectuée d'avril 2010 à avril 2011. Il est cependant important de souligner que cette dernière hypothèse est à considérer avec réserve car, à ce jour, aucune étude n'a établi de façon formelle une relation de cause à effet entre

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l'activité minière à Lubumbashi et la variation des prévalences des malformations congénitales.

En outre, il est intéressant de constater qu'il n'y a pas de différence significative entre la prévalence trouvée dans notre étude et celle de Kinshasa rapportée par Tabu en 2004 (X-score=0.239 <1.96, p>0.05).

Mise à part la possibilité de sous rapportage dans notre série, ceci pourrait s'expliquer par la présence à Kinshasa d'autres facteurs de risque tant environnementaux que parentaux.

Dans un tout autre contexte (pays industrialisé) le registre des malformations congénitales du Hainaut et Namur, en Belgique, qui porte sur 15000 naissances vivantes fait état d'une prévalence de 2.5 % nettement supérieure à celle de notre étude.

Ceci s'explique à la fois par le recrutement plus rigoureux des cas, mais aussi par le fait que ce chiffre englobe tant les malformations visibles que celles nécessitant pour leur diagnostic des examens complémentaires dont nous n'avons pas pu disposer.

Dans notre étude, les malformations du système nerveux étaient les plus fréquentes avec 20.29 pour 10000 naissances, suivies des malformations des membres avec 10.55 pour 10000 naissances et des fentes oro-faciales avec 8.11 pour 10000 naissances (Tableau IV). S'agissant des malformations du système nerveux central, le registre du Hainaut et Namur rapporte une prévalence quasi équivalente à la nôtre (24 pour 10000 naissances vivantes).

Le registre des malformations Eurocat, réalisé à l'échelle européenne, rapporte quant à lui une prévalence de 4 pour 10000 naissance vivantes, significativement inférieure à la nôtre.

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Dans ce groupe, les malformations par défaut de fermeture du tube neural (Anencéphalie, spina bifida) dont la pathogénie est liée aux carences en acide folique occupent une place importante.

Ceci relance le débat sur la supplémentation en acide folique chez la femme enceinte dans notre pays. En effet, il est admis aujourd'hui que l'acide folique est un cofacteur dans la majorité des réactions enzymatiques qui entrent en jeu dans la formation de nouveaux tissus.

Un faible taux de folates dans les globules rouges maternels en période périconceptionnelle a été fortement associé à la survenue de défects du tube neural. Il a été démontré que cette survenue était dose-dépendante (Pass, 2006; Thame et al., 2002).

Eu égard à l'apport de l'acide folique, nos résultats montrent que les attentes sont déçues.

En effet, malgré une supplémentation théoriquement inscrite dans les protocoles des consultations prénatales, les taux de prévalence des anomalies de fermeture du tube neural et singulièrement du spina bifida sont élevés.

Il y a donc lieu de s'interroger sur l'efficacité de la politique nationale de supplémentation en acide folique (Pass, 2006). Cette question est d'autant plus pertinente qu'en Irlande, la prévalence des défects du tube neural est passée de 46.9/10.000 naissances à 11.6/10.000 entre 1980 et 1994 (Thame et al., 2002).

Ces résultats sont attribués à la prise effective d'acide folique en période périconceptionnelle. En Suède, la prise d'acide folique en période conceptionnelle est une stratégie nationale et a permis de baisser de façon significative la prévalence des malformations du tube neural (Thame et al., 2002).

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The American Academy of Pediatrics, reconnue par l'US Public Health Service (USPHS) recommande la prise de 400 micros grammes d'acide folique par jour en période péri-conceptionnelle. Cette mesure permet de baisser la prévalence des malformations du tube neural de plus de 50 %.

Une étude multicentrique (11 centres) d'évaluation de la prise préventive d'acide folique entre 1987 et 1996 rapporte qu'il y a une diminution significative de la prévalence des défects du tube neural dans des centres comme ceux d'Atlanta, d'Angleterre, du Pays de Galles, de Hongrie ou du Japon (Wals et al., 2007).

L'application stricte de cette stratégie nécessite une planification des grossesses. Or, en Amérique du Nord et en Europe, près de 50 % de toutes les grossesses ne sont pas planifiées (Gillerot et Mols, 2009). La situation n'est guère meilleure à Lubumbashi, société pro nataliste.

Ceci pose la question d'une supplémentation systématique et effective dans l'alimentation, en rappelant que cette façon de procéder pourrait également avoir un effet protecteur pour d'autres malformations comme certaines cardiopathies, les fentes labiopalatines, l'atrésie anale et peut-être même la trisomie 21 (Gillerot et Mols, 2009).

Cependant, il est important de souligner que le taux de folates a un déterminisme génétique : il est sous le contrôle du gène C677T. Dans la forme homozygote d'anomalie de ce gène, le taux de folates érythrocytaire est de 20 % inférieur à la normale (Morrison et al., 1998).

