Memoire Online - Age biologique : un concept actualisé au service de la lutte contre le vieillissement

Nous exprimons nos respectueux remerciement à Melle F. Baghdadi de nous avoir fais confiance et accepté de travailler avec nous sur ce thème, pour son soutient et ses conseils.

Nos remerciements s'adressent également à M^me D. Lakhdar, M^me N. Benouaz, Mme W. Moumen respectivement pour accepter d'examiner ce travail en l'enrichissant par leurs critiques.

On exprime toute notre gratitude à Dr Benhaouia médecin spécialiste en diabétologie et on tien à la remercier pour nous avoir accepté dans son service, pour sa disponibilité et pour son soutien. Ainsi que tous les infirmiers des services, médecine interne, ophtalmologie et pneumologie qui nous ont facilité la tâche.

Un merci tous spécial à Dr B. Benaricha (département d'agronomie) pour ses conseils.

On exprime nos respectueux remerciements à Mr Khadar M. pour son aide et sa disponibilité pour l'étude statistique.

On remercie vivement les ingénieurs de laboratoire tronc commun, Mr Jaafri, Mr Benfata, Melle Hafida, Melle Hanane.

Nous exprimons également notre profonde gratitude pour les personnes ayant contribuées de prés ou de loin à la réalisation de ce travail.

^RésuméL'age biologique est le reflet du fonctionnement physiologique de nos organes, il reflète l'état fonctionnel exact de l'individu. La mesure de l'âge biologique est un processus multifactoriel, elle constitue en une évaluation quantitative de plusieurs paramètres qui vont servir à déterminer la compétence fonctionnelle des organes testés. Ainsi on utilise une équation à régression multiple permettant de prédire l'age à partir de scores établis sur de nombreux tests (hémoglobine, albumine, rapport (albumine /globine), cholestérol, urée, TGP, glycémie à 60 min après ingestion de glucose, acuité visuelle, fréquence cardiaque de repos, capacité vitale forcée, pression artérielle systolique, âge chronologique).

Les résultats obtenus d'après la mesure de l'age biologique des diabétiques et des insuffisants rénaux ont démontré que ces pathologies favorisent et accélèrent le vieillissement. On a trouvé que l'age biologique des insuffisants rénaux a augmenté de 25.48% par rapport a leur âge chronologique, celui des diabétiques a augmenté de 14.65%. Ainsi l'insuffisance rénale chronique et le diabéte ont provoqués des effets délétères du a la survenue d'un stress oxydant pernicieux pour la performance physiologique des malades.

Les maladies, les facteurs socioculturels, économiques, anthropométriques (obésité), hygiéno-diététiques ont une très grande influence sur l'age biologique. Ainsi l'age biologique des sujets sains, sportifs, non fumeurs a diminué de 2.21% par rapport à leur âge chronologique.

Mots dles : âge biologique ; âge chronologique ; vieillissement ; diabète ; insuffisance rénale chronique ; obésité.

The biological age is the reflection of the physiological operation of our bodies; it reflects the exact functional state of the individual. The measurement of the biological age is a process multifactoriel, it constitutes in a quantitative evaluation several parameters which will use to determine the functional competence of the bodies tested. Thus one uses an equation

with multiple regression allowing to predict the age starting from scores established on many tests (haemoglobin, albumin, ratio (albumin/globins), cholesterol, urea, TGP, glycemia with 60 min after ingestion of glucose, vision, heart rate of rest, forced vital capacity, systolic blood pressure, chronological age).

The results obtained according to the measurement of the biological age of diabetic and insufficient renal showed that these pathologies support and accelerate ageing. One found that the biological age of insufficient renal increased by 25.48% compared to their chronological age, that of diabetic increased by 14.65%.Thus the chronic renal insufficiency and diabetes caused noxious effects it has occurred of a pernicious oxidative stress for the performance physiological of the patients.

The diseases, the factors socio-cultural, economic, anthropometric (obesity), hygiénodietetic have a very great influence on the biological age. Thus the biological age of the subjects healthy, sporting, not smokers decreased by 2.21% compared to their chronological age.

Key words: biological age; chronological age; ageing; diabetes; chronic renal insufficiency; obesity.

LA pARTie 0 d 0 Evue BiBLioGRApHiQue
CHApiTRe 0 d GENERALiTEs GERoNToLoGiQuEs

I.1.Vieillissement des organes et fonctions~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.~ 02

I.1.1. Vieillissement des tissus conjonctif~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.~ 03

I.1.1.1. La matrice extracellulaire~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~ 03

I.1.1.2. vieillissement et programme de synthèse de la matrice extra cellulaire~~~~~~~~~ 03

I.1.1.3.Vieillissement du collagène~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.~ 04

I.1.1.4. Vieillissement des fibres élastique~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 04

- Tissu conjonctif et vieillissement de la peau~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 04

I.1.2.Vieillissement des organes~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~. 06

I.1.2.1. Fibrose sclérose et vieillissement~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 06

I.1.2.2. Vieillissement des cellules parenchymateuses des organes~~~~~~~~~~~~~~~~~.~ 06
I.1.2.3. Tous les organes ne vieillissent pas à la même vitesse~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.~~ 07

Chapitre II : - Relation entre diabète, insuffisance rénal et vieillissement. r

PARTIE EXPERIMENTALE.

INTRODUCTION:

L'âge biologique ou physiologique est une notion relative au vieillissement du corps humain, qui contrôle l'aspect médical ou biologique de l'individu. C'est un processus multifactoriel, qui permet l'évaluation quantitative de plusieurs paramètres qui vont servir à déterminer la compétence physiologique de l'organisme.

L'age biologique ainsi déterminé évolue de façon différente de l'âge chronologique, il peut être diminué ou augmenter selon différents facteurs qui influencent le vieillissement.

L'age biologique est le reflet de l'état physiologique ou fonctionnel exact d'un individu, alors que l'âge chronologique ne reflète qu'une partie du vieillissement personnel. Un certain nombre de tests biochimiques et biologiques permettent d'évaluer l'âge des individus à la fois fonctionnellement et biologiquement.

Depuis longtemps, on considère l'âge comme un facteur de risque dans différentes maladies; telles que l'augmentation de la cholestérolémie, le diabète, la surcharge pondérale, l'insuffisance rénale etc., qui sont des maladies corrélatives avec l'âge. Le déclin dans les

fonctions des organes, dus aux détériorations rapportées au niveau de leurs cellules ainsi ^qu'àleurs échelles moléculaires commence en troisième âge. Le système de défenses est faiblesse ce qui favorise l'apparition de ces maladies surtout les maladies métaboliques.

En revanche, le diabète et l'insuffisance rénale ne touchent pas exclusivement les personnes âgées mais, on trouve des malades de 20-30 ans et voir moins. Ces maladies ont des effets délétères sur le corps, car elles provoquent des modifications apparentées à celles rapportées avec l'avancé en âge. En effet ces maladies sont des exemples d'un vieillissement prématuré et accéléré de l'organisme.

Dans ce travail, on considère les maladies (diabète et l'insuffisance rénale) comme facteurs de risque dans le vieillissement. Les essais réalisés au cour de notre étude nous on permit de :

Détecté l'influence du diabète et de l'insuffisance rénale sur la physiologie du vieillissement du corps.

Montrer que ces maladies sont l'exemple d'un vieillissement prématuré et accéléré des malades.

Le vieillissement est un processus multifactoriel, qui a lieu durant l'ultime étape de cycle vital caractérisé par une diminution progressive de la capacité fonctionnelle de tous les tissus et organes corporels, ainsi que l'habilité conséquente de s'ajuster aux stimuli mésologiques, utilisant des indicateurs de changements moléculaires, morphologiques, physiologiques, fonctionnels et psychologiques, on obtient une vision globale du processus.

> Beaucoup de changements involutifs qui sont visibles en différents moments de cette

> Le début de la vitesse avec laquelle se produisent les changements involutifs des différents tissus sont variables.

> Au sein de méme tissu ou d'un système différentes parties ou composants vieillissent à un rythme différent.

> Il existe une grande variabilité individuelle, sexuelle et populationnelle de début et de vitesse des processus involutifs.

> La variabilité phénotypique augmente à la vieillesse due à la maximalisation de différence d'age physiologique entre individus d'age chronologique égal. (Charles & al., 2003).

I.1.Vieillissement des organes et fonctions :

Nos organes sont constitués de tissus, eux méme composés de cellules et d'une matrice inter cellulaire. Rappelons qu'il y a deux types de cellules :

Des cellules renouvelables ou inter mitotiques qui elles-mêmes peuvent être divisées en :

Gellules mitotiques qui se renouvellent tout au long de l'existence : kératinocytes, les cellules de la muqueuse buccale, cellules hématopoïétiques, fibroblastes.

Gellules intermédiaires qui gardent la capacité de se diviser mais ne le font que rarement : les hépatocytes après hépatectomie partielle, l'épithélium du cristallin après lésion de la capsule, des cellules tubulaires rénales, myocytes en cas de blessure musculaire.

Des cellules poste mitotiques qui ne se renouvellent plus après la maturation de l'organisme telles que les neurones (CUNY, 1995).

I.1.1. Vieillissement des tissus conjonctif :

I.1.1.1. La matrice extracellulaire :

particulièrement riche au niveau des tissus dits conjonctifs (peau, paroi des vasculaires, os, cartilage, tendons). Est composée de quatre catégories de constituant : les collagènes, l'élastine, (protéoglycanes et les glycoprotéines de structure), dont la répartition est adaptée au type et à la fonction des différents tissus. Ces constituants vieillissent également (glycation) contribuant pour une part au vieillissement du revêtement cutané (derme), des vaisseaux (artériosclérose), du système ostéo articulaire. (CUNY, 1995).

Les tissus conjonctifs, jouent des rôles structurels et fonctionnels importants dans l'organisme, ce qui les différencie des autres tissus est leur richesse en matrice extracellulaire, cette dernière permet de relier les cellules en tissus, les tissus en organes et même les organes en organisme ainsi d'adapter les taches précises au quel est soumis l'organe, exemple : les tendons sont riches en collagène type I, convient à la grande résistance requise pour relier les muscles et les os. (Robert, 1989).

I.1.1.2. vieillissement et programme de synthèse de la matrice extra cellulaire :

C'est la relation entre la prolifération cellulaire (fibroblastes de la peau, cellules musculaires des parois vasculaires) et leur capacité à fabriquer les constituants de la matrice extra cellulaire .On note que la synthèse du collagène diminue parallèlement pour ces cellules, ainsi la capacité de sa synthèse baisse, tandis que la biosynthèse de la fibronectine (glycoprotéine de structure) s'accélère. (Robert, 1989).

Cette modification de synthèse entraîne une modification progressive de la composition et de la structure de la matrice extra cellulaire et des tissus conjonctifs qui caractérisent leur vieillissement. Pour les fibroblastes, ils ont une durée de vie relativement courte en raison de leur renouvellement par division, mais pour les cellules qui ne se divisent plus et restent présentes dans les tissus au cours de la maturation et du vieillissement telles les cellules musculaires lisses de l'aorte, là est le problème. Plus l'animal est âgé plus les cellules de l'aorte fabriquent moins de constituant de la matrice : fibre de collagène et d'élastine. Ainsi le vieillissement des cellules des tissus conjonctifs présente deux aspects : baisse de la capacité de prolifération, baisse de la capacité de production et de renouvellement de la matrice extra cellulaire à l'exception de la fibronectine. Moins de cellule et moins de matrice produites, voila les deux raisons des modifications progressives de nos tissus. (Robert, 1989).

