Dynamique non lineaire et effet de l’instabilite de turing sur les systèmes cellulaires désordonnés

CHAPITRE PREMIER

GENERALITES SUR LE CANCER

Dans ce chapitre, nous rappellerons quelques notions sur la cancérogénèse et les différents modes de traitement de la maladie.

1.1 La Cancérogénèse

Le cancer est dû à des mutations génétiques des cellules qui leur confèrent la capacité de proliférer de manière incontrôlée. Dans cette section nous commencerons par présenter le fonctionnement normal du cycle cellulaire et les mécanismes permettant de le réguler. Au paragraphe suivant, nous détaillerons les principales caractéristiques du cancer. Dans la suite nous présenterons le cycle cellulaire et sa régulation, ainsi que les principales caractéristiques du cancer et enfin nous expliquerons les différentes étapes de la maladie.

1.1.1 Le cycle cellulaire et sa régulation

Une tumeur étant un amas de cellules qui prolifèrent de manière incontrôlée, nous commencerons par rappeler le fonctionnement du cycle de la division cellulaire (voir Figure 1.1). En effet, c'est notamment un dérèglement du cycle cellulaire et des systèmes le régulant qui permettent aux cellules tumorales une prolifération illimitée. Chez l'Homme, la durée moyenne du cycle cellulaire est d'environ 24h (cela peut varier d'un individu à l'autre mais aussi pour les cellules d'un même individu). Le cycle cellulaire est constitué de 4 phases : les 3 phases G1, S et G2, formant l'interphase, phase au cours de laquelle la cellule va doubler de taille (tout en assurant les fonctions pour lesquelles elle a été programmée), afin de préparer la quatrième phase qui est la mitose, la division de la cellule en deux cellules identiques.

· La phase G1 (gap 1, phase intermédiaire) :

Cette phase dure en moyenne 11h, elle est la première étape du cycle cellulaire. Lors de

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cette phase la cellule augmente en volume et synthétise des protéines nécessaires à la réplication de l'ADN.

· La synthèse (phase S) :

C'est la phase au cours de laquelle a lieu la réplication de l'ADN grâce à l'ADN polymé-rase. La synthèse dure environ 8h.

· La phase G2 (gap2) :

C'est la phase qui démarre lorsque la réplication de l'ADN est complète. Au cours de cette phase, qui dure environ 4h, la cellule continue de grandir et synthétise des protéines qui sont nécessaires à la mitose.

· La Mitose :

D'une durée d'environ 1h, est la dernière phase du cycle cellulaire, elle se divise elle-même en plusieurs étapes.

· La prophase :

Au cours de laquelle les chromosomes (formés de deux chromatides) se condensent et se séparent et l'enveloppe du noyau se dissout.

· La Métaphase:

Les chromosomes s'alignent sur le plan équatorial de la cellule.

· L'anaphase :

Les chromatides soeurs se séparent et migrent vers deux extrémités opposées de la cellule.

· La Télophase:

Une enveloppe nucléaire se forme à chacune des deux extrémités de la cellule, puis la cellule se divise en deux.

En général, en âge adulte, les cellules ne se divisent que de manière occasionnelle, lorsque cela est nécessaire, par exemple pour remplacer des cellules mortes ou bien en cas de blessure. La plupart des cellules sont ainsi principalement en phase G0, une phase de quiescence au cours de laquelle les cellules sont métaboliquement actives mais ne prolifèrent pas sauf si un signal extracellulaire appelle à la prolifération. Pour qu'une cellule effectue un cycle complet et s'engage dans le cycle cellulaire, elle doit passer un certain nombre de points de contrôle.

· Le point de restriction est un point de contrôle qui a lieu à la fin de la phase G1, au cours duquel la cellule vérifie la présence de facteurs de croissance extérieurs. La cellule vérifie également que son matériel génétique n'a pas été altéré (par irradiation

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par exemple).

FIGURE 1.1 - Schéma du cycle cellulaire. [7]

Si la cellule est dans les bonnes conditions pour la synthèse de l'ADN, elle va alors passer en phase S, sinon elle passe en phase de quiescence G0

· Au cours de la synthèse de l'ADN, il y a un point de contrôle pour vérifier qu'il n'y a pas de dommage à l'ADN

· Le point de contrôle G2/M, est un point de contrôle qui est à la fin de la phase G2, juste avant la mitose. La cellule contrôle l'intégrité des chromosomes qui ont été en phase S. Elle vérifie que le génome a été complètement et correctement répliqué, qu'il n'y a pas eu d'altération de l'ADN et tente de réparer d'éventuels dommages.

· Lors de la métaphase, l'étape d'alignement des chromosomes durant la mitose, il y a également un point de contrôle pour vérifier que les chromosomes sont bien alignés. Ces points de contrôle permettent de réguler la prolifération en empêchant l'avancement dans le cycle lorsque les conditions ne sont pas réunies et lancent le processus d'apoptose, la mort cellulaire programmée, si nécessaire. Ces mécanismes permettent notamment de s'assurer que les altérations du code génétique ne se propagent pas. Un dérèglement de ce système de contrôle peut conduire à la formation d'une tumeur : les cellules affectées par ce dérèglement prolifèrent alors de manière incontrôlée, propageant ainsi les mutations qu'elles ont acquises.