Ceci explique que la prévalence du génotype TT est élevée de façon significative chez les enfants porteurs de spina bifida et chez leurs parents (Thamel, 2002). Dans d'autres études, d'autres gènes (PDGFRA, CBS, MS, MTHFR), seuls ou en interactions, sont impliqués dans la survenue des défects du tube neural (Pass, 2006).

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S'agissant des fentes oro-faciales, notre étude rapporte une prévalence de 8.1 pour 10000 naissances (Tableau V). Si on considère l'ensemble des fentes palatines observées de 1990 à 2004, on relève 132 cas dans le registre Hainaut-Namur, c'est-à-dire une prévalence de #177; 7 pour 10000 naissances.

Ces taux coïncident avec les chiffres globaux d'EUROCAT central. En effet, le registre central (Belfast) a enregistré 3.426 cas de 1980 à 1999, c'est-à-dire une prévalence globale de 5.8 pour 10000 naissances (Gillerot et Mols, 2009).

Ces malformations sont visibles dès la naissance et aisément identifiables. Corollairement, le risque d'un sous-enregistrement est faible. La prévalence des fentes oro-faciales est extrêmement variable dans les pays Africains : de 3 pour 10000 naissances au Nigeria a 16.5 pour 10000 au Kenya (Butali et Mossey, 2009).

Ces prévalences importantes tant à Lubumbashi que dans les autres pays Africains inquiètent compte tenu du poids psychosocial et économique considérable des enfants porteurs de fentes palatines.

Le manque d'infrastructure et de personnel qualifié allonge la liste des problèmes que posent ces enfants dans les pays en développement. Il convient en effet ici de souligner que l'équipe spécialisée multidisciplinaire devrait idéalement comprendre un chirurgien plastique, un pédiatre, un généticien, un otorhinolaryngologiste, un dentiste pédiatrique, une infirmière, un orthophoniste, un audiologiste et un psychologue (Turgeon et al., 2008).

Il est donc crucial d'identifier les facteurs associés à la survenue de ces fentes oro faciales afin de les prévenir.

L'hérédité est ici multifactorielle, et l'acide folique pourrait jouer un rôle « protecteur », l'apparition de fentes labio maxillo palatines étant elle aussi liée à la formation du tube neural au stade embryonnaire.

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En effet, les parties médianes du visage se forment à partir de la crête neurale qui, à l'instar du tube neural, se développe à partir de la plaque neurale (Eichholzer et al., 2008).

Dans notre série, les anomalies des membres figurent parmi les plus fréquentes, essentiellement représentées par les pieds bots avec 5.68 pour 10000 naissances, ainsi que la polydactylie avec 3.24 pour 10000 naissances (Tableau V).

Les malformations réductionnelles des membres n'ont, quant à elles, représenté que 0.8 pour 10000 naissances. Ce groupe d'anomalies est emblématique car il fut en quelque sorte le coup d'envoi d'EUROCAT par le truchement de l'épidémie de la Thalidomide.

S'agissant de la prévalence en fonction des maternités, il ressort des Tableaux II et III que les prévalences sont élevées dans les hôpitaux Universitaires de la Ville.

Ces résultats sont certainement influencés par la présence dans ces hôpitaux d'un personnel plus entrainé à la reconnaissance des malformations, par leur taux de fréquentation élevé, mais aussi par leur statut d'hôpitaux provinciaux de référence.

Dans l'analyse de la prévalence en fonction des Communes de provenance des patients porteurs de malformations congénitales, nous avons constaté que la Commune de Kampemba (30.6%) était la plus représentée suivie de la Commune de Katuba (22.2%). En outre il ressort de nos résultats que le fait de vivre hors des communes à forte activité minière de la ville de Lubumbashi (Ruashi : Usines Ruashi Mining ; Kampemba : Chemaf ; Annexe : Somika,...) semble être un facteur protecteur vis-à-vis du risque d'avoir un enfant porteur de malformations congénitales : OR=0.51 (0.28-0.94) p<0.05 (Tableau XIII).

Plusieurs hypothèses pourraient expliquer ces résultats, notamment une exposition répétée à des métaux toxiques ou à une radioactivité anormalement élevée.

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Parlant de cette dernière hypothèse, une étude publiée en 1983 rapporte la survenue d'un cluster (6 cas) de trisomies 21 chez des enfants dont les mères ont vécu leur adolescence à Dundalk, en Grande-Bretagne, village exposé selon les auteurs aux retombées radioactives de l'accident de Windscale survenu le 10 octobre 1957 (Doyle, 2000).

Cependant deux autres études concernant les malformations congénitales et les mutations germinales dans un rayon de 30 km autour de zones d'émanation radioactive en Hongrie (Doyle, 2000) et en Roumanie (Bembea, 2001) n'ont retrouvé aucun lien évident entre les taux de malformations avant et après la mise en service du site.