I.1.1.3.Vieillissement du collagène :

Les fibres de collagène se raccourcissent, et se rigidifient, donc le vieillissement peut en général s'expliquer par un pontage croissant au collagène, ce sont des ponts provenant de l'interaction entre le glucose et les résidus lysine du collagène. Ce phénomène s'accélère au fur et à mesure que la concentration du glucose augmente dans le sang, cette réaction est dite réaction de Maillard. (Robert, 1989).

I.1.1.4. Vieillissement des fibres élastique :

C'est la première protéine fibreuse à souffrir au cours de la vie et du vieillissement, car elle possède une forte affinité pour les corps gras et le calcaire. La structure des fibres d'élastine par sa configuration spatiale est parfaitement capable de capter les corps gras (esters de cholestérol et acide gras en particulier). Les tours de spire de ces chaînes peptidiques forment des sites de captation privilégiée du calcium.

Les fibres d'élastines captent le Ca⁺⁺, plus il y a du Ca⁺⁺ plus elles peuvent retenir des lipides. Or la durée de vie de l'élastine dans l'organisme est très longue ainsi le dépôt de corps gras et de calcium se fera t'il d'une façon continue au cours de la vie, les fibres élastiques ainsi saturées de graisses et calcifiée ne sont plus élastiques pire encore elles deviennent la cible privilégiée des enzymes pouvant la dégrader ; les élastases. Donc, il en résulte une dégradation progressive des fibres et perte d'élasticité du tissu. . (Robert, 1989).

L'apparition des rides est un des signes les plus précoces du vieillissement. L'apparition des rides est due, en grande partie, à l'altération du tissu conjonctif. L'exposition exagérée aux rayonnements solaires (surtout UV) est un des facteurs environnementaux majeurs impliqués dans l'accélération du processus du vieillissement de la peau.

Le tissu conjonctif est composé d'une part par des cellules (fibroblastes, lymphocytes) et d'autre part par la matrice extracellulaire (très complexe et comprenant de nombreux constituants). (Robert, 1989). Le collagène est fortement altéré chez les personnes âgées. En plus des pontages intramoléculaires, la synthèse du collagène par les fibroblastes est diminuée en fonction de l'age, et l'activité des enzymes responsables de la transformation posttranscriptionnelle de ces fibres est altérée. D'autres fibres de l'espace extracellulaire, comme l'élastine, sont également modifiées en fonction de l'age. Les fibres de l'élastine sont composées d'élastine et de micro fibrilles glycoprotéiniques. La diminution du nombre de micro fibrilles, la fragmentation de l'élastine par l'élastase et l'augmentation de l'avidité des

N. Benaoum & A. Abbou (2008).Age biologique : un concept actualisé au service de la lutte contre le vieillissement. DES biochimie. Univ. Mascara

fibres d'élastine pour les lipides et le calcium augmentent en fonction de l'âge. La fragmentation de l'élastine est particulièrement nocive pour l'organisme car les peptides formés ont une grande affinité pour les récepteurs à élastine-laminine, exprimés à la surface d'un grand nombre de cellules (fibroblastes, cellules musculaires lisses, monocytes, lymphocytes). La liaison entre les peptides nouvellement formés d'élastine et le récepteur ci mentionné provoque l'activation cellulaire, le chimiotactisme (attraction d'autres cellules), la libération des enzymes lytiques ainsi que la production des RLO (radicaux libres oxygénés). (Anne Marie& ferry 2002)

Fig .1. Schématisation simplifiée du vieillissement de la peau. (Anne Marie& ferry 2002).

Les fibroblastes subissent également les effets délétères de l'âge. Les fibroblastes isolés à partir de l'organisme des donneurs âgés expriment à leur surface moins de récepteurs spécifiques pour les facteurs de croissance et prolifèrent moins efficacement à la stimulation aux mitogènes que les fibroblastes contrôlent. Un retard dans la phosphorylation de certains récepteurs suite à la liaison avec des facteurs de croissance correspondants et une perturbation des voies de signalisation intracellulaire sont certainement à l'origine de cette limite proliférative observée in vitro. Le vieillissement de la peau est en grande partie dû aux multiples altérations de la matrice extracellulaire. La perte d'élasticité, l'apparition des rides, la diminution de l'épaisseur du derme et du nombre de cellules (fibroblastes, macrophages, éosinophiles) et de vaisseaux sanguins sont les caractéristiques les plus importantes de la peau qui vieillit (voir fig.1). (Anne Marie& ferry 2002).

Tous les organes contiennent du tissu interstitiel ou tissu parenchymateux .dans le foie, les hépatocytes représentent le parenchyme et les capsules et les travées conjonctives qui les relient la partie interstitielle. (Robert, 1989).

I.1.2.1. Fibrose sclérose et vieillissement

Il y a une rigidification du collagène progressive avec l'âge, ce qui va augmenter sa résistance aux attaques d'enzyme devant la dégrader les collagénases. Ainsi sa durée de vie va augmenter et son renouvellement va se ralentir.

D'autres constituants sont dégradés et peu ou pas remplacés, ainsi les polysaccharides capables de retenir l'eau, les protéoglycanes, l'acide hyaluronique baissera avec l'âge, les organes âgés paraiteront donc plus riches en collagène (de type I en particulier).

Ce phénomène s'observe dans la plupart des tissus conjonctifs mais ses conséquences seront les plus graves au niveau des vaisseaux sanguins, leur enrichissement en collagène, et leur appauvrissement en élastine duent à sa dégradation caractérise l'artériosclérose. . (Robert, 1989).

I.1.2.2. Vieillissement des cellules parenchymateuses des organes :

Le vieillissement des organes est due d'une part à la perte progressive de la fonction des cellules parenchymateuses vieillissant selon un mécanisme post-mitotique (donc sans division cellulaire) caractérisé par une perte progressive de leurs fonctions spécialisées, et d'autre part par une perte cellulaire (appoptose).On assiste ainsi à un appauvrissement en cellules différenciées fonctionnelles, par exemple, le taux de néphron diminue dans le rein, les neurones dans le cerveau, les alvéoles dans les poumons et à un enrichissement relatif en collagène mais avec une trame fibreuse altérée n'assurant plus d'une façon efficace son rôle d'intégration.( Michael, 2000).

Le vieillissement des cellules du parenchyme s'explique aussi par l'accumulation de déchets prenant souvent la forme de grain de lipofuscine, qui sont le résultat d'une baisse de l'efficacité du système d'épuration de la cellule.

Les défaillances dans l'activité et dans l'élimination des déchets, des cellules parenchymateuses s'accompagnent par la modification de la matrice conjonctive. Les organes perdent ainsi progressivement la capacité d'assurer leurs rôles dans l'organisme. (Robert, 1989).

I.1.2.3. Tous les organes ne vieillissent pas à la même vitesse :

Un certain nombre de fonctions de nos organes sont mesurables et ont été mesurées. Les études les plus complètes sont dues à un gérontologue américain « Nathan Schoke ». Il a comparé le déclin avec l'âge, de certaines fonctions, la fig 2 montre d'une façon schématique les résultats de ses études, on note qu'il existe de grande différences entre les vitesses avec les quelles les différentes fonctions mesurées déclinant. Les pertes les plus rapides concernent les organes respiratoires, circulatoires, vaisseaux sanguins, le coeur qui sont les plus riches en matrice extra cellulaire et en particulier en tissu élastique. Ainsi la baisse de la vitesse de la conduction nerveuse est très lente, suivie de prés par celle du métabolisme de base (mesuré par la concentration d'oxygène d'une personne au repos). A l'autre extreme, ils trouvaient les fonctions respiratoires, capacité vitale (la quantité d'air maximale emmagasiner par les poumons lors d'une inspiration profonde) et la vitesse de circulation du sang dans les artères. Donc le vieillissement des organes mesuré par leurs fonctions s'effectue à des vitesses très différentes. (Robert, 1989).

FIG.2. le résultat des études effectuées par Nathan Schock sur le vieillissement in (Robert, 1989)

Une étude portant sur des individus d'age différent dont on évalué un certain nombre de fonctions physiologiques, on peut voir que selon la nature de ces fonctions, leur vitesse de déclin varie fortement avec l'age. Ainsi, la glycémie à jeun (a), la conduction nerveuse (b), baissent t'elle lentement avec l'age, l'indice cardiaque de repos (c) décline plus vite. La capacité vitale (d), la vitesse de circulation sanguine (e) capacité respiratoire maximale (f) déclinent rapidement avec l'age. Les paramètres qui déclinent rapidement avec le vieillissement concernent des tissus riches en élastine.

Il semble donc qu'au niveau de ces organes, la vitesse de vieillissement soit étroitement liée au vieillissement de leur matrice extracellulaire : la perte d'élasticité des poumons et des vaisseaux, la perte de capacité de filtration sélective des capillaires. L'enrichissement en collagène du myocarde aggravent et précipitent la défaillance de ces systèmes d'importance vitale. Cela doit avoir des répercussions au niveau de tous les organes

dont l'irrigation, la nutrition, l'oxygénation, l'élimination des déchets vont souffrir progressivement. Plus un organe dépend de ces fonctions. Plus il souffrira de leur déclin rapide (vieillissement pathologique). Il doit être ainsi tout particulièrement du cerveau, richement vascularisé et sensible à une baisse en oxygène et en sucre (Robert, 1989).

En dernière analyse, le vieillissement des organes dépendra de la conjonction de la perte de cellules spécialisées, et de la perte de ces fonctions car la synthèse de protéines qui contribuent au fonctionnement spécialisé dans des cellules spécialisées ainsi les cellules du pancréas synthétisent l'insuline, de la thyroïde les tyrosines, cellules nerveuses les neurotransmetteurs, les cellules du muscle la myosine, myoglobine, actine et les fibroblastes (collagène). Donc tout défaut ou déficience de la synthèse de ces protéines provoque une détérioration du fonctionnement de ces cellules qui à son tour provoquent le déclin de l'activité de l'organe qui les constitue. (Michael, 2000).

I.1.3. Vieillissement cardiovasculaire :

Ces deux phénomènes caractérisent l'artériosclérose et l'altération de la vasomotricité artérielle. (Robert, 1989).

Ce processus diminue progressivement l'efficacité des gros vaisseaux à aider le coeur à faire circuler le sang : à chaque contraction, à chaque systole, l'aorte jeune se dilate pour accommoder le volume du sang éjecté par le ventricule gauche. La rigidification progressive l'oblige à se dilater pour accepter passivement ce volume arrivant au coeur 60 à 80 fois par minute grace au filtre élastique intacte. Le rebond élastique de l'aorte jeune, dilaté à chaque contraction sera capable d'aider le coeur à pomper le sang vers la périphérie. Sa rigidification progressive lui enlève cette capacité et nuit ainsi considérablement au travail du coeur, ce qui explique l'augmentation de la pression artérielle systolique avec l'age. (Robert 1989).

Elle est considérée comme une inflammation chronique de l'intima des artères de gros et moyen calibre, dont l'origine repose sur une interaction entre des composant plasmatiques

thermogènes (LDL) oxydé et les cellules de la paroi artérielle, et la formation d'une plaque d'athérome qui diminue la lumière vasculaire. (Delattre& al., 2003).