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1.1.2 Les principales caractéristiques du cancer

Comme nous l'avons vu, les cellules normales sont capables de réguler leur prolifération. L'apparition de mutations lors de la division cellulaire permet aux cellules d'acquérir des caractéristiques qui sont propres au cancer. Dans leur article [8], Hanahan et Weinberg ont établi les principales caractéristiques du cancer (voir la Figure 1.2) à savoir :

· Emission soutenue de signaux de prolifération

Les tissus normaux contrôlent la production et l'émission de signaux de prolifération qui vont inciter les cellules à entrer dans le cycle cellulaire. Les cellules cancéreuses sont quant à elles capables d'émettre des signaux de prolifération afin d'appeler à la production de facteurs de croissance pour maintenir une prolifération continue.

FIGURE 1.2 - Les principales caractéristiques du cancer. [5]

· L'échappement aux inhibiteur de croissance

Afin de pouvoir proliférer, les cellules cancéreuses doivent également être capables d'échap-per aux mécanismes qui limitent la prolifération notamment les suppresseurs de tumeurs. Les deux principaux suppresseurs de tumeurs sont les gènes codant les protéines Rb et P53. Ces deux protéines sont capables de bloquer le cycle cellulaire. La protéine Rb, qui agit lors du point de restriction, traduit principalement des inhibitions résultant de signaux extérieurs à la cellule, tandis que la protéine P53, dont l'action a lieu lors de plusieurs points de contrôle comme par exemple lors du point de contrôle de la synthèse de l'ADN, permet d'arrêter le cycle cellulaire en cas d'altération génétique. Une mutation des gènes codant ces protéines peut désactiver leur rôle inhibiteur. Par exemple, la mutation du gène codant la protéine P53 est l'altération génétique la plus commune dans

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les cancers humains [10]

· La résistance à la mort cellulaire

L'apoptose est le phénomène de mort cellulaire programmée, au cours duquel la cellule se contracte pour être éliminée naturellement. Les cellules tumorales sont capables d'échap-per à l'apoptose à travers différents mécanismes. Un de ces mécanismes est la perte de la fonctionnalité P53, conduisant à l'apoptose en cas d'altération génétique. Les cellules tumorales sont également capables d'émettre des régulateurs ou des signaux de survie qui vont annuler les facteurs conduisant à l'apoptose. Au lieu de mourir par apoptose, la plupart des cellules tumorales ont tendance à mourir par nécrose. La nécrose est la mort d'une cellule par explosion. Elle peut être engendrée aussi bien par l'hypoxie que par l'effet d'un traitement. La mort d'une cellule par nécrose peut induire l'émission de signaux pour recruter les cellules inflammatoires du système immunitaire. Ces cellules inflammatoires vont s'occuper de la destruction des débris de la cellule mais aussi de la répartition du tissu environnant. De fait, les cellules inflammatoires vont favoriser la prolifération, ainsi que les phénomènes d'angiogenèse et d'invasion (décris dans la suite). Il est également possible que les cellules mortes par nécrose rejettent des facteurs de régulation qui vont promouvoir la prolifération localement. Ainsi, la présence de nécrose n'est pas toujours bénéfique.

· La réplication à l'infini

Lors de la division cellulaire, une partie non codante de l'ADN, située à son extrémité et formée par les télomères, se raccourcit. Ainsi, le nombre de divisions successives que peut effectuer une cellule normale est limité par la quantité de télomères dont elle dispose. Une enzyme, la télomérase, permet d'ajouter des télomères aux extrémités de l'ADN. Grâce à une production élevée de télomérase, les cellules cancéreuses sont capables de se répliquer de manière infinie.

· L'angiogenèse

Pour se diviser, les cellules ont besoin d'un apport en oxygène et nutriments. Lorsque la tumeur a atteint une taille élevée et que la vascularisation n'est plus suffisante pour assurer l'apport nécessaire à la croissance de la tumeur, les cellules tumorales sont capables d'émettre des signaux, par exemple un signal VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor), afin d'induire le phénomène d'angiogenèse (voir Figure 1.3). Le processus d'an-

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giogenèse, la création de vaisseau sanguins à partir des cellules endothéliales, les cellules recouvrant la paroi intérieure des vaisseaux sanguins, sont un phénomène parfaitement naturel, par exemple lors du développement embryonnaire, mais c'est un processus pathologique primordial dans le développement embryonnaire, aussi c'est un processus pathologique primordial dans le développement des tumeurs et donc une cible thérapeutique importante [10][11]

FIGURE 1.3 - Processus d'angiogenèse. [12]

· L'invasion et le processus métastatique

Suite au processus d'angiogenèse, lorsque la tumeur bénéficie de sa propre vascularisation, certaines cellules de la tumeur sont capables de s'en détacher et de pénétrer dans le système sanguin. En général, de telles cellules sont éliminées par le système immunitaire mais il peut arriver que des cellules arrivent à s'installer dans un nouvel organe, formant ainsi une métastase (voir figure 1.4). Les organes les plus vascularisés, tels que le poumon et le foie par exemple, sont les organes les plus touchés par les métastases.