A Lubumbashi, le risque d'exposition aux produits miniers radioactifs, bien que considéré comme faible, n'a pas encore été évalué et documenté ; d'où la nécessité de rester prudent quant à son influence sur la prévalence des malformations congénitales dans la ville (Banza et al., 2009).

S'agissant de l'hypothèse relative à l'intoxication par les métaux, les taux élevés de cobalt et autres métaux toxiques mesurés dans les urines des sujets issus de la population générale au Katanga confirment que la population vivant près des usines de traitement de minerais est exposée à ces toxiques (Banza et al., 2009).

Reconnaissons cependant que la démonstration de la relation de cause à effet entre cette exposition aux métaux liée au contexte minier et la majoration de la prévalence des malformations congénitales est prématurée.

S'agissant de la répartition des cas en fonction du sexe, nous avons trouvé un sex ratio de 2. Kalwaba a, quant à lui, rapporté un sex ratio de 1.31 (Kalwaba et al., 2004) .D'autres études ont montré que le sex ratio est proche de 1 dans la majorité des malformations.

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Dans les malformations du système génital externe, une proportion plus importante de garçons va de soi (Gillerot et Mols, 2009).

Considérant le moment de la découverte, l'échographie prénatale est devenue une étape majeure dans la découverte et la mise au point des anomalies foetales. Elle s'intègre cependant dans un processus global qui « in fine » participe à la prévention de ces anomalies et parfois (mais rarement) à leur traitement.

Cette prévention peut s'entendre de 2 façons : celle d'une part d'éviter, lors d'une grossesse en cours, la naissance d'un enfant vivant atteint de malformations létales ou de malformations telles que la qualité de sa vie en sera gravement altérée, et celle d'autre part de prévenir, par l'intermédiaire du conseil génétique, la naissance ultérieure au sein du couple d'un enfant porteur de malformations identiques à celles du « cas princeps » (Gillerot et Mols, 2009).

Dans notre étude, seuls 4.2% des cas ont été diagnostiqués en anté natal (Tableau VIII). Ce chiffre représente également le nombre des seules gestantes ayant pu bénéficier d'une échographie durant leurs consultations prénatales.

Ces résultats posent avec acuité le problème d'accessibilité tant géographique que financière des services d'échographie obstétricale dans la ville de Lubumbashi.

Nous avons analysé la mortinatalité (Type de naissance) et les décès néonataux survenus avant la fin de la première semaine de vie des patients porteurs de malformations congénitales (Décès néonataux).

En effet, les malformations congénitales sont responsables de 7 % de l'ensemble des

décès néonataux dans le monde. Cette proportion varie cependant de 5 % dans la Région de l'Asie du Sud-Est à plus de 25 % en Europe.

Dans notre série, le risque pour un malformé d'être mort-né est de 2.13 (Intervalle de confiance : 0.69-6.58, X² = 2.15, p = 0.142). La différence entre le groupe des malformés

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et des enfants sains n'est cependant pas statistiquement significative. Ici, il est possible qu'un biais de rapportage ait influencé nos résultats, les nouveaux nés malformés et mort nés n'étant probablement pas tous notifiés.

En période néonatale précoce, 32.9% des enfants nés vivants et porteurs de malformations congénitales sont décédés endéans les 7 jours. Ce chiffre reflète l'ampleur du problème mais ne permet cependant pas à lui seul de dégager la part relative des malformations dans la mortalité néonatale précoce, étant donné qu'il n'est pas comparé au taux de mortalité précoce des nouveau-nés non malformés.

Dans notre série, des complexes malformatifs ont été observés dans 6.5 cas pour 10000 naissances (Tableau VI), la principale part revenant aux malformations d'origine chromosomiques (environs 4 pour 10000 naissances). Ces résultats sont très différents de ceux obtenus dans une étude Roumaine où la prévalence était de 13.74 pour 10000 naissances vivantes (Bembea, 2001) et dans une autre étude réalisée dans les provinces Belges du Hainaut et Namur, avec 33 pour 10000 naissances (Gillerot et Mols, 2009) .

Cette nette différence s'explique probablement par un sous rapportage des cas, particulièrement des trisomies 21 qui, semble-t-il, passent encore inaperçus en période néonatale dans la plupart des maternités de la ville de Lubumbashi.

En outre, il est important de remarquer qu'avant l'apparition et les progrès des tests biochimiques (triple test) et de l'échographie anténatale, un certain nombre de trisomies 21, aujourd'hui diagnostiquées en Europe, passaient inaperçues et étaient éliminées sous la forme de fausses couches tardives, voire d'enfants mort-nés macérés. Il n'est donc pas exclu non plus qu'avant l'ère des tests biochimiques et de l'échographie précoce, un certain nombre de cas d'anomalies chromosomiques aient été « manqués » (Gillerot et Mols, 2009).