Certain zones sont préférentiellement touchés il s'agit de : l'aorte et de ces principales branches, des carotides internes et des artères cérébrales, des coronaires et des artères des membres inférieurs.

Trois localisations sont concernées par la fréquence des manifestations ischémiques le myocarde, le cerveau et les membres inférieurs. On s'intéresse surtout pour le myocarde, les lésions coronaires s'expriment de manière aigue (syndrome de menace, infarctus du myocarde, mort subite) ou chronique (angor d'effort ou de stress). (Delattre& al., 2003). (voir fig.3).

On site que quelques uns : Tabagisme, hypertension artérielle, hypercholestérol total, augmentation des LDL = 1.6 g/l, diminution de HDLC < 0.35 g/l, diabète sucré ; glycémie =1.26 g/l, hypertrophie ventriculaire gauche. (Delattre& al., 2003).

L'évolution de la plaque provoque la sécrétion de l'interféron ó par les lymphocyte T activé (LT), majore la dysrégulation du métabolisme de la matrice extra cellulaire en bloquant la synthèse du collagène par les cellules musculaire lisses. Et bien évidement on n'oublie pas la prédiction des chercheurs gérontologues français qui disent que :

« L'~ge de l'être humain appartient à l'ge de ces vaisseaux sanguins ». (Micheal, 2000)

Dans le vieillissement pathologique due à des manifestations au niveau des vaisseaux telles que l'athérosclérose, on peut évaluer la vitesse du vieillissement du corps car ces modifications interférât avec le vieillissement normal sont la cause majeur du vieillissement accélère et la mort des organes. (Michael, 2000)

Le coeur prend une coloration plus brune, la graisse sous épi cardiaque devient plus abondante, le poids du coeur augmente modérément.

Il y a diminution du nombre des cellules musculaires cardiaques et leur taille moyenne augmente. Le cytoplasme se charge de dépôts de lipofuscine. L'endocarde (tunique interne du coeur, tapissant l'intérieur du myocarde et limitant les cavités cardiaques) tend à s'épaissir notamment au niveau de l'oreillette gauche et de la face septale du ventricule gauche. Les valves sont le siége d'un épaississement scléreux due à des modifications qualificatives du collagène « glycation », et des dépôt calciques se développent au niveau de l'anneau valvulaire « qui altèrent les fibres d'élastines ».Ces modifications touchent préférentiellement les valves du coeur gauche. (CUNY, 1995).

la résistance artérterielle systémique augmente régulièrement avec l'âge en raison de la diminution de l'élasticité des parois de gros et de moyen calibre. Il en est de même des résistances vasculaires périphériques, ceci explique l'augmentation de la pression artérielle systolique. (CUNY, 1995).

réduction de la fréquence cardiaque. le débit cardiaque diminue à l'effort. défaut de relaxation du ventricule gauche.

Le système autonome peut être incriminé dans cette moindre adaptation à l'effort, en effet, s'il existe une élévation plus franche des catécholamines circulantes, les récepteurs

â adrénergiques situés au niveau des myocytes et du muscle lisse vasculaire ont une moindre réactivité donc diminution de la sensibilité du coeur aux catécholamines (CUNY,1995).

Il y a une augmentation du taux de cholestine, sphyngoméline et cardiolipine dans les membranes des cellules sénescentes au niveau mitochondrial, car ces modifications provoquent une diminution dans la viscosité de la membrane, ce qui altère la fonction de la mitochondrie cardiaque et diminue l'alimentation du coeur en énergie « ATP », ce qui altère également la fonction du muscle cardiaque pendant la sénescence. Ainsi l'altération des particularités physico-chimique de la membrane cellulaire empêche les récepteurs de nature protidique nouvellement synthétisée de s'intercaler dans la double couche lipidique ce qui explique la diminution de leur nombre y compris les récepteurs catecholaminergiques du coeur (Michael ,2000).

Il y a donc tous les éléments d'une défaillance de la circulation ou plus exactement une oxygénation moins accrue des tissus (Robert, 1989). Se sont des maladies qui accélèrent le vieillissement « vieillissement par surcroît » (CUNY, 1995). (Voir tableau.1.)

I.1.4. Vieillissement de l'appareil respiratoire :

La trame fibreuse des poumons subit le même sort que celle des vaisseaux, leur plasticité diminue avec l'age.

Le poumon est un organe ou les fibres élastiques jouent un rôle d'importance vitale.

A chaque inspiration son volume augmente de 30% environ. L'expiration aidée par la contraction de la paroi thoracique repose néo moins surtout sur son réseau élastique, donc son vieillissement et sa dégradation « élastase » sont fortement augmentés par l'age, aggravant encore le problème que pose le moindre effort (Robert, 1989).

Ce qui entraîne une réduction de la capacité ventilatoire expliquant la diminution de la capacité vitale (la quantité d'air maximale emmagasiné par les poumons lors d'une respiration profonde). (Robert, 1989).

Il y a aussi une diminution de la capacité de diffusion de l'oxygène due à une diminution des alvéoles pulmonaires et donc une diminution de la pression partielle en O2 du sang artériel (PaO2).

La diminution du nombre des cellules musculaires, le poumon et la première barrière vulnérable à la matière cancérigène et toxique trouvant dans l'air, certain de ces substances peuvent persister dans la cellule et causer des dommages a l'ADN, ainsi qu'à la membrane plasmique, réduisant avec le temps le pouvoir réparatoir des cellules ce qui entraîne leur entrer en appoptose. (Callet, 2006)

I.1.5. Vieillissement du système nerveux :

Il y a ralentissement de l'activité des cellules post-mitotiques et l'accumulation continue de déchets à leur niveau, ce sont les grains de lipofuscine, on les appelle ainsi à cause de leur fluorescence jaune --verdâtre, ce sont des déchets que la cellule n'arrive plus à les éliminer. Après la quarantaine, nous perdons 40.000 cellules nerveuses par jour.

La diminution et le changement des fonctions des organes peuvent être corrélés avec la défaillance du contrôle nerveux. Ce dernier s'applique par la mort des cellules des fibres nerveuses, qui est suivie par la diminution du taux et la vitesse de sécrétion des neurotransmetteurs, donc la diminution de la capacité des cellules réceptrices de ces neurotransmetteurs. (Michael, 2000).

Nombreuses modifications neuropathologies et neurobiologiques du système nerveux central sont:

diminution de la substance blanche « défaut de myélinisation ». (CUNY, 1995)

diminution de certains neurotransmetteurs intra cérébraux surtout l'acétylcholine.

Fig.6. Schématisation des changements neuronaux observés chez les sujets âgés. A : chez le sujet jeune ; B : chez le sujet âgé. (Anne Mari& Ferry 2002)

augmentation des temps de réaction par diminution des neurotransmetteurs et de leurs récepteurs dans les cellules réceptrices.

diminution modérée des performances mnéstique (acquisition d'information nouvelle, par exemple ; la personne ne se souvient pas du nom d'une personne récemment connue mais souvient des noms d'amie d'enfance. (CUNY, 1995)

diminution et destruction du sommeil (diminution de sécrétion de la mélatonine Désorganisation des rythmes circadiens.

Diminution de la sensibilité des récepteurs de la soif, les osmorécepteurs qui en résultent une diminution de la sensation de soif des sujets âgés. . (Caillet, 2006).

Diminution du nombre de fibres fonctionnelles, qui en résultent une augmentation de conduction des nerfs périphériques.

Hyperactivité sympathique (augmentation du taux plasmatique des catécholamine), mais réduction des réponses sympathiques en raison d'une diminution de la sensibilité des récepteurs aux catécholamines.

Exemple :La tachycardé normalement induite par l'effort est moins marquée chez les sujets âgés ( Caillet,2006).

I.1.6. - Vieillissement de l'appareil locomoteur :

Sur le plan microscopique, on note une diminution de la densité des fibres musculaires, alors sur le plan anatomique, il y a une diminution de la masse musculaire = sarcopénie.

On note une diminution de la densité minérale osseuse = ostéopénie, surtout chez la femme, ostéoporose (carence ostrogénique). (Voire Fig.7) et une diminution de la résistance mécanique osseuse, augmentation du risque de fracture (Caillet, 2006).

Insuffisance vitaminique D diminution de la masse diminution de production Et/ou calcique. Néphronique de facteur de croissance

Fig.7.Mécanisme physiopathologique de l'ostéoporose sénile (Kamel et Durand. in Delattre& al., 2003.

Les conséquences sont : an niveau du cartilage articulaire, on note une diminution du

contenu en eau, diminution du nombre des chondrocytes, par conséquence il y a :

- amincissement du cartilage et altération de ses propriétés mécaniques et fragilité. - La fragilité augmente avec l'arthrose. (Caillet, 2006).

I.1.7. Vieillissement du métabolisme :

- réduction de la masse maigre ou masse protoplasmique active « muscle et os », au contraire, la masse adipeuse s'accroît.

- réduction de la tolérance à la charge en glucose, témoignant d'un certain degré de résistance à l'insuline.

- réduction de la capacité de l'organisme à s'adapter aux situations de stress. (CUNY, 1995).

I.1.8. Vieillissement des organes des sens :

- macroscopiquement : diminution modérée de la taille des reins, ce dernier passant en moyenne de 250 g à 40- 49 ans, à 200 g après 70 ans. .

- microscopiquement : diminution du nombre de néphrons fonctionnels, le nombre de glomérules diminue d'un tiers à la moitié entre l'âge adulte et 70 ans. Ce qui altère la filtration glomérulaire qui diminue.

- Epaississement des membranes basales, augmentation de la surface mésangliale définissant une glomerulosclérose, fibrose interstitielle et vasculaire.

Diminution des capacités d'élimination du rein : la filtration glomérulaire -- quelle que soit appréciée par la clairance de l'inuline, de l'urée ou de la créatinine - diminue quasi linéairement avec l'âge.

-Un sujet âgé est un insuffisant rénal jusqu'à preuve de contraire. Il faut toujours adapter la dose des médicaments à la fonction rénale (estimé par la clairance de créatinine - formule de Cockcroft)

> Toutes ces notions bien classiques sont rapportées au seul effet de l'âge, indépendamment de tout processus pathologique susceptible d'affecter ou de retenir sur les reins (processus infectieux, uropathie acquise, maladie générale telle que le diabète ou HTA). (CUNY.1995).

I.2. Le vieillissement cellulaire :

I.2.1. Rappel de la cellule :

Elément constitutif fondamental de tout être vivant. La plupart des cellules humaines ont une structure semblable, composée de trois éléments principaux. Le noyau, le cytoplasme et la membrane cytoplasmique. (Larousse médical)

I.2.2. Les Deux hypothèses du vieillissement :

I.2. 2.1. Hypothèse génétique :

I.2.2.1.1. Programmation génétique :

La durée de vie diffère selon chaque espèce animale. Il existe de véritables gènes du vieillissement propre à l'espèce qui aurait l'effet de limiter la durée de vie de l'organisme ou de la cellule et son potentiel de division en ralentissant, troublant ou en bloquant certaines fonctions.