En 2011, Hanahan et Weinberg ont ajouté deux nouvelles caractéristiques, dites »caractéristiques émergentes» aux six caractéristiques déjà évoquées dans leur article de 2000 à savoir :

· La reprogrammation du métabolisme énergétique

Les cellules tumorales sont capables de modifier leur besoin en nutriments et oxygène afin de s'adapter à leur environnement.

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La résistance au système immunitaire

Les cellules cancéreuses sont capables de ne pas être détectées par le système immunitaire ou bien de résister à leur destruction par le système immunitaire.

FIGURE 1.4 - Dissémination des métastases.[13]

1.1.3 Les étapes de la maladie

Au cours de son développement, la maladie passe par plusieurs phases intermédiaires.

· La phase avasculaire

C'est la première étape de la croissance tumorale, au cours de cette étape qui démarre dès l'apparition de la première cellule tumorale, la tumeur croît en consommant les nutriments et l'oxygène qui arrivent par diffusion depuis les capillaires voisins. A partir d'une certaine taille, la zone centrale de la tumeur n'a plus accès aux nutriments, qui sont consommés par les cellules en périphérie de la tumeur. Il se forme alors une zone de quiescence, composée de cellules au repos, voire un coeur de nécrose, composé de cellules morte par nécrose.

· La phase vasculaire

Lorsque la tumeur a atteint une taille élevée, celle-ci ne peut plus continuer sa croissance sans un apport supplémentaire en nutriments [14]. Pour pouvoir continuer sa croissance,

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la tumeur enclenche alors le processus d'angiogenèse afin d'acquérir sa propre vascularisation. C'est la phase vasculaire.

· La phase métastatique

Cette phase débute lorsque la tumeur commence à disséminer des métastases dans l'or-ganisme.

1.2 Facteurs de risque (autres que le tabac)

Le cancer est un ensemble de maladie graves, d'origine multifactorielle, dont les étapes d'installation peuvent, schématiquement, se décrire en trois périodes . L'efficacité et le succès de la lutte contre les cancers exige une connaissance, la plus large possible, des facteurs qui en augmentent le risque. Les facteurs de risque de certains cancers reconnus comme responsables

TABLE 1.1 - Exposition aux facteurs de risques au cours du temps et conséquences en termes d'appa-

rition des cancers

ou facilitateurs de la survenue d'un cancer peuvent être classées en deux grands groupes : facteurs externes et facteurs internes.

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1.2.1 Les facteurs de risque internes du cancer

A- Facteurs génétiques

Deux types d'altérations génétiques sont à distinguer

· Altérations héréditaires : on parle d'une prédisposition génétique quand le risque de cancer est augmenté par la présence d'une mutation sur un gène transmissible d'une génération à l'autre et héritée d'un parent. Les formes familiales de prédisposition concernent environ 5% des cancers (par exemple mutations des gènes BRA1 ou BRCA2 qui confèrent un haut risque de cancer du sein d'environ 70% au cours de la vie).

L'hérédité est suspectée face à l'âge jeune de survenue de cancer, la fréquence de cancers de même type dans la famille, la répétition d'un type histologique identique de cancer et bien sûr des données génétiques objectives : identification de mutations spécifiques chez les malades et chez leurs apparentés, ce qui ouvre des possibilités de dépistage adapté. La mise en évidence de ces altérations génétiques n'est pas encore entrée dans la pratique quotidienne en Afrique francophone subsaharienne, mais grâce à des actions de coopération, cette situation devrait évoluer.

· Altérations acquises : elles sont à la suite de l'exposition répétée aux facteurs de risques de cancer. Ce type de mécanisme est en jeu dans beaucoup de cancers, sachant qu'il faut en général la succession de plusieurs mutations ( qui vont s'ajouter à d'éven-tuelles mutations héritées des parents )pour qu'un cancer apparaisse, ce qui explique l'augmentation de fréquence de la plupart des cancers avec l'âge.

B- Des dysfonctionnement immunitaires ou endocriniens facilitent l'apparition de certains cancers

De nombreuses publications, dont [15] et [16] ont démontré que la diminution ou la suppression des défenses immunitaires naturelles, qu'elle soit congénitale ou acquise, favorise l'installation des cancers ou augmente la fréquence de certains. L'exemple bien connu est celui de l'effondre-ment des défenses immunitaires par l'infection due au virus de l'immunodéficience acquise dans le cadre du SIDA. Cette infection facilite l'action d'autres virus oncogènes. plusieurs cancers sont en relation souvent complexe avec l'état hormonal chez la femme ( cancers du sein, de l'endomètre ) et chez l'homme (cancers de la prostate).

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1.2.2 Les facteurs externes du cancer

Ils sont représentés par les expositions à des substances chimiques, des agents physiques, et à des agents infectieux (dont des virus oncogènes, des bactéries et des parasites). Les comportements individuels peuvent faciliter l'exposition à certains facteurs de risque.