Memoire Online - Les bactéries hautement résistantes émergentes.

Il existe deux types de résistances aux carbapénèmes. La première est une combinaison d'une céphalosporinase chromosomique ou plasmidique ou d'une BLSE avec une diminution quantitative ou qualitative des porines au travers desquelles traversent les carbapénèmes. Ce mécanisme de résistance peut être retrouvé chez des bactéries ayant une céphalosporinase naturelle comme Serratia marcescens, Morganella morganii, Citrobacter freundii, mais également chez des bactéries ayant acquis une céphalosporinase plasmidique (DHA-1, cmY-2...) ou une BLSE (TEM, SHV, CTX-M...) Tels Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Salmonella spp... [98].

Le second mécanisme de résistance repose sur les Carbapénèmases, c'est-à-dire sur des bêta-lactamases à fort pouvoir hydrolytique contre les carbapénèmes. Il est bien plus préoccupant, car il est stable et qu'il compromet l'efficacité de presque toutes les bêta-lactamines. Ces carbapénèmases appartiennent aux trois classes connues de bêta-lactamases : classes A, B et D d'Ambler [99].

Classe A : Elles ont la particularité d'hydrolyser une variété importante de bêta-lactamines, incluant les carbapénèmes, les céphalosporines, les pénicillines et l'aztréonam, et d'être inhibées par le clavulanate et le tazobactam, ce qui les place dans le sous-groupe fonctionnel 2f des bêta-lactamases. Leur mécanisme hydrolytique est dû à la présence d'une sérine à la place 70 de la bêta-lactamase. Il y a tout d'abord le sous-groupe des enzymes codées chromosomiquement : SME, NMC et IMI. SME-1 a été la première à être détectée en Angleterre en 1982 sur deux souches de Serratia marcescens. Le second sous-groupe est celui des enzymes codées par les plasmides :

KPC et GES. De tout le groupe de résistance fonctionnelle 2f, KPC est la plus à même de diffuser rapidement pour deux raisons ; tout d'abord parce qu'elle est codée par des plasmides très mobiles, et ensuite parce qu'elle est fréquemment retrouvée chez Klebsiella pneumoniae, bactérie connue pour accumuler et transmettre des résistances. Elle a été mise en évidence pour la première fois en 1996 en Caroline du Nord sur une souche de K. Pneumoniae [100].

La famille des bêta-lactamases GES/IBC, décrite pour la première fois en 2000 (IBC1 sur un Enterobacter cloacae en Grèce) [101] et GES-1 sur une K. Pneumoniae en Guyane française. Elle est codée par des gènes localisés sur des intégrons de plasmides. Bien que rares, ces enzymes ont été identifiées partout dans le monde [102].

Classe B: Les enzymes de la classe B, aussi appelées Métallo-â-lactamases (MBLs) du fait de la présence d'un ion Zn+ sur leur site d'action, sont caractérisées par leur capacité à hydrolyser les carbapénèmes et également les céphalosporines et les pénicillines, ainsi que par leur résistance aux inhibiteurs des bêta-lactamases. Les premières MBLs détectées étaient des enzymes chromosomiques issues de germes pathogènes opportunistes tels que Bacillus cereus, Aeromonas spp et Stenotrophomonas maltophilia. Cependant, depuis une trentaine d'années, se développe l'émergence de résistances acquises et transmissibles de ces MBLs, due à des enzymes plasmidiques : NDM, VIM, IMP, GIM et SIM. Ces MBLs sont, souvent associées à des BLSE. Les MBLs plasmidiques sont préoccupantes pour trois raisons : premièrement, leur spectre d'action très large englobant la majorité des bêta-lactamines, deuxièmement, leur transmission est horizontale et troisièmement en raison de l'absence de molécule inhibitrice utilisable en pratique clinique. De plus, de nombreux gènes codant des MBLs sont présents dans l'environnement qui constitue donc un réservoir permanent [103].

Classe D : La classe D regroupe également des enzymes dont le mécanisme d'hydrolyse est dû à la présence d'une sérine sur son site d'action. On les appelle les oxacillinase, pour « Oxacilline-Hydrolyzing ». C'est en 1993 que la première OXA bêta-lactamase avec une action carbapénèmase a été isolée dans une souche d'Acinetobacter baumanii multi-résistante prélevée chez un patient écossais en 1985 [104].

Les OXA seules ont une faible résistance pour les carbapénèmes, à l'exception d'OXA 48, identifiée pour la première fois sur une souche de K. Pneumoniae en Turquie, qui a une activité hydrolytique carbapénèmase intense [105].

L'OXA 48 n'est pas inhibée par l'acide clavulanique. Elle n'hydrolyse pas les céphalosporines de 3ème génération mais est souvent associée à des BLSEs, ce qui contribue à la multi-résistance de ces souches [106-107-108].

Le réservoir naturel de ce gène OXA-48 est Shewanella sp., ce qui suggère le transfert de ce gène de résistance en milieu aqueux [107].

Tableau I : Phénotypes de résistance (sensible, intermédiaire, résistante) aux bêta-lactamines chez les entérobactéries, liés à l'expression des différentes carbapénèmases (KPC, IMI, VIM, NDM, OXA 48)

	AMX	AMC	PIP/TZB	CTX	CAZ	IMP	ERT	AZ T
KPC	R	I	R	R	R	S/I/ R	I/R	R
IMI/VIM/ NDM	R	R	S/I	R	I/R	S/I/ R	I/R	S
OXA-48	R	R	R	S	I/R	I/S	I/R	S
AMX : Amoxicilline ; AMC : Amoxicilline Acide clavulanique ; PIP/TZB : Pipéracilline-tazobactam ; CTX : Céfotaxime, CAZ : Ceftazidime ; IMP : Imipénème ; ERT : Ertapénème, AZT : Aztréonam ; I : intermédiaire ; R : résistante, S : sensible

Les bactéries hautement résistantes émergentes.

V.4.2 Mécanisme de la résistance aux carbapénèmes :