Il pourrait agir soit d'une désactivation de certains gènes au cours de l'avance en age, soit de la manifestation des gènes demeurés jusqu'à la silencieuse. Cette programmation pourrait varier d'espèce à espèce et de cellule à cellule à l'intérieur d'une méme espèce, expliquant que les divers tissus puissent vieillir de façon différente (CUNY ,1995). En effet, il existe des syndromes de vieillissement accélérés liés à certains gènes (Caillet, 2006)

I.2.2.1.2 - altération de l'ADN :

Le matériel génétique est endommagé plus ou moins en permanence, spontanément ou par l'exposition à des gènes nocifs provenant de l'intérieur ou de l'extérieur (Florian&al., 2005)

Durant le vieillissement il y a une augmentation importante de la fréquence des altérations de l'ADN (délétion, mutation) et des anomalies de réparation (ADN mitochondrial) (Caillet, 2006).

> Les lésions spontanées de l'ADN qui se produisent couramment dans nos cellules. > les lésions induites de l'ADN .provoquées par des agents extérieurs.

> les lésions de l'ADN provoqués par des erreurs de réplication (Florian&al., 2005)

Ces lésions n'aillent pas jusqu'à la création d'une nouvelle paire de base remplaçant la paire de base originale. Les deux types de lésions spontanées de l'ADN sont la désamination, et la dépurination thermique. (Florian&al., 2005)

Méme la température de 37° C du corps de l'animal et qui est indispensable à leur vie, peut avoir des effets sur l'ADN.

On connait tous, que certains enzymes perdent leur activité à 37°C mais puisque les protéines des cellules sont renouvelables, celle dénaturé est remplacée par une autre nouvelle mais ce n'est pas le cas pour l'ADN (Michael, 2000).

Le site faible dans l'ADN est la liaison N.glycosidique entre le sucre désoxyribose et les bases purines. A 37°C, il peut se produire spontanément une hydrolyse de cette lésion dans les nucléotides purinique. On appel cela dépurination et plus précisément enlèvement de la Guanine. (Michael.2000). (voir fig.9)

Fig .9. Représentation schématique de la dépurination thermique. (Florian&al., 2005)

Dés la sortie de la purine dans l'ADN, la liaison du phosphate avec le sucre devient plus faible au site de l'absence de la purine et moins stable et se détruit grâce à la liaison d'une molécule d'eau, ce qui provoque des ruptures dans la chaîne polynucléotidique de l'ADN. Donc sous les conditions physiologiques (température 37°C, pH, force ionique) de la cellule, l'ADN perd chaque 10¹⁰ bases, une base chaque seconde.

Le taux d'apparition des dommages dans l'ADN des cellules de mammifère sous les conditions physiologiques vitals est comme suit :

Environ 2000 ruptures dans les chaînes de l'ADN pendant une heure, et se sature en méthyle environ 100 guanine. Sur ces bases, la vitesse d'apparition d'altération de l'ADN égale environ 5.10³ /heure. Ce nombre est trop grand par rapport au rôle biologique et vital de l'ADN. Seulement que sous la température de 37°C il y a un autre processus opposé à l'altération thermique de l'ADN qui est la réparation. Ce qui rend l'animal résistant à la sénescence de son ADN (Michael.2000).

Si elle emporte le groupement aminé de la cytosine, elle aboutit à un uracile.

Si elle emporte celui d'une adénine, elle aboutit à l'hypoxantine. Ces deux bases ne sont pas normalement présentées dans l'ADN et elles sont donc reconnues par le système de réparation d'ADN (Florian&al., 2005). (Voir fig.10)

Tous les agents susceptibles d'induire des liaisons dans l'ADN sont appelés mutagènes : substance chimique, rayonnement, agent chimique exemple de beaucoup de colorants et de conservateurs qui se fixent sur l'ADN et empechent sa réplication (Florian&al., 2005)

Quand le rayonnement radioactif rencontre un brin d'ADN directement provoque une cassure d'un seul brin. S'il rencontre les deux brins, il provoque cassure de la double hélice, ou provoque des modifications dans la structure des nucléotides.

Le rayonnement ne rencontre pas directement l'ADN mais les molécules d'eau, il se produit alors l'apparition de radicaux libres qui à leur tour provoque des lésions du matériel génétique. (Florian&al., 2005)

Lors de la réplication de l'ADN les ADN polymérases commettent des erreurs relativement, fréquemment en se trompant dans le nucléotide incorporé (Florian&al., 2005) .

Il y a une relation étroite entre l'efficacité du système de réparation des cellules et la durée de vie spécifique à l'espèce. (Michael.2000).

De même que des lésions se produisent à tout moment, notre système de réparation est constamment à l'oeuvre, il est plus actif lors de la phase S, G2 pour vérifier l'intégrité du génome. (Florian&al., 2005)

Elle est basée essentiellement su l'excision -- resynthèse. Il y a deux systèmes d'excision -- resynthèse principaux :

Ce sont des réparations de dommage causer par les radiations ionisantes (Florian&al., 2005) Protéine P53 :

S'il se produit des dommages importants de l'ADN, la concentration de la protéine P53 augmente rapidement dans la cellule. La P53 est appelée « la gardienne du génome ». La conséquence de l'activité de la P53 est d'abord un blocage du cycle cellulaire pour que la cellule puisse remédier au dommage avant d'envisager la suite. Si les dommages sont trop importants, P53 conduit à l'appoptose. (Florian&al., 2005)

Au cours du vieillissement une diminution de nombre de cellule est observée dans la majorité des organes. Cette réfraction cellulaire progressive est due à la disparition des cellules par appoptose. Cette dernière peut etre la conséquence d'une accumulation trop importante de dommage d'ADN. (Clos & al, 2003).

Le vieillissement est la conséquence de l'accumulation des erreurs de la machinerie de biosynthèse des protéines, s'accroissant de manière exponentielle dés lors qu'auraient été altérées des processus de contra e et de réparation du matériel génétique. (Michael, 2000)

Il existe une relation étroite entre la longévité des espèces et l'efficacité de leur système de réparation de l'ADN. Par exemple chez les souris la déficience de ces systèmes comparée à leur haute performance chez l'homme pourrait expliquer la sénescence accélérée de ces petits mammifères et leur longévité diminue par rapport a l'homme. 3 ans pour la sourie et 90 ans pour l'homme, donc l'altération et la lésion de l'ADN sont parmi les causes principales du vieillissement. . (Michael, 2000) (Voir fig.11)

Capacité de la cellule irradiée à rarer son A DN pg.11. RelatioKIEentre lidwévité et la caErtwitméparation de l'ADN dans différentes

spècesr (lewiux relatif Ase réparation représente la sy Q4hèseRWprograIm mée de l'AD1

Donc les facteurs environnementaux et les conditions de vie qui diminuent le taux de lésion de l'ADN ou qui augmentent la capacité vitale de la cellule doivent etre rapportés aux facteurs de la longévité.

La capacité de réparation de l'ADN dans les cellules sénescentes est moins que celle des cellules jeunes et en plus le dérèglement dans la coordination dans le travail des enzymes de réparation va aboutir non pas à la réparation de l'ADN mais au contraire causé des dommages fatales à ce niveau. (Michael.2000)

Pendant la perte d'une base, comme on à déjà vue dans la dépurination, doit commencer la réparation et la fermeture de la lacune due à la sortie de la base. S'il y a un retardement de la réparation par exemple manque de la concentration de la DNA polymérase dans ce cas l'enzyme exonucléase ne peut pas etre stoppé ce qui cause des lésions de l'ADN et dans ce cas la réparation va se dévier dans le sens contraire,ou elle contribue à l'augmentation des lésions de l'ADN (Michael,2000).

De nombreuses théories de vieillissement suggèrent que les altérations de l'ADN mitochondrial sont également responsables du vieillissement de l'organisme.

L'ADN mitochondrial est particulièrement vulnérable aux altérations car il n'est pas protégé par les histones protectrices, et son système de réparation est très limité.

Toute altération de l'ADN mitochondrial ou des protéines mitochondriales est délétère pour la cellule par diminution de la production d'ATP, et les cellules ne peuvent pas fonctionner d'une manière normale. (Michael, 2000).

I.2.2.1.2 - Différents types de cellules :

Les neurones, cellules musculaires, leucocytes qui ont l'âge de la personne. Le dérèglement dans les fonctions de ces cellules et leur destruction est parmi les déterminants fondamentaux du vieillissement du corps. Puisque ces cellules sont non renouvelables car elles ont perdu le pouvoir mitogène. Alors l'accumulation à leur niveau de lésion de l'ADN qui mène à l'appoptose ce qui explique la réduction progressive de leurs nombres.

Des modifications structurales et fonctionnelles dont la plus apparente est la surcharge cytoplasmique en grains pigmentaire d'origine lipidique : la lipofuscine appelée aussi pigment de la vieillesse. (CUNY. 1995)

> Cellules renouvelables dont les possibilités de renouvellement ne sont pas illimitées :

Elles sont proportionnelles à la longévité de l'espèce avec des écarts entre les individus d'une méme espèce. (CUNY. 1995)

I.2.2.1.3 - Les télomères et les télométrases :

Ce sont des séquences de nucléotides (TTAGGG) pouvant se répéter plusieurs milliers de foies, marquent la fin de l'ADN et permettent sa stabilité et évitent la fusion entre les chromosomes (Caillet,2006).

Le vieillissement cellulaire pourrait être conditionné par une perte progressive de l'ADN des télomères (extrémité du chromosome). En effet, au cours de leur division successive, les cellules perdent progressivement de l'ADN télomérique (car l'ADN polymérase ne peut répliquer complètement les extrémités des molécules d'ADN linéaires. Ce qui en résulte une perte de nucléotides terminaux). Quand la perte totale dépasse un certain seuil, les cellules cessent de se diviser et entrent en sénescence. (Clos & al,2003).

La télomérase est une enzyme qui peut compenser cette perte d'ADN télomérique. Notons que les cellules cancéreuses qui peuvent se diviser indifféremment, expriment fortement cette enzyme. De plus des cellules humaines, qui entrent normalement en sénescence au bout d'un nombre défini de cycle cellulaire continuent à se diviser si elles sur expriment la télomérase. La protéine anti-apoptotique Bcl-2 favorise l'activité de la télomérase et pourrait donc participer au control du vieillissement cellulaire (Clos & al .2003). (voir fig. 12)

I.2.2.1.4 - Les conséquences de l'altération de l'ADN :

Des modifications de l'expression de certains gènes et modifications de synthèse des protéines commandées par ces gènes.

Des perturbations du cycle cellulaire ce qui favorise l'entré en appoptose et diminution du nombre des cellules. (CUNY, 1995)

Les radicaux libres existent dans tous les systèmes vivants. Ils apparaissent comme intermédiaires dans les réactions métaboliques d'oxydation de la cellule de nature enzymatique ou non. Les réactions enzymatiques productrices de radicaux libres concernent la chaîne respiratoire cellulaire, la synthèse de la prostaglandine, le système du cytochrome

P450. Les réactions de l'oxygène avec les composés organiques ou celles secondaires aux radiations ionisantes sont des exemples (CUNY.1995).

Le vieillissement et de nombreuses pathologies (athérosclérose, diabète sucré, maladies inflammatoires, Alzheimer) s'accompagnent d'un stress oxydant (Delattre& al., 2003)

La formation des principales espèces activées de l'O2 est rapportée par la chaîne de réduction monovalente de l'O2. L'addition successible de 4é sur la molécule d'O2 conduite à la formation de molécule d'eau. (Voir fig14)

Ce sont des radicaux relativement peu réactifs par eux- même, mais dont la ^toxicitéprovient de leur pouvoir de donner naissance à des composés plus réactifs.