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Nous pensons que le développement de l'échographie anténatale à Lubumbashi pourrait permettre de réduire drastiquement le sous rapportage de nos cas.

Notons avec intérêt qu'un cas de malformation multiple de cause inconnue (MCA-eci) a été observé dans notre série. De tels cas sont de la plus grande importance en épidémiologie car ils traduisent souvent l'introduction d'un tératogène dans l'environnement.

Selon Yves Gillerot (Gillerot et Mols, 2009), il ne faut pas attendre qu'il y en ait des dizaines répertoriées pour tirer la sonnette d'alarme. Un ensemble inédit, non décrit, et retrouvé ne fût-ce qu'à 2 ou 3 reprises dans une région donnée doit être considéré comme très suspect.

Comme on le sait, l'âge de la mère constitue un facteur de risque foetal pour ce qui concerne la mortalité, la morbidité et les malformations congénitales, avec comme exemple emblématique la trisomie 21. De nombreuses études ont montré que ce risque augmente surtout après 35 ans (Gillerot et Mols, 2009).

Ces résultats concordent avec ceux de notre étude où 68% des mères porteuses de foetus malformés avaient plus de 35 ans. (Tableau X). En outre, nous avons trouvé que, dans notre milieu, le risque pour une mère âgée de plus de 35 ans de donner naissance à un enfant porteur d'une malformation congénitale est de 3.66 (Intervalle de confiance:1.93-6.98, X² = 18.72, p = 0,00001).

Un consensus existe sur le fait que le risque de survenue de malformations congénitales augmente avec l'âge maternel. Néanmoins, des divergences demeurent encore quant à l'âge limite au-delà duquel ce risque est évident.

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Une étude saoudienne porte cette limite à 45 ans (Al Bu Ali, 2011), tandis que la plupart des études européennes, ainsi que celle réalisée dans nos conditions à Kinshasa (Tabu, 2004) la situent à 35 ans.

Nous avons également étudié la profession du père. En effet, la province du Katanga étant essentiellement minière, nous avons voulu évaluer le risque pour des parents travaillant dans les mines de cuivre et de cobalt d'engendrer un enfant malformé.

Nos résultats montrent que le risque pour un père minier ou ouvrier d'avoir un enfant malformé est très important : OR= 4.38, IC : 2.30-8.38, X² = 24.46, p = 0,0000008 (Tableau XI).

Les métaux auxquels les artisans miniers sont exposés, tels qu'ils ressortent de la revue de la littérature sur la composition des minerais du Katanga, sont notamment : l'arsenic, le cadmium, le cobalt, le cuivre, le manganèse, le mercure, le plomb, le zinc,... (Banza et al., 2009).

Les traces de ces minerais, identifiées et quantifiées dans les cheveux des mineurs grâce à des techniques de spectrométrie, ont révélé des teneurs élevées et permis de matérialiser l'exposition aux métaux contenus dans la gangue minéralisée (Elenge, 2010).

Toutefois aucune étude n'a à ce jour formellement documenté un éventuel rapport entre cette exposition professionnelle à des métaux dans notre milieu, la toxicité de ces métaux et le risque de donner naissance à un enfant porteur de malformations congénitales.

En outre, le niveau d'exposition à la radioactivité des ouvriers des usines minières de Lubumbashi n'est pas non plus documenté. Il ressort cependant des rapports de géologues que la quasi-totalité des gisements exploités ces dernières décennies ont un faible potentiel radioactif. Leur effet délétère sur la lignée germinale masculine serait

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donc à priori négligeable dans notre milieu. Il convient néanmoins de rappeler ici que l'effet potentiellement tératogène de telles substances a été bien documenté.

En effet, une étude réalisée en 1989 (Rousseau, 1990) à partir de 640 caryotypes de spermatozoïdes de patients ayant reçu une radiothérapie et/ou une chimiothérapie montre une fréquence totale d'anomalies chromosomiques de structure significativement élevée.

Dans une autre étude, on a observé 23% de spermatozoïdes porteurs d'anomalies de structure chez un patient, 11 et 16 mois après une irradiation (dose testiculaire : 0,25 à 0,45 Gray) pour séminome testiculaire (Rousseau, 1990).

Des études spermatiques (Rousseau, 1990) chez des patients porteurs de translocations équilibrées ont montré que les spermatozoïdes à caryotype déséquilibré peuvent franchir toutes les étapes de la fécondation hétérospécifique : attachement à la membrane plasmique de l'ovocyte, entrée dans le cytoplasme ovocytaire, décondensation nucléaire, formation de pronucléus, synthèse d'ADN et condensation du matériel génétique en métaphase.

Il semble, selon ces études, que la présence d'anomalies chromosomiques multiples dans un spermatozoïde ne perturbe pas toujours nécessairement le processus de fécondation dans le système hétérospécifique.

