2.3-La thymidylate Kinase (TK)
La TK (EC 2.7.4.9, ATP: dTMP phosphotransférase)
catalyse le transfert réversible du
groupement phosphoryle d de l'ATP au dTMP. La TK est
essentielle pour la réplication de
l'ADN, pour la croissance et la survie des cellules, elle
constitue une cible attractive (thérapie génique) pour les
analogues de nucléosides (Fiavanta et al, 2003).
La TK est présente aussi bien chez les virus que chez
les eucaryotes supérieurs, mais
les TK représentent la fraction la plus faible des
kinases bactériennes solubles.
L'activité de cette enzyme est presque nulle dans les
tissus qui prolifèrent lentement
ou pas, mais maximale dans les tissus à renouvellement
rapide, c'est pour cette raison que les inhibiteurs des TK sont des
médicaments pour le traitement du cancer et contre les virus. Selon
Prevost (2002), les cellules humaines contiennent deux types de TK : la TK1
et
la TK2. La TK1 phosphoryle la désoxythymidine et la
désoxyuridine.
La TK2 phosphoryle la désoxyuridine, la
désoxythymidine et la désoxycytidine.
Selon Fioravanti et al (2003), une autre
classification des TK est possible en fonction
de l'addition de résidus basiques au niveau de la
boucle-P pour le type I (chez les eucaryotes) et au niveau du couvercle (LID)
pour le type II (chez les procaryotes).
Les TK interviennent dans l'activation cellulaire, par
tri-phosphorylation, de deux
analogues utilisés comme agents anti-HIV
(promédicaments) : le d4T (didéhydrodésoxythymidine)
et l'AZT (3'-azido-3'-désoxythymidine) ; les TMPK
d'E.coli
phosphorylent mieux l'AZT que leurs homologues humains (Lavie
et al, 1999).
L'AZT est un mauvais substrat pour les TK humaines, il en
résulte une accumulation
de l'AZT-MP dans les cellules humaines ce qui cause plusieurs
effets secondaires chez les
patients lors du traitement par l'AZT (Van Rompay et
al, 2002).
2.4-L'UMP/CMP kinase des eucaryotes (UMP/CMPK)
Chez les eucaryotes les UKs catalysent, efficacement, la
phosphorylation de l'UMP et
du CMP : on parle ainsi d'UMP/CMP kinases. Chez les
procaryotes, ce sont deux enzymes
distinctes qui catalysent la phosphorylation de l'UMP ou du
CMP (dCMP).
L'UMP/CMPK des eucaryotes contrôle les niveaux de
synthèse des pyrimidines
diphosphate, elle catalyse le transfert d'un groupement
phosphoryle de l'ATP au CMP, à
l'UMP avec la même efficacité, il en
résulte la formation de l'ADP et des NDP
correspondants ; le dCMP est un mauvais substrat pour
l'UMP/CMPK (Liou et al, 2002).
Les UMP/CMP kinases interviennent dans la phosphorylation de
plusieurs
médicaments anticancéreux et antiviraux, elles
sont utilisées dans le traitement des personnes qui souffrent du sida et
de l'hépatite B (Pista et al, 2003).
Des analogues de la cytidine et de la désoxycytidine :
1-b-D-arabinofuranosylcytosine,
5-azacytidine et 2',2'-difluorodésoxycytidine
(Gemcitabine), sont utilisés dans le traitement
de la leucémie ou des tumeurs massives
(chimiothérapie) ; d'autres tels la b-D-2',3'-
didésoxycytidine et le L-(-)-SddC ( Lamivudine)
montrent une activité anti-VIH et antihépatite B.
Le L-(-)-SddC est le premier analogue de nucléosides
sous forme L qui montre une
activité thérapeutique et qui définit une
nouvelle catégorie d'analogues de nucléosides.
Ces analogues nécessitent une phosphorylation par les
kinases humaines pour pouvoir
exercer leurs activités pharmacologiques. La
première phosphorylation est assurée par une
désoxycytidine kinase et une uridylate kinase, la
deuxième par l'UMP/CMPK et la troisième par la NDPK ou par
d'autres kinases (Liou et al., 2002).
La désoxycitidine kinase (dCK) humaine phosphoryle la
plupart des analogues de
nucléosides utilisés comme des agents antiviraux
ou anticancéreux : le 1-b-D-
arabinofuranosylcytidine et la
2-chloro-2'-désoxyadénosine sont utilisés dans le
traitement
des tumeurs malignes ; la 2'-3'-didésoxycitidine et la
2'-désoxy-3'-thiacytidine sont utilisés
comme des agents anti-VIH. L'expression de la dCK est
importante dans les tissus et les
cellules lymphoïdes particulièrement dans les
lymphoblastes-T immatures qui sont, de ce fait, très sensibles aux
analogues de nucléosides antileucémiques.
La résistance aux analogues des nucléosides est
liée à une baisse de l'expression de la
dCK ou à une mutation dans une ou plusieurs
régions du gène qui code pour la dCK
(Johansson et al, 2000).
22
| 