Sous l'action de la superoxyde dismutase l'O2°^- se dis mute en peroxyde d'hydrogène H2O2 qui, en présence d'ions métalliques, donne des radicaux hydroxyles OH ° très réactifs, sa forme peptonée hydroperoxyle H2O° est beaucoup plus réactive et sa pénétration est facilitée au niveau des membranes biologiques.

Plusieurs sources de radicaux superoxydes peuvent êtres répertoriées in vitro, il s'agit des réactions enzymatiques, des réactions d'auto oxydation, de protéines héminiques, des mitochondries, du réticulum endoplasmique et du noyau de la cellule :

Plusieurs composés, tel que l'adrénaline, la noradrénaline, le FMNH2, le FADH2 peuvent être oxydés en présence d'O2°, en transférant un électron sur la molécule O2 conduisant au radical super oxyde. (Delattre& al., 2003).

L'hémoglobine et la myoglobine capables de fixer l'O2 au niveau de leur noyau héminiques (Fe⁺²), peuvent subir une oxydation en présence d'O2 selon la réaction suivante : Hème --Fe⁺² -- O2 O2^°- + hème --Fe⁺³

La forme oxydée dénommée, mét-hémoglobine ou met-myoglobine est incapable de transporter l'O2 et donc inefficace. (Delattre& al.,2003)

La membrane mitochondriale interne contient la chaîne de transport d'électron, lors du passage de la forme semi quinone à la forme quinone (un coenzyme --Q) se produit une fuite d'électrons conduisant à la formation de O2^°- .Cette production radicalaire contribue aux attaques de l'ADN mitochondriale. (Delattre& al., 2003)

La membrane de réticulum endoplasmique (REP) possède une chaîne de transfert d'électrons microsomiques fait intervenir des cytochromes P450. Le (REP) hépatique est très riche en cyt p450 pour rendre les médicaments, xénobiotiques plus hydrophiles et facilite leur élimination urinaire. Il y a aussi le transfert d'électron qui fait intervenir la NADPH, cytochrome P450 réductase, flavoprotéine capable de réduire O2 en O2 -° .

La membrane du noyau est comme celle de la mitochondrie contient une chaîne de transport d'électrons qui peut laisser échapper des électrons susceptible de réduire l' O2 en O2 -°, conséquence néfaste en raison de la proximité de l'ADN. (Delattre& al.,2003)

Ce sont les plus réactifs, ils peuvent oxyder des acides aminés, produire des coupure de brin d'ADN et des modifications des bases puriques et pyrimidiques, et attaquer des lipides au niveau des membranes et des lipoprotéines, initiant ainsi la peroxydation lipidique :

Le rôle du OH^° dans la peroxydation des lipides, qui donne les peroxydes lipides qui sont néfastes pour l'ADN (voir fig 18) et qui peuvent être placés parmi les facteurs internes intoxiquant le génome, et selon leur taux dans les tissus et le sang on peut constater les risques internes sur l'ADN durant le vieillissement. (Michael, 2000)

Il est susceptible de réagir avec d'autre radicaux libres pour former des espèces oxydantes telles que O2 - ° pour donner le peroxynitrite ONOO^-, oxydant puissant vis-à-vis de nombreuse molécules biologiques (Delattre& al., 2003).

Un puissant oxydant capable de réagir avec de nombreuses molécules biologiques notamment celles contenant des groupements thiol (-SH) telles que les enzymes et les hormones. (Delattre& al., 2003)

Peu réactif en absence de métaux de transition, capables de diffuser rapidement à travers les membranes cellulaires. (Delattre& al., 2003)

Les peroxydases sont des enzymes capables de détoxifier le peroxyde d'hydrogène et d'autres hydroperoxydes (en particulier d'origine lipidique) en couplant la réduction de l'hydroperoxyde avec l'oxydation d'un substrat réducteur.

Ont se limitent aux caractéristiques de la glutathion peroxydase (GSH-PX). Il est constitué de quatre sous unités protéiques, comportant un atome de sélénium dans chaque sous unité.

On mesure ainsi l'importance de sélénium pour le bon fonctionnement de cette enzyme. Un déficit se conduit à une baisse de l'activité de cette dernière, donc à une moindre épuration des hydroperoxydes. (Delattre& al., 2003). Un taux abondant en sélénium dans le corps diminue le risque d'attrapé des maladies cardio-vasculaires, et joue un rôle dans la prévention du vieillissement prématuré. (Michael.2000).

Fig.15. Coopération entre enzyme anti-1 \ CD(MBS'DSLIs BI7 BDttLe] BDO,B2EE3).B 1.2.2.2.1.3. Système non enzymatique :

Comporte des composés synthétisés in vitro tel que la bilirubine, les hormones sexuelles (oestrogène),la mélatonine ,l'acide lipoique, le coenzyme Q, l'acide urique et des composés apportés par l'alimentation comme l'acide ascorbique ,vitamine E , les caroténoïdes ou les poly- phénols.

On peut les classer selon qu'ils sont hydrosolubles, assurant une protection des milieux intra cellulaires, ou liposolubles agissant au niveau des membranes lipoprotéines circulantes :

L'acide ascorbique, glutathion réduit, l'acide urique et poly phénols. Notons en outre le rôle protecteur vis-à-vis du stress oxydant des protéines telles que la ceruléoplasmine qui empêchent la formation du OH^° .

Les éléments traces (Zinc, Cuivre, manganèse, sélénium) ont une grande importance dans la défense anti-radicalaire, en raison de leur participation au fonctionnement des enzymes anti-oxydantes. (Delattre& al., 2003).

Est un composé réducteur qui agit en synergie avec l' á tocophérol en permettant sa régénération.

Joue un rôle majeur dans la détoxification des hydroperoxydes par les glutathion peroxydases. (Delattre& al.,2003).

Parmi les quels les flavonoïdes, sont des piégeurs de radicaux libres et des chélateurs d'ions métalliques Fer. Ils fonctionnent notamment en cédant un atome d'hydrogène à des radicaux formés lors de la peroxydation lipidique.

La vitamine E, la B carotène, l'ubiquinol 10 et le lycopéne sont des antioxydants liposolubles transportés par les lipo- protéines en particulier LDL, qu'ils protègent contre la peroxydation lipidique.

Le composant majeur de la vitamine E est l'á tocophérol, il consiste à piéger des radicaux pyroxyles le RO2^° issus de la peroxydation lipidique.

Les caroténoïdes dont font partie le â.caroténe (carotte, chlorophylle) et le lycopéne (présent dans les tomates) piègent l'oxygène singlets. Le B carotène est aussi capable de piéger des radicaux peroxyles et protège ainsi les LDL dans les quels il est transporté. (Delattre& al.,2003).

Les acides gras poly- insaturés, qu'ils soient sous forme non estérifiée (AGNE) ou estérifiée (phospholipides, esters de cholestérol, triglycéride) sont la cible lipidique majeur des radicaux libres ainsi que le cholestérol libre. Donc chez les mammifères, les membranes plasmiques et les complexes albumine-AGNE soient particulièrement vulnérables. (Delattre& al.,2003).

L'initiation : est due à l'attaque d'un radical libre entraînant l'abstraction d'un atome d'hydrogène situé sur -CH2 pour la formation de radical centré sur le carbone RO^°. Ce RO^° combine avec O2 pour donner un radical pyroxyle ROO°. Rappelons que l'O2 est une

molécule hydrophobe capable de ce concentrer au sein de la double couche phospholipidique des membranes.

Le ROO ° est capable d'arracher un atome d'hydrogène d'un autre acide gras polyinsaturé en donnant un hydroperoxyde de ROOH et un nouveau radical R° qui agit avec l'O2 pour former un autre ROO°et la chaîne de peroxydation continue, c'est la prolongation.

L'abstraction d'un H ° peut avoir lieu sur plusieurs carbones de la chaîne d'acide gras. Par exemple l'acide linoléique sa peroxydation donne deux hydroperoxydes.

La terminaison peut survenir par recombinaison de deux radicaux libres par exemple : RO2⁰ + RO2⁰ ROOR + O2

Les peroxydes formés se décomposent sous l'effet de la chaleur ou en présence d'ions de transition (Cu⁺²), et libèrent de nombreux produit tels que des hydrocarbures (éthane), des aldéhydes (dialdéhyde malonique) MAD ce dernier agit aisément avec les groupement aminés libres des Apo-lipoprotéines (Apo A1, Apo B...) plus particulièrement avec les groupement lysines.

Les modifications du MAD sur certaines lysines de l'Apo B des LDL, inhibe leur liaison avec les récepteurs Apo B/E, entravant leur internalisation cellulaire.

Le 4 --hydroxynonénol formé au cours de la peroxydation de l'arachidonique et linéique, est responsable de la génotoxicité, inhibe la croissance cellulaire. (Delattre& al., 2003).

Elle conduit à la formation d'hydro- peroxyde d'ester de cholestérol et des oxystérols.

Ils on été mis en évidence dans le plasma, lipoprotéine et plaque d'athérome lors de la biopsie. Ils peuvent être apportais par l'alimentation ou générés in vitro, ils ont un rôle d'initiation et le développement de la plaque d'athérome.

Le 27 hydro cholestérol et le 7 céto cholestérol sont de puissants agents cytotoxiques pour les cellules de la paroi vasculaire (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses). (Delattre& al., 2003).

Les membranes cellulaires constituent les premières cibles pour les radicaux libres circulants. Elles y sont sensibles particulièrement à cause de leur richesse en acides gras insaturée. Le système nerveux central est particulièrement sensible aux radicaux libres à cause

de sa grande consommation d'oxygène, et de la grande concentration de lipide poly insaturés « myéline », et de sa faiblesse en enzymes antioxydants. (Borg & Reeber.2005).

déformer (fluidité membranaire) (voir fig 16). A ce niveau, le mécanisme oxydatif intervient sur les structures phospholipidiques, très insaturées, et les protéines présentant un groupement thiol (cystéine) par formation de ponts disulfures. Cette dénaturation et à l'origine :

De remaniements structuraux des récepteurs de surface (difficulté ou incapacité à reconnaître les substrats), se phénomène peut être la cause de l'insulinorésistance au cour du diabète.

D'une régidification des structures membranaires particulièrement handicapantes pour les érythrocytes (chaîne respiratoire).

Du fait des sa très brève demie de vie (10-9 seconde), le radical OH° ne peut exercer son effet toxique que localement c'est-à-dire sur sont lieu de production (foie, muscle, érythrocyte...). A l'opposé O2° et H2O2 du fait de leur relative stabilité, peuvent diffuser dans les liquides extracellulaires et produire leurs effets toxiques à distance. (Pilardeau, 1995).

Les protéines intra et extra- cellulaire sont des cibles de radicaux libres. Elles prouvaient piéger 50 à 70 % des radicaux libres générés par la cellule. (Delattre& al., 2003).

L'attaque des RLO porte également sur la dépolymérisation de l'acide hyaluronique ce qui explique la perte de l'eau. (P. Pilardeau, 1995).

Dans l'ADN nucléaire présente une base modifiée par les radicaux libres sur 130000 bases, et une baes sur 8000 pour l'ADN mitochondrial. Cela est due au fait que la mitochondrie est le siége d'un métabolisme important d'O2, plus de 90% de l'O2 cellulaire. Il peut y avoir un échappement continu de radicaux libres de la chaffne respiratoire.