Si on extrapole cette observation au système de fécondation homospécifique (qui n'en diffère essentiellement que par la présence de la zone pellucide), il en résulterait la constitution d'un oeuf fécondé à contenu cytogénétique très altéré.

S'agissant de la parité de la mère et des antécédents de malformation foetale évoqués dans d'autres études comme facteurs de risque de malformations congénitales (Tabu, 2004), aucune association statistiquement significative n'a été observée dans notre

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étude, probablement du fait de la petite taille de notre échantillon en comparaison, par exemple, avec l'étude de Tabu à Kinshasa (Tabu, 2004).

Quant aux antécédents de fausse couche/avortement, associés dans l'étude de Tabu (Tabu, 2004) à un risque plus élevé de malformation (OR=2.5, IC : 1.06-6.02), leur rôle n'a pas pu être mis en évidence dans notre étude.

En effet, l'analyse du risque pour une mère ayant au moins un antécédent d'avortement et/ou de fausse couche spontanée de donner naissance à un enfant porteur d'une malformation congénitale (Tableau X) n'a pas montré de différence significative (OR= 1.76 ; IC :0.94-3.29. X² = 3.63, p=0.05).

S'agissant de la notion d'automédication au premier trimestre de la grossesse, elle est aujourd'hui admise comme facteur de risque de survenue de malformations congénitales. Tabu, à Kinshasa (Tabu, 2004), a montré qu'il existe près de 3 fois plus de risque pour une femme qui consomme des médicaments sans ordonnance durant sa grossesse de donner naissance à un enfant malformé.

On sait également que l'utilisation de médicaments pendant la grossesse est courante. Un sondage de l'OMS a en effet établi que 86 % des femmes prenaient des médicaments pendant leur grossesse. Ce chiffre prend bien évidement en compte tant les médicaments délivrés sur ordonnance que ceux disponibles en vente libre.

Dans notre série, seuls 15.3% des femmes avec enfants malformés ont avoué avoir pris des médicaments (hormis vitamines) durant le premier trimestre de leur grossesse, ce qui pourrait indiquer une peur de culpabilisation de leur part.

Il apparait néanmoins, au vu de nos résultats englobant également le groupe contrôle, que le fait pour les mères de ne pas s' « automédiquer » pendant la grossesse est un facteur protecteur vis-à-vis du risque de donner naissance à un enfant porteur de malformations congénitales (OR=0.22, IC : 0.1-0.47, p=0.00001).

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Parmi les médicaments en vente libre couramment utilisés pendant la grossesse, on trouve l'acétaminophène (65 %), l'ibuprofène (10 %) et la pseudoéphédrine (15 %). Mais il est bien inquiétant de reconnaitre qu'à Lubumbashi, tous les médicaments sont accessibles aux femmes enceintes sans qu'aucune ordonnance ne soit exigée.

S'agissant de l'hyperthermie, la fièvre maternelle au premier trimestre de la grossesse constitue le premier agent tératogène découvert initialement chez l'animal, puis chez l'homme, avec des conséquences identiques dans les deux groupes (Graham, 1998).

Elle est aujourd'hui reconnue comme étant un agent physique, à effets dose-dépendants, pouvant être responsable d'avortements et de malformations (Milunsky et al., 1992). Dans la littérature, elle est essentiellement incriminée dans la survenue des anomalies de fermeture du tube neural : RR= 6.2, CI : 2.2-17.2 (Daly et al., 1995) et des membres (Milunsky et al., 1992).

Ces effets peuvent cependant être atténués dans certaines circonstances par le « heat shock response » (HSR) qui confère à l'embryon une protection lorsqu'il est exposé à une dose initiale de chaleur (Graham, 1998).

Dans notre étude, l'absence de fièvre chez les mères constitue également un facteur protecteur vis-à-vis du risque de donner naissance à un enfant malformé (OR=0.31, IC : 0.16-0.62, p=0.001).

Il semble qu'un effort supplémentaire pourrait être fait dans le sens d'un meilleur suivi des grossesses, surtout dans les régions de paludisme stable où il sévit sur un mode hyper endémique, atteignant, au cours de la grossesse, des prévalences record de 40% (Ehiolé et al., 2008).

La prise d'alcool pendant le premier trimestre de la grossesse a aussi des effets connus sur le développement foetus (O'Leary et al., 2010). Mais les conséquences d'une consommation légère occasionnelle et d'une consommation importante régulière, bien

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que dépendant par la dose, ne sont pas toujours les mêmes dans tous les cas: c'est l'effet « dose et modulation » par susceptibilités individuelles variables (génome de la mère et du foetus).

L'alcool est responsable d'une dégénérescence neuronale par apoptose. Il perturbe notamment le métabolisme des neurotransmetteurs en bloquant les récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA) et en activant les récepteurs Acide-Gama-Amino-Byturique (GABA).

