2. L'effet du génome sur les
réterotransposons :
Il est clair que les éléments transposables ont
la capacité de causer plusieurs dégâts dans le
génome humain par leurs insertions et leurs recombinaisons. Mais ceci
n'empêche pas que plusieurs rétrotranspositions sont
inhibés dans la plupart des cellules. La protéine ORF1 de L1 et
son ARN par exemple ont été détectées dans des
cellules tumorales ou embryonnaires mais rarement dans des cellules
différenciées. On soupçonne que la méthylation des
transposons joue un rôle important dans leurs inactivations. Les
dinucléotides CpG du promoteur L1 sont très
méthylés ce qui bloque sa transcription. Le traitement des
cellules avec 5-azacytidine (un inhibiteur de la méthylation)
entraîne une augmentation de la transcription des L1 (Woodcock et al.
1997).
Les facteurs cellulaires peuvent aussi contribuer à la
régulation de la transcription des
éléments
transposables. Dans le cas de l'élément
L1, la région UTR 5' comporte 2 sites de liaison, un pour
SOX1 1
(facteur de la famille de SRY) et l'autre pour YY (Ying Yang). Un rôle
important de ces
deux facteurs a été démontré dans
l'inhibition de la transcription de cet élément. (Goodier et
Kazazien 2005)
On peut également spéculer un autre moyen
possible pour l'inhibition de la rétrotransposition. C'est le
phénomène de l'ARN interférence (RNAi) qui a
été découvert fortuitement chez le nématode
Caenorhabditis elegans. Par ce
phénomène des molécules d'ARN double brin sont capables de
réduire au silence les gènes de séquences homologues. L1
peut s'insérer au niveau de l'ADN et occasionnellement dans des
gènes, en orientation directe ou inversée, et de ce fait il peut
être transcrit comme étant un fragment interne en un large ARNm
hétérologue. Les RNAi empêchent la traduction de l'ARNm en
protéine par appariement d'un ARN antisens sur l'ARNm, ce qui forme un
ARN double brin reconnu et détruit par la machinerie cellulaire de
l'hôte. (Goodier et Kazazien 2005)
3. Effet bénéfique sur le génome
:
En plus de leur rôle dans la plasticité
structurale du génome, les éléments transposables ont le
moyen de modifier la structure d'un gène par leurs insertions. Ils
pourraient alors intervenir dans l'évolution du génome et
l'expression des gènes. (Kazazian 2004)
a. Rôles des ET dans la régulation de
l'expression des gènes :
Même si les insertions des ET n'ont pas lieu dans les
exons, ces éléments peuvent influencer les gènes
situés à proximité. Les ET peuvent aussi s'insérer
dans les promoteurs, dans les introns ou les parties transcrites et non
traduites du gène. L'insertion d'un élément transposable
dans le promoteur peut modifier la transcription du gène. Cette
insertion peut inhiber les boites de régulation qui augmentent alors la
transcription d'un gène ou plus simplement éteindre le
gène (Conte et al 2002). Mais l'insertion d'un élément
transposable dans le promoteur d'un gène peut aussi donner un avantage
au génome hôte, par exemple en créant des sites de liaison
à des facteurs de transcription précédemment non
présent dans les gènes spécifiques. (Bartley et al. 2006).
Les éléments transposables peuvent modifier la localisation
tissulaire de la transcription d'un gène donné : chez l'humain et
la souris, une dizaine de gènes orthologues ont une transcription
tissulaire différente selon l'insertion ou non d'éléments
transposables dans l'un des deux génomes. D'autre part, les
éléments non autonomes peuvent apporter de nouveaux motifs de
régulation contenus dans leurs séquences internes. Chez l'humain,
la séquence Alu contient plusieurs motifs de liaison aux
facteurs de transcription. Ces motifs vont modifier le profil d'expression du
gène à proximité. L'élément non-autonome
peut s'insérer dans le promoteur et devenir une partie intégrante
de celui-ci ou devenir le nouveau promoteur du gène. Donc les ET ont un
grand potentiel pour influencer la régulation de la transcription des
gènes. (Tempel 2007)
b. Rôles des ET dans la création de
nouveaux gènes :
En plus de la capacité des ETs à
contrôler l'expression d'un gène hôte, ils peuvent aussi se
transformer en nouveaux gènes hôtes. Cette transformation
s'effectue après la perte de mobilité (perte des
extrémités palindromiques et/ou des gènes de transposition
dans le génome) et la mutation de la séquence interne de
l'élément transposable. Certains éléments non
autonomes peuvent capturer des fragments de gènes différents
(Jiang et al 2004) et peuvent être transcrits en un seul ARNm. Ainsi, une
récente étude a démontre que 5 % des exons du
génome humain dérivent des rétrotransposons Alu
(Kreahling et al 2004).
Il parait aussi que la séquence UTR 5' de L1 a
assumé le rôle d'un enhancer des apolipoprotéines dans les
hépatocytes. (Goodier et Kazazian 2005)
Un autre exemple a été également
cité celui du promoteur du gène codant pour le facteur lX. On
pense que ce promoteur réside dans l'extrémité 3' dans un
ancien L1. (Goodier et Kazazian 2005)
c. Les éléments transposables et le
système immunitaire : Un exemple spectaculaire de domestication
moléculaire est fourni par la découverte qu'une des fonctions
clés du système immunitaire des vertébrés,
notamment l'homme, a émergé il y a environ 100 millions,
d'années à partir d'un élément transposable
(Agrawal et al 1998). Dans ce système, deux protéines,
RAG1 et RAG2, sont essentielles pour la recombinaison V(D)J. Elles
possèdent en effet à la fois la propriété de
reconnaître des séquences nucléotidiques spécifiques
correspondant à des signaux de recombinaison placés au voisinage
des segments V, D et J, et celle de cliver de l'ADN immédiatement
à proximité de ces signaux. Ces derniers, composés
d'heptamères et de nonamères très conservés et
séparés les uns des autres par des séquences relativement
homogènes de 1 2 ou 23 nucléotides, évoquent les
répétitions terminales inversées de nombreux
éléments transposables. In vitro, les protéines RAG
purifiées entraînent la transposition intra- et
intermoléculaire de segments d'ADN flanqués par les signaux de
recombinaison dans une grande diversité de sites cibles, en provoquant
généralement une duplication de 5 pb de ces sites. Ces
réactions sont, du point de vue de leurs mécanismes, identiques
à celles provoquées par les transposases d'éléments
mobiles ou les intégrases des rétrovirus. La production
d'antigènes spécifiques par la recombinaison V(D) J ainsi que le
gène apparenté aux gènes RAG sont restreints aux
vertébrés à mâchoires. Les similitudes
fonctionnelles et structurales amènent à penser que les
gènes RAG1 et RAG2 étaient autrefois des
parties d'un élément transposable actif possédant des
répétitions terminales inversées identiques aux signaux
des recombinaisons V(D) J (figure 6). (Agrawal et al 1998)
Figure 6 : L'activité des
gènes rag1 et rag2 du système immunitaire des mammifères a
pour origine l`activité transposase d`un élément
transposable. (Agrawal et al 1998)
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