Le OH° est le radical le plus réactif avec l'ADN et l'ARN, car il réagit facilement avec les bases (puriques, pyrimidines) et avec les sucres (ribose, désoxyribose). Les protéines nucléaires « histones » sont également attaquées par les radicaux libres oxygénés, entraffnant la formation de liaisons croisées ADN-histone par la formation de ponts thymidine --tyrosine (voir fig 18). Ces liaisons croisées interfèrents sur la réplication, transcription, et la réparation de l'ADN. (Delattre& al., 2003).

Cette opération est l'événement principal dans le vieillissement des cellules de faible capacité de renouvellement ou qui ne se divisent pas, d'où le dérèglement dans les fonctions de ces cellules et leur destruction, est parmi les déterminants principaux du vieillissement de tout le corps. (Michael, 2000).

Des concentrations accrues de bases oxydées ont été observées dans l'ADN au cours du vieillissement ainsi que chez les patients diabétiques. (Delattre& al., 2003).

Fig18. Les principaux dommages oxydatifs médiés à l'ADN par les RLO. (Favier,2003)

Les bases qui composent l'ADN, et particulièrement la guanine, sont sensibles à l'oxydation. Engendrant un grand nombre de bases modifiées : 8 oxo guanine, 8 nitroguanine, 8 oxo adénine,

I.2.2.2.2- Glycation non enzymatique des protéines :

Les protéines de demi-vie longue subissent des modifications au contact de glucose exemple « hémoglobine HA1c ».

Les protéines de la matrice extra cellulaire, de durée de vie très longue, sont très touchées par la glycation (CUNY, 1995). (Pour la biochimie de la glycation voir chapitre II.) I.2.3. Eco gérontologie « facteur environnementaux » :

Notre vie est exposée non seulement au matière bénéfique pour notre corps mais aussi au matière polluante de l'environnement, et de produits nutritionnels naturels qui contiennent des matières capables d'altérer le matériel génétique, exemple : les insecticides, engrais dans les fruits et les légumes, ces matières sont appelées les facteurs exogènes génotoxiques ainsi que l'alcool et les cigarettes, ces deux produits provoquent des lésions de l'ADN et altèrent les mécanismes de réparation.

La fumée d'une cigarette provoque des altérations dans l'ADN au nombre de 10⁴ dans chaque cellule, équitable aux lésions provoquées par les radiations ionisantes de grande dose, et qui sont responsables d'une sénescence physiologique accéléré.

Chez les fumeurs commence le processus de vieillissement et s'accélère surtout dans les poumons « plus de contacte avec les matières génotoxique », et apparaissent les maladies liées au vieillissement, ainsi que celui de la peau, il y a apparition de ride, et changement dans sa couleur chez le fumeur.

Pendant la production de l'énergie, il y a dégagement de matières polluantes qui ont la possibilité de diminuer la durée de vie, donc les problèmes de pollutions ont des effets sur la santé et la longévité et provoquent le vieillissement prématuré et ses morbidités.

Un taux de lipide surtout les graisses saturées dans la nutrition peuvent altérer l'ADN par leur oxydation. (Michael, 2000).

le vieillissement cellulaire résulte des effets intriqués de facteurs génétiques et environnementaux aux quel est soumis l'organisme .

les facteurs environnementaux et le mode nutritionnel peuvent arrêter le mécanisme d'altération de l'ADN, comme ils peuvent l'accélère. (Michael, 2000)

l'influence de déterminants socioculturels : les plus défavorisés présentent toujours les taux les plus élevés de morbi- mortalité et d'espérance de la vie la moins élevée. (Fox. 1989, Regidor et Coll.1995) in (Charles &al., 2003).

les facteurs qui diminuent les risques cardio-vasculaires, les cancers, le vieillissement prématuré et parmi ces facteurs efficaces pour la longévité sont très simple : les efforts physiques tempérés, la nutrition qui contient des antioxydants et des suppléments tels que vitamine E, le B carotène, augmentation d'ingestion de fibres alimentaires qui réduit le transit intestinal, hypolipémiant. Les fibres absorbent les matières polluantes cancéreuses qui sont ingérées avec les aliments. . (Micheal.2000).

Quelles que soient les théories du vieillissement celui-ci est conditionné par 3 types de facteurs: - des facteurs génétiques ; des facteurs exogène (l'environnement, l'alimentation, et activité physique) et psychosociaux ; des facteurs pathologiques : les maladies accélèrent le vieillissement, ajoutant au vieillissement primaire, un « vieillissement par surcroît », ou secondaire. (CUNY, 1995).

II.1. Effet du diabète sur le vieillissement corporel:

Le diabète sucré est défini par un désordre métabolique, d'étiologies diverses, caractérisé par la présence d'une hyperglycémie chronique accompagnée d'une perturbation des métabolismes glucidiques, lipidiques et protéiques, résultant d'un défaut de sécrétion d'insuline (voir figure 19), de son activité ou des deux associés. Outre les complications aiguës liées à une absence ou une mauvaise adaptation du traitement (comas acidocétosique,hyperosmolaire, hypoglycémique). L'hyperglycémie chronique s'accompagne de complications apparaissant au long cours et touchant de nombreux organes, particulièrement l'oeil, le rein, les systèmes nerveux et cardio-vasculaire.

Le diabète est une maladie mondialement répandue et dont la prévalence est importante et en augmentation. (Gillery& al, 1995)

Parmi les maladies du 3^ème age, le diabète tient un rôle tout particulier, non qu'il soit le plus fréquent car l'artériosclérose, l'arthrose touchent à des degrés divers pratiquement tout le monde, mais c'est à cause de sa gravité et de l'apparition relativement précoce de certains de ses symptômes que cette maladie retient l'attention des gérontologues.

Plusieurs symptômes du diabète imitent en effet un vieillissement accéléré, ainsi la durée de vie en culture de fibroblastes des diabétiques est plus courte que celle des donneurs du même âge non diabétiques. (Robert, 1989).

II.1.1. Diabète et vieillissement de la matrice extracellulaire :

Les manifestations vasculaires du diabète rappellent une accélération de l'horloge biologique, en particulier en ce qui concerne l'évolution de la matrice extracellulaire.

Dans le diabète les petits vaisseaux, les capillaires sont altérés, il y a aussi le développement d'une athérosclérose précoce et grave. Tout diabète est une maladie des tissus conjonctifs, tout se passe comme si le programme de synthèse des constituants de la matrice extracellulaire avait été modifié. La lame basale qui entoure les capillaires des diabétiques est souvent épaissie. (Robert 1989). (Voir figure.19)

Fig 20. Vieillissement des petits vaisseaux (capillaires). (KERN et ROBERT, 1983.)

- Augmentation de l'épaisseur des lames basales au cours du vieillissement chez les diabétiques et les non diabétiques. Les microphotographies représentent des capillaires diabétiques aux parois considérablement épaissies. Cet épaississement s'accompagne d'irrégularités de parcours et d'une augmentation de la perméabilité de la paroi (micro angiopathie diabétique)

Les déviations du programme normal de biosynthèse de la matrice extracellulaire sont à la fois quantitatives et qualitatives. Il y a épaississement mais aussi l'apparition de fibrilles de Collagène interstitiel (de type III), normalement absent des lames basales. La figure 20 montre la progression avec l'age de l'épaississement des lames basales capillaires selon les mesures de Patrick Kern, chez les diabétiques et les non diabétiques . (Robert, 1989) (Voir Fig.20)

Mais la courbe des diabétiques est décalée vers le haut : des le début, il y a un excès de fabrication de matériaux composant la lame basale. Ses composants principaux qui augmentent sont le collagène de type VI, la laminine et la fibronectine. Chez la moitié environ des diabétiques de fines fibrilles, apparemment de type III ont pu être détectés, absentes chez les non diabétiques, cela pourrait bien expliquer l'une des complications fréquentes du diabète, les thromboses. Le collagène de type VI n'arrête pas les plaquettes, le collagène de type III les retient fortement et peut bien provoquer l'arrêt de la circulation dans les capillaires. Cela se produit d'autant plus facilement que la dérégulation de la synthèse des constituants des lames basales des capillaires aboutit a un parcours irrégulier avec des élargissements micro anévrismes : (dilatation pathologique de la membrane d'une artère ou d'un vaisseau formant une hernie remplie de sang) et rétrécissement (voir photo) provoquant. L'agglutination en chapelets des globules rouges dont le passage à travers ces capillaires irrégulier est fortement ralentie. (Robert 1989).

La réaction de Maillard dans l'organisme à une grande importance dans l'altération des lames basales des capillaires des diabétiques, le collagène de type VI de ces lames fixe aussi le glucose ce qui altère ces propriétés. La fibronectine dans les tissus et dans le sang subit aussi cette réaction de Maillard et voit sa capacité de colle biologique se détériorer chez le diabétique. (Robert 1989).

II.1.2. Complication du diabète :

II.1.2.1. Complications macro vasculaires « macro angiopathies » :

Le diabète est associé à une athérosclérose, apparaissant généralement de manière précoce, source notamment d'insuffisance coronarienne et d'artérite des membres inférieurs. L'athérosclérose est devenue la première cause de décès des diabétiques. L'insuffisance coronarienne et les accidents vasculaires cérébraux sont 2 à5 fois plus fréquents chez le diabétique que chez les non diabétiques.

L'arthrite des membres inférieurs est 4 fois plus fréquente chez le diabétique, elle est caractérisée par la fréquence des gangrènes conduisant à des amputations. (Delattre&all., 2003)

La pathogenèse de l'athérosclérose chez les diabétiques débute par un dysfonctionnement endothélial résultant d'une diminution de la production endothéliales de NO (le monoxyle d'azote permet la vasodilatation). (Delattre& all., 2003)

II.1.2.2. Complication micro vasculaire (micro angiopathie) :

La micro angiopathie diabétique s'exprime par une rétinopathie, une néphropathie et une neuropathie. Leurs principaux caractéristiques sont : une augmentation du débit, de la pression, et de la perméabilité capillaire avec une transmission direct, sans autorégulation hémodynamique de la pression artérielle systémique ; une augmentation du diamètre des capillaires, une modification de leurs membranes basales (Glycation du collagène) et de la matrice extra cellulaire. Ces anomalies s'aggravent et deviennent irréversibles, la perméabilité augmente, les capillaires s'obstruent, entraînant une perte des cellules micro vasculaires .Ces anomalies entraînent des oedèmes et des ischémies notamment rétiniennes. (Delatter&all., 2003)

La perte des péricytes capillaires est l'une des premières et des plus spécifiques manifestations s'associer à la rétinopathie diabétique. 20% des diabétiques de type 2 présentent une rétinopathie au moment du diagnostic de leurs maladie, 1.4 % de cécité et 7.2 % d'insuffisance visuelle sévère. Le diabète est ainsi la première cause de cécité non traumatique. (Délatter &t all., 2003)

Elle est définie par une protéinurie persistance, une diminution de la filtration glomérulaire, une hypertension artérielle et des changements morphologique du rein avec plumérulosclérose. La prévalence de la néphropathie dans le diabète de type 2 augmente de manière assez rapide et est devenue la 1^ère cause d'insuffisance rénale terminale dans de nombreux pays. (Delattre& all., 2003)

La neuropathie diabétique est le plus souvent classée dans les micro- angiopathies bien que son étiologie ne paraisse pas uniquement d'origine micro vasculaire

le cycle de Krebs est ralentit dans le système nerveux central en perturbant les synthèse lipidiques (myélinisation) ce qui s'explique par une diminution de la vitesse des conductions nerveuses et la formation des neurotransmetteurs. (Delattre&all., 2003)

II.1.2.3. Diabète et production de radicaux libres :

Dans le diabète une auto oxydation du glucose, présente à forte concentration dans les milieux intra et extra- cellulaire, conduit à la production de radicaux libres superoxydes et participe donc à la genèse du stress oxydant et ces complications (qui ont été discuté au 1er chapitre). (Delattre&al., 2003)

Les mécanismes de la toxicité tissulaire dues à l'hyperglycémie sont multiples et encore imparfaitement connus ; certain peuvent ne concerner qu'un seul tissu tandis que d'autre s'appliquent à un grand nombre d'organes.