L'importance de l'apoptose dépend de la quantité totale d'alcool ingérée et de la durée pendant laquelle elle est ingérée. Les effets de l'éthanol sur le foetus peuvent se classer en 4 catégories : retard de croissance, anomalies neurologiques, dysmorphies faciales et autres malformations (Gillerot et Dan, 2005 ;Gillerot et Mols, 2009).

Dans notre étude, il apparait que le fait pour les mères de ne pas consommer d'alcool durant leur grossesse constitue un facteur protecteur par rapport au risque de donner naissance à un enfant malformé (OR=0.21, IC : 0.09-0.48, p=0.00002).

Il est à noter qu'ici également, seule une petite proportion (12.5 %) de femmes avec enfant malformé a reconnu, sans doute aussi par peur de culpabilisation, avoir consommé régulièrement de l'alcool durant la grossesse.

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CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS

Du mois d'Avril 2010 à Avril 2011, nous avons mené une étude analytique rétrospective (Cas-témoins) dans la ville de Lubumbashi (RDC) à travers 11 maternités pour définir le type ainsi que la fréquence des malformations congénitales cliniquement visibles à la naissance et pour en dégager les facteurs de risque en vue d'orienter d'éventuels projets d'intervention visant à prévenir leur survenue à Lubumbashi.

Au cours de cette étude, nous avons obtenu une prévalence de malformations 58.4 pour 10000 naissances (0.58%), statistiquement la même que celle trouvée dans une étude multicentrique à Kinshasa (0.57).

Le sexe masculin est plus représenté que le sexe féminin avec un sex ratio de 2. La commune de Kampemba est la plus grande pourvoyeuse de cas de malformations avec 30.6% des cas.

Les malformations du système nerveux central sont les plus fréquentes (20.29 pour 10000 naissances) suivies des malformations des membres (10.55 pour 10000 naissances) et des fentes oro-faciales (8.11 pour 10000 naissances).

En analysant plus en détail ces systèmes, les spina-bifida, les fentes labiales et palatines ainsi que les pieds bots sont les plus représentés avec respectivement 5.68 ; 6.49 et 5.68 pour 10000 naissances.

La trisomie 13 est la malformation chromosomique la plus représentée dans notre série.

Près de 96% des cas de malformation ont été découverts à la naissance plutôt qu'à l'échographie dans le cadre des consultations prénatales.

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Dans cette série, 11.1% des enfants portaient des malformations incompatibles avec la vie et 32.9% des cas de malformations vivants à la naissance sont décédés dans les 7 jours qui ont suivi.

Le fait pour le père d'être ouvrier ou minier, de même que l'âge de la mère supérieur à 35 ans étaient associés à un risque élevé de donner naissance à un enfant malformé dans notre milieu.

Par ailleurs, l'absence de fièvre au premier trimestre de la grossesse et le fait pour les mères de ne consommer ni alcool, ni médicaments sans ordonnance médicale de même que le fait de résider en dehors d'une commune où il existe une activité

minière, ont constitué des facteurs protecteurs.
S'agissant de ce dernier facteur, la prudence s'impose car aucune étude à ce jour n'a établi de façon formelle de relation de cause à effet entre l'activité minière à Lubumbashi et la variation des prévalences des malformations congénitales.

Ce travail constitue un véritable plaidoyer en faveur de la poursuite du projet de registre des malformations congénitales à Lubumbashi initié en 2009 par les Professeurs Kalenga Muenze de l'Université de Lubumbashi et Yves Gillerot de l'Université Catholique de Louvain, responsable du registre des malformations congénitales Belge du Hainaut et Namur.

Cet enregistrement systématique de tous les cas de malformations congénitales est très capital dans la mesure où il joue un rôle de « sentinelle » sur notre environnement et où il permettra d'envisager une stratégie nationale et/ou régionale de diagnostic anténatal, de conseil génétique et de prévention des malformations congénitales à la naissance.

Nous recommandons une surveillance particulière d'éventuels nouveaux complexes malformatifs de cause inconnue.

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Nos résultats nous permettent de recommander également le renforcement de la politique de supplémentation en acide folique des femmes en âge de procréer, des programmes de sensibilisation maternelle au cours des consultations prénatales vis-à-vis de la consommation d'alcool et de l'automédication d'une part, et d'encourager la supplémentation périconceptionnelle en acide folique d'autre part.

Il s'avère également vital de renforcer les mesures de sécurité dans les exploitations minières au Katanga pour minimiser le risque pour ces ouvriers d'avoir des enfants porteurs de malformations congénitales.

La poursuite de ce projet et la mise en oeuvre de ces recommandations nécessitent des moyens tant humains que financiers. Sa pérennisation ne peut donc s'inscrire que dans le cadre d'un programme national avec implication des pouvoirs publics.