A la différence des cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules endothéliales ne peuvent réguler l'entré de glucose ainsi l'hyperglycémie induit une augmentation de la captation cellulaire de glucose qui va à son tour stimuler la production par les mitochondries d'anion superoxyde O2 -°.

II.1.2.4. Activation de la voie des polyols :

L'hyperglycémie intra- cellulaire entraîne une déviation d'une partie du glucose vers la voie des polyols par l'intermédiaire de l'aldose réductase, générant aussi du sorbitol. Le sorbitol ainsi accumulé, du fait de son pouvoir osmotique jouerait un rôle dans la genèse de la cataracte, et exercerait une action toxique sur la cellule nerveuse.

Par ailleurs, l'aldose réductase utilisant comme co-facteur le NADPH, une déplétion intra cellulaire de cette enzyme réduite est ainsi crée, déplétion à l'origine de multiple conséquences touchant notamment certaines enzymes antioxydantes ce qui pourrait concourir à aggraver l'excès de radicaux libres. (Guillausseau, 1992).

II.1.2.5. Activation de la formation des AGE :

La glycation et la glycoxydation figurent parmi les plus caractéristiques des modifications post-traductionnelles tardives des protéines qui fournissent les bases métaboliques à de nombreux phénomènes physiologiques chez l'homme, tels que le vieillissement, l'insuffisance rénale, l'athérosclérose ou le diabète sucré (Gillery, 2006)

La glycation est provoquée par la fixation d'oses simples ou de leurs dérivés groupement aminés des protéines. C'est une réaction irréversible et cumulative, consistant à la création d'une liaison covalente entre la fonction aldéhyde du glucose et un groupement amine libre d'une protéine. Dans un premier temps, il se forme une base de Schiff subissant un réarrangement dit d'amadori qui stabilise la condensation du résidu osidique sur la chaîne protéique. (Gillery, 2006)

Fig.21. Etape A précoce et tardive B de la glycation non enzymatique.(Gillery, 2006)

L'HBA1c et les fructosamines sont des exemples caractéristiques de produit d'amadori évaluées en biologie clinique au cours du suivi des patients diabétiques. En effet les produits d'amadori ne constituent pas un état définitif ultérieurement, lorsque leur demi de vie est supérieure à 8 ou 10 semaines ils subissent de nombreuses réactions oxydatives (figure 21.B) formant des intermédiaires réactifs (notamment des aldéhydes comme le méthylglyoxal) et aboutissant à la formation de composés de structure complexe dénommés produit de glycation avancé (AGE), ou produit de Maillard(Gillery,2006)

Les AGE sont caractérisés par leur accumulation tissulaire, notamment sur les protéines à longue durée de vie comme le collagène de type I.

La glycation modifie la structure des protéines (formation de liaisons croisées, modification de l'antigénicité), mais également leur fonction (activité enzymatique ou biologique) et leurs rapports avec les cellules (les cellules inflammatoires). Les protéines glyquées interviennent dans des phénomènes aussi divers que l'inflammation, le remodelage tissulaire, l'appoptose ou encore l'angiogénése. Donc, l'apparition des complications à long terme du diabète est corrélée à la quantité de l'équilibre glycémique à l'intensité de la glycation. (Gillery, 2006)

La plupart des étapes de la glycation s'accompagnent d'un stress oxydant, à tel point que l'ensemble du processus est souvent désigné sous le nom de glycoxydation.

La glycation des LDL aussi bien que celle du collagène cutané sont liés à leur Oxydation. Ces constations expérimentales ont été renforcés par l'observation que l'inhibition des processus oxydatifs prévenait la formation de certains AGE. (Gillery, 2006)

Toutes les étapes de la glycation génèrent des radicaux libres oxygénés (ROL) aussi bien au stade du produit initial que des produits intermédiaires et avancés, conduisant à la formation d'aldéhydes réactifs dont l'un des plus abondants est le Methylglyoxal (MGO). Ainsi les produits d'amadori comme les protéines glyquées plasmiques réagissent avec l'oxygène moléculaire pour former de l'ion superoxyde à pH physiologique ou encore H2O2.

Les voies de la glycation aboutissent ainsi à des composés communs avec ceux issus de la peroxydation lipidique. Certain AGE comme la carboxyméthyle lysine (CML) sont également des ALE (produit de lipoxydation avancée) et se forme uniquement par oxydation au cours de la peroxydation lipidique sans glycation préalable. (Gillery, 2006)

Récepteurs des protéines glyquées et des produits avancés de glycation :

Une autre possibilité d'intervention des AGE dans les métabolismes oxydatifs est liées à leur capacité de se fixer à des protéines membranaires spécifiques, RAGE (Récepteurs des AGE). Par exemple récepteurs scavengers de classe A et B (CD36). Ce dernier capable d'internaliser les AGE notamment dans les monocytes / macrophage, pourrait intervenir dans la fixation des LDL oxydées. Le récepteur le mieux connu est RAGE, glycoprotéine de 45 KDa exprimé à la surface de nombreuse cellules telles que: cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, les lymphocytes, les monocytes, les polynucléaires et les neurones. La fixation des AGE sur RAGE déclenche une signalisation entraînant un stress oxydant intra- cellulaire et l'expression de gène impliqué dans la réponse inflammatoire. (Gillery, 2006)

Les produits de glycation plus précoces de type amadori peuvent également générer des processus cellulaires inflammatoires ainsi l'albumine glyquée induit la production

d'interleukine IL8 (chimio-attractante et activatrice des neutrophiles et des éosinophiles), et de MOP-1 (monocyte chimiotactic protéine 1) (chimio-attractante pour les monocytes et les lymphocytes) dans les cellules épithéliales rétiniennes pigmentaires. Dans ce modèle l'albumine glyquée agit en synergie avec le TNFá. Dans les cellules musculaires lisses, elle active la production de monoxyde d'azote.

Les interactions entre les produits de glycation et leurs récepteurs participent donc dans la plupart des cas au développement d'un stress oxydant et d'un état pro-inflammatoire des cellules. (Gillery, 2006)

De récentes investigations réalisées lors de biopsie rénales chez des patients diabétiques ont-elles mis en évidence une accumulation importante de carboxy méthyle lysine et la pentosidine au niveau de mésengium rénal et des lésions modulaire qui sont incriminés dans les complications rénales du diabète.

L'augmentation de production de certain cytokines, ou facteurs de croissance conduit à altérer le fonctionnement de certains processus importants de l'homéostasie vasculaire. (Gillery, 2006)

De nombreuses recherches thérapeutiques visant à retarder les complications du diabète sucré, qui font appel à des molécules anti-oxydantes et anti-AGE sont en développement. Aussi les antidiabétiques oraux par eux même répondaient à ce critère. Ainsi le glyclazide, une sulfonylurée, possède des propriétés anti-oxydantes et la Metformine est douée à la fois de propriété anti oxydante et anti-AGE (Délatter&al.,2003)

II.2. Insuffisance rénale chronique (IRC) et vieillissement :

L'insuffisance rénale chronique se définit par une diminution prolongée, souvent
définitive, des fonctions rénales exocrines et endocrines. Elle s'exprime essentiellement par
une diminution de la filtration glomérulaire (FG)avec augmentation de la créatininémie et de
l'urée sanguin (urémie) par la diminution de la clairance de la créatine. Elle peut aboutir à
l'insuffisance rénale terminale (IRT) qui nécessite suppléance (épuration extra --rénale (EER)
par hémodialyse ou dialyse péritonéale et /ou par transplantation rénale. (Anonyme IV, 2005)
L'insuffisance rénale chronique entraîne des altérations métaboliques et des
dysfonctionnements nutritionnels et hormonaux nombreux. À terme, ces altérations sont à
l'origine de complications telles que l'anémie, l'ostéodystrophie rénale, l'insulinorésistance,
la dyslipidémie et la dénutrition. De plus, l'accumulation de cytokines pro-inflammatoires, le
stress oxydant accru et les infections répétées participent à la persistance d'un état
inflammatoire chronique. Il existe une corrélation étroite entre la dénutrition et l'inflammation

et ces deux anomalies contribuent largement à une survie réduite de ces patients lorsqu'ils sont traités par dialyse chronique. Il est donc essentiel de détecter de façon précoce les anomalies métaboliques et de les traiter avant même le stade de dialyse pour diminuer la morbi-mortalité essentiellement cardiovasculaire. (Fidsum &Dénis, 2004)

Au cours de l'IRC, on observe une importante accumulation d'AGE dans l'organisme, liée à un défaut d'élimination par le rein. Ce qui a favorisé l'hypothèse d'un stress oxydant délétère. (Gillery, 2006)

La rétention hydro sodée, notamment contribue à l'hypertension artérielle, l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), et l'augmentation de l'épaisseur de la paroi artérielle. Tous ces éléments concourent à l'augmentation du risque cardiovasculaire. L'anémie est un facteur de risque d'insuffisance cardiaque et de mortalité cardiovasculaire chez le patient dialysée. (Foley& al, 2004). L'inflammation joue un rôle central dans la physiologie et l'évolution de l'athérosclérose. Plusieurs facteurs peuvent stimuler la réponse inflammatoire durant la dialyse (contamination du dialysat, biocompatibilité des membranes, accès vasculaire.). Des taux anormalement élevés de CRP ont été rapportés chez 30% à 60% des patients avec IRC. Ainsi, l'étude CREED (Cardiovascular Extended Evaluation in Dialysis) a montré que les niveaux de CRP étaient non seulement corrélés au nombres de plaques d'athérosclérose chez les dialysées mais aussi à une augmentation du risque de décès de toute cause dans la population des dialysées. (Madore, 2004).

Au cour des séance de dialyse, il y a une production accrue d'hyper oxydes par les plaquettes et d'anion super oxyde O2° par les monocytes et les polynucléaires. Par ailleurs, les système de défense anti-radicalaire sont profondément altérés : baisse de l'activité SOD globulaire et la vitamine E érythrocytaire. Les perturbations du métabolisme oxydatif en hémodialyse sont multifactorielles ; leur prévention doit êtres à plusieurs niveaux : amélioration de la biocompatibilité du matériel de dialyse, suplémentation en antioxydant. (Cristol, 1997).

II.3. Stratégie pour ralentir le vieillissement :

Plusieurs travaux de recherche ont monté qu'il est possible d'influencer le vieillissement ou la longévité par des facteurs expérimentaux.