Annexes

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ANNEXE I : Classification internationale des malformations 10 ème révision (WHO, 2004)

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Annexe II : Iconographie

I.SYSTEME NERVEUX

Description: Absence totale ou partielle du tissus cérébral et de la voute crânienne. La face et les yeux sont présents.

Note: Incompatible avec la vie, la mort survient dans les premières 48 heures de vie. Malformations associées : Anotie, Malformations cardiaques, fentes labiales et palatines.

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Description : Expansion des méninges et du tissu cérébral à l'extérieur de la boite crânienne recouverte par une peau normale ou atrophique.

Note: 75% des encéphalocèles se situent dans la région occipitale. Malformations associées: Fentes labiales, anophtalmie/microphtalmie, Malformations cardiaques, Malformations réductionnelles des membres, Polydactylie.

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Description : Exposition de la moelle osseuse et des méninges résultant d'un défect des arcs postérieurs des vertèbres.

Note: 90% des cas de spina bifida sont de type myéloméningocèles. 70% des myéloméningocèles se situent dans la région lombaire et lombo-sacrée.

Malformations associées: Hydrocéphalie, Malformations cardiaques, atrésie ano-rectale, défects de la paroi abdominale, fentes oro-faciales, anophtalmie/ microphtalmie, malformations réductionnelles des membres.

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Description: Dilatation des ventricules cérébraux avec élargissement du crâne. .

Note: Hydrocéphalie est caractérisée par une augmentation du périmètre crânien au-delà de la valeur normale pour l'âge sur les courbes de croissance. La fontanelle peut être tendue ou bombée avec disjonction des sutures crâniennes. On peut observer un regard en coucher du soleil (the «setting sun sign).

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Note: La microcéphalie peut être définie par un périmètre crânien inférieur à 5 déviations standard par rapport à la valeur moyenne pour l'âge (Opitz, 1990). Plusieurs mesures successives sont recommandées, particulièrement lorsque l'anomalie est minime. La microcéphalie est un signe indirect d'un cerveau de petite taille (Woods, 2004). Ses causes sont variables et elle entre dans la constitution de nombreux syndromes génétiques.

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Description: Résulte d'une erreur dans le développement cérébral et dans sa séparation en 2 hémisphères cérébraux et ventricules latéraux.

Note: Holoprosencéphalie est accompagnée de manifestations faciales caractéristiques dans 80% des cas: hypotélorisme, oeil médian unique, d'anomalies du développement du nez et plus rarement d'une fente labiopalatine médiane. L'holoprosencéphalie peut être isolée ou retrouvée dans le cadre d'un syndrome tel que la trisomie 13.

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Description: Anophtalmie: Absence unilatérale ou bilatérale du tissu oculaire. Microphtalmie : Yeux avec un diamètre axial inferieur à la normale.

Note: Généralement accompagnée de malformations cérébrales et de la face. Fréquemment observée dans les syndromes génétiques.

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? Anotie: Absence du pavillon de l'Oreille avec ou sans atrésie du conduit auditif. ? Microtie : Malformation ou hypoplasie de l'Oreille externe.

Note: Tout enfant présentant une malformation de l'Oreille externe devrait bénéficier d'un examen clinique minutieux a la recherché de dysmorphies crânio-faciales et d'autres malformations.

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Note: Les fentes labiales peuvent être unilatérales (80%) ou bilatérales (20%), et quand elles sont unilatérales, elles sont généralement gauches (70%).

Environs 85% de fentes labiales bilatérales et 70% de fentes labiales unilatérales sont associés à des fentes palatines.

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Note: Le diagnostic est posé précocement par l'absence de l'orifice anal ainsi que par une absence d'élimination du méconium.

L'atrésie ano-rectale est l'une des malformations observées dans le syndrome VATER ou l'association VACTERL (Vertebral, Anal, Cardiac, Trachéo-oesophageal, Renal, Limb defects) association pouvant inclure des malformations vertébrales et cardiaques, une fistule tracheo-oesophagienne, ainsi que des malformations rénales et des membres.

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Description: Protrusion du contenu abdominal non recouvert d'une membrane, à travers un orifice latéral, laissant l'ombilic intact.

Note: Contrairement à l'omphalocèle, le gastroschisis est habituellement une malformation isolée. A ce jour, il ne fait pas parti d'un syndrome rapporté dans la littérature.

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Description: Herniation du contenu abdominal à travers l'anneau ombilical. Le contenu est recouvert d'une membrane qui peut se rompre pendant le travail.

Note: Des malformations congénitales sont fréquemment associées à l'omphalocele et leur incidence varie de 40% à 90%: Système nerveux central, Système cardio vasculaire et Système génito urinaire.

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Description: Le méat urétral est anormalement déplacé vers la surface ventrale du pénis.

Note: Hypospadias est habituellement une anomalie isolée. Il peut cependant être observé en association à d'autres malformations: cryptorchidie, fentes labiales et palatines, malformations cardiaques, syndactylie, polydactylie.

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Ambiguïté sexuelle observée à la naissance complique la détermination du sexe génotypique

Note: nécessite un bilan malformatif complet et la réalisation d'un caryotype. En attendant , il est préférable de différer l'annonce du sexe de l'enfant.

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Description: Absence complète ou partielle du bras (humérus), ou de l'avant-bras (radius et/ou cubitus), ou de la main (carpes, métacarpes, phalanges).

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Description: Absence complète ou partielle de la cuisse (fémur), de la jambe (tibia et/ou péroné), des pieds (tarses, métatarses), ou des orteils (phalanges).

Note: Les malformations des membres supérieurs sont plus fréquentes que celles des membres inférieurs (60-80% versus 25-40%).

Les malformations généralement associées sont : cryptorchidie, fentes labio palatines, pieds bots, syndactylie, agénésie rénale, imperforation anale et hydrocéphalie.

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Description: anomalie du pied avec position équine au niveau de la cheville, varus du pied et adduction de l'extrémité du pied.

Note: Les pieds bots varus équins peuvent être associés à d'autres malformations congénitales (telles que spina bifida cystica) ou syndromes (trisomie 18, Edwards syndrome).

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Description: Doigts surnuméraires sur la main et/ou les pieds. Il peut s'agir d'une polydactylie pré-axiale (Côté radial) ou post-axiales (côté cubital).

Note: La polydactylie est habituellement isolée (dans 85% à 88% des cas). Plusieurs anomalies majeures ont été rapportées en association avec la polydactylie : Anomalies des membres, anomalies des systèmes nerveux central, cardiovasculaire, gastrointestinal et génito-urinaire, fentes labiales et/ou palatines, anophtalmie, microtie...

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Trisomie 13 : Présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Cela s'accompagne de diverses malformations notamment malformations cérébrales (holoprosencéphalie, arhinencéphalie), cardiaques (CIA, CIV, CA), crânio-faciales (Gueule de loup, anophtalmie, proboscis), anomalies des extrémités (Hexadactylies). Certaines comme la

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polydactylie sont peu graves, mais d'autres, qui touchent le coeur ou le cerveau, sont létales (mortelles) : 97% des enfants atteints meurent avant l'âge de 6 mois.

- Aspect global : cou court, visage rond de face et plat de profil = aspect
lunaire

- Etage oculaire : fentes palpébrales orientées en haut et en dehors - nez
court - bouche ouverte, petite, lèvres épaisses

- Trisomie isolée : forme classique (94% des cas). Origine : Non disjonction méiotique chez l'un des parents.

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- Trisomie en mosaïque (2.4%). Origine : Non disjonction mitotique (post-zygotique)

- Trisomie par translocation (3.6%). Origine : Ségrégation méiotique non équilibrée

Note : Dans le type II de ce syndrome, le myéloméningocèle dorso-lombaire est associé à une hydrocéphalie. Le tronc cérébral et le cervelet sont situés dans le canal cervical (Turgeon, 2008).

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Description: Obstruction de l'Urètre associée à une dilatation de la vessie et une hydronéphrose. Dans les cas sévères, on observe une distension de l'abdomen.

Prune belly syndrome: Caractérisé par la Triade : 1.Agenesie des muscles de la paroi abdominale; 2. Obstruction empêchant la vidange vésicale et 3.Cryptorchydie bilatérale.

Note: Prune belly syndrome peut être associé aux trisomies 18 et 21. Les Patients avec prune belly syndrome ont également une incidence importante de tétralogie de Fallot (TF) et de malformations ventriculo septales.

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Note : On note une microrétrognatie très prononcée et une implantation très basse des résidus auriculaires un peu comme dans l'une des formes légères d'otocéphalie. L'association de cette malformation complexe à une imperforation anale fait que nous sommes dans un de ces fameux cas de MCA eci.

Ici, il ne fait pas de doute que l'atteinte de l'embryon a été très précoce.

Comme étiologies l'on pourrait penser à une forme grave et bilatérale de Goldenhar ou syndrome oculo-auriculo-vertébral (Wilson, 1983). L'association avec l'imperforation anale doit aussi faire penser à un état intermédiaire et déjà décrit entre un Goldenhar et un Townes-Brocks.

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ANNEXE III : Liste des figures

^{Fig.3 Différence schématique entre
Malformations, disruptions et déformations}

^{Fig.4 Périodes à risque d'apparition de
malformations congénitales pendant le développement
humain}

^{Fig.5 Répartition des cas de malformations
congénitales apparentes en fonction du sexe}

^{Fig.6 Répartition des cas de malformations
congénitales apparentes en fonction de la commune de provenance}

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