Certains effets du vieillissement étant sous le contrôle de facteurs biologiques sont modulables par des interventions sur ces facteurs, si bien que des stratégies capables de ralentir le vieillissement sont envisageables (OZ, 2008)

Elle pourrait agir en ralentissant la glycation des protéines ou en améliorant la protection de l'organisme contre les radicaux libres. (OZ, 2008).

Les antioxydants sont un ensemble de molécules susceptibles d'inhiber directement la production, de limiter la propagation ou de détruire les espèces actives de l'oxygène. Ils peuvent agir en réduisant ou en dismutant ces espèces, en les piégeant pour former un composé stable, en séquestrant le fer libre ou en générant du glutathion. (Favier, 2003).

entières de nos cellules et sont essentiels car notre organisme ne sais pas les

synthétiser. Les rapports conseillés sont 2g pour l'homme et 1.6g pour une femme.

> Ils améliorent la résistance du coeur et des artères, favorisent la longévité, le fameux régime crétois assure la longévité

> Des apports élevés d'acides gras saturés et trans-insaturés sont associés à une augmentation du risque de la maladie d'Alzheimer alors que les apports en acides gras mono- et poly-insaturés ont un effet protecteur contre le déclin cognitif. (OZ.2008)

III. Age biologique :

Nous avons tous observé les différences qui peuvent exister entre l'âge apparent d'un individu et son âge chronologique (déterminé à partir de sa date de naissance). L'âge chronologique, en effet, ne reflète qu'en partie notre vieillissement personnel. Il devenait donc indispensable d'être plus discriminatif et de mieux appréhender notre statut organique réel, en trouvant une autre référence. Cette évidence a depuis longtemps intéressé de nombreux chercheurs principalement aux Etats-Unis et au Japon. Les principales études sur l'âge biologique ont été faites par Heron et Chown (1967), Dirken (1972), Siegler (1978), Shock (1980), Costa et McCrae (1980) et Dean (1988).

L'âge biologique ou âge fonctionnel ou âge physiologique reflète l'état physiologique ou fonctionnel exact de l'individu. Cet âge biologique peut d'ailleurs correspondre à l'âge chronologique de la personne. Mais il est habituel de rencontrer des gens qui ne font pas du tout leur âge. Ils font soit plus jeune, soit plus vieux, et parfois même beaucoup plus vieux

que leur âge. Il apparaît que ces gens sont effectivement biologiquement plus âgés que ne le voudrait leur âge chronologique.

III.1. Les critères de choix de paramètres de mesure de l'âge biologique :

Ils sont multiples. Ils doivent se modifier avec l'âge ; être représentatifs d'une ou plusieurs fonctions physiologiques ; être capables de détecter de légères modifications de l'état fonctionnel ; être non traumatiques et sans danger pour l'individu ; avoir des résultats reproductibles ; mesurer une fonction importante ; ne pas être redondants ; être susceptibles d'influencer le rythme du vieillissement. L'ensemble de ces tests doit fournir une image globale de l'état de santé de l'individu et servir de base pour prédire sa santé future de même que sa durée de vie. Ce choix est souvent rendu difficile par la nécessité de tenir compte des coûts et des moyens disponibles. (Christophe, 2006)

L'age biologique doit donc permettra de décrire l'état physiologique d'un individu à chaque stade de son vieillissement chronologique, permettre d'étudier des populations particulières, vérifier l'efficacité de certains traitements, médicaments, exercices ou régimes et prédire le maintient ou la perte de la compétence physiologique, afin de déterminer l'incidence des maladies et d'évaluer l'espérance de vie.

De nombreux tests peuvent être utilisés. Il convient dans un premier temps de noter les indices anthropométriques (taille et poids). Puis viennent des paramètres courants (pression artérielle, acuité visuelle et accommodation, audiométrie, capacité vitale respiratoire forcée, force de préhension, pli cutané tricipital, test de la dextérité, sensibilité vibratile, etc.). Dans un second temps, on doit affiner les résultats en utilisant du matériel médical adéquat afin de mesurer la vitesse de conduction nerveuse, l'index cardiaque au repos, le volume maximum d'oxygène consommé à l'effort, etc. La biologie est précieuse et permettra d'apprécier la numération formule sanguine, la vitesse de sédimentation, les transaminases hépatiques, les phosphatases alcalines, la glycémie à jeun, le cholestérol total et HDL-cholestérol, la créatininémie, l'urée, les protides totaux, etc., auxquels on peut associer des tests biologiques dynamiques et hormonaux. (Christophe, 2006)

A titre d'exemple, le cholestérol total, le HDL (high density lipoprotein) et LDL (light density lipoprotein) sont d'excellents bio- marqueurs de l'atteinte vasculaire. L'obésité est corrélée en tant que telle avec cancer, maladies cardio-vasculaires, et réduction de l'espérance de vie. L'obésité abdominale est la plus nocive (c'est un facteur de risque considérable pour

l'artériosclérose et le diabète). La pression artérielle et en particulier la pression artérielle systolique doit rester inférieure à 140. La fréquence cardiaque est influencée par l'entraînement physique. La moyenne est de 72 battements par minute. Une personne physique en bonne santé devrait avoir une fréquence d'environ 60. La mesure de la consommation maximum d'oxygène ou VO2 max est un excellent reflet de l'état cardiovasculaire et respiratoire de notre corps. La capacité vitale forcée est la quantité d'air que nous pouvons inspirer et expirer rapidement en une inspiration très profonde. Elle s'apprécie grâce à un spiromètre. Elle reflète l'intégrité de l'ensemble du système respiratoire (les muscles de la poitrine, du diaphragme, le contrôle du système nerveux central et l'élasticité de nos poumons). Cet examen s'est révélé comme étant le meilleur test prédictif de l'espérance de vie dans l'étude de FRAMINGHAM. L'audition commence à diminuer vers l'âge de 30 ans. A 20 ans, on perçoit un son (8000 Hertz) à 18 décibels, à 60 ou 70 ans, il faut monter à 50 ou 80 décibels. L'apparition d'auto anticorps (facteur rhumatoïde et anti ADN) est un élément péjoratif sur l'espérance de vie. La glycémie est un bon indicateur de la restriction calorique. Un régime bien suivi doit aboutir à une diminution de la glycémie plasmatique. Un excès de sucre dans le sang peut favoriser la mise en place de liaisons entre sucres et protéines, sucres et ADN : la glycosylation. Celle-ci fait l'objet d'une théorie du vieillissement. Enfin, l'appui monopodal est un test simple qui consiste à pouvoir rester debout, sur une jambe (l'autre étant relevée), les yeux fermés : c'est un excellent test de l'intégrité de l'oreille interne, des systèmes neurologiques centraux et périphériques, et de l'état musculaire et ostéo-tendineux. Un adulte de 20 ans peut rester en équilibre presque indéfiniment, un adulte de 50 ans environ 10 secondes, un adulte de 30 ans environ 25 secondes et une personne de 80 ans ne peut tenir l'équilibre. Les résultats obtenus à ces différents tests doivent ensuite être rapportés à des tables de références permettant de déterminer avec précision l'âge biologique de la personne. (Christophe, 2006)

III.2. Intér~t de mesure de l'ge biologique :

Les aptitudes fonctionnelles vieillissent à des vitesses variables. Tous les individus du même âge chronologique n'ont pas les mêmes niveaux de capacité fonctionnelle, et enfin, pour connaître ce qu'un individu, en particulier, est capable de faire. Il n'y a pas d'autre alternative que de mesurer directement les capacités de cet individu. Le grand intérêt de la détermination de l'âge biologique d'un individu est de parvenir à une meilleure connaissance de son corps, à mettre en évidence ses faiblesses, à déterminer des objectifs personnels, et enfin, de pouvoir réaliser des comparaisons pour un même individu à différents stades de son évolution. Mais la mesure de l'âge biologique nécessite des moyens importants et modernes

afin d'approcher au mieux ce paramètre indispensable pour la prise en charge des patients vieillissants et qui souhaitent rester actifs. (Christophe, 2006)

Partie

III.1.Objectif :

Notre étude est basée sur la mesure de l'âge biologique qui est un bio marqueur indispensable pour connaitre les effets à court ou moyen terme d'agents potentiellement efficaces sur le processus du vieillissement.

Tous les individus d'une même collectivité ne vieillissent pas au même rythme, certains se trouvent dans un mauvais état physiologique par rapport à la moyenne des individus de leur age, de leur sexe et de leur collectivité, alors que d'autres au contraire présentent dans l'ensemble de meilleures performances physiologiques. Il y a une différence toute fois entre l'âge biologique d'un individu - évalué en termes de performance - et son âge chronologique -- estimé par le temps écoulé depuis sa naissance.

Aussi les personnes souffrantes de maladies chroniques par exemple le diabète ou l'insuffisance rénale perdent leurs performances rapidement, que les personnes saines.

Le diabète est considéré par certains aspects comme un modèle de vieillissement accéléré de même que l'insuffisance rénale. Le but de notre étude est de détecter l'influence d'une maladie sur l'âge et les performances physiologiques et physiques en calculant l'âge biologique ou physiologique des malades diabétique et insuffisant rénaux.

N. Benaoum & A. Abbou (2008).Age biologique : un concept actualisé au service de la lutte contre le vieillissement. DES biochimie. Univ. Mascara

III.2. Le Srotoc44e d'étude :

Nous avons réalisé une étude qui s'échéancier sur une période de 03 mois allant de 13/04/2008 jusqu'au 24/07/2008, au niveau du laboratoire de biologie du centre universitaire de Mascara, le laboratoire de l'hôpital Meslem Tayeb de Mascara. Dont les prélèvements sanguins sont obtenus du service de médecine interne de l'hôpital Yessad Khaled. Où ont avait travaillé sur 52 malades hospitaliser pour des complications de leur maladie :

Des tests biologiques et cliniques sont réalisés au cour de notre étude. Les tests cliniques ont été fais dans les services :

-test de l'acuité visuelle est réalisé dans le service d'ophtalmologie, et dans le service de pneumologie pour déterminer la capacité vitale forcée. la mesure de la tension artérielle été faite dans le service de médecine interne.

Ainsi qu'un questionnaire avec la diététicienne sur le mode nutritionnel des malades.

Et avec le médecin pour les morbidités développés, par exemple cataracte, HVG, hypertension artérielle.

Fig .23. Représentation graphique des populations étudiées et leur nombre.

Notre étude se focalise sur deux pathologies diabète et insuffisance rénale chronique, et les personnes saines étudiées comme témoin dont le nombre est présenté dans la figure.24.

Dans notre échantillon on note que la population féminine est plus touchée par le diabète et l'IRC que la population masculine.

Fig.25. Pourcentage des patients ayant développés une HTA, un HVG, et cataracte.

La valeur de tension artérielle à partir de laquelle est définie une hypertension est de 130/85 mmHg, d'après les principales recommandations internationales.

Les IRC hémodialysés ont fréquemment une atteinte myocardique mineure évolutive liée à la maladie coronaire, à l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et à la dysfonction endothéliale.(BERTINCHANT ). L'HVG et considéré comme un marqueur du vieillissement du coeur survenu au cour de ces deux pathologies.

L' HTA est un phénomène secondaire à l'IRC. L'élévation tensionnelle est la conséquence de deux phénomènes:

III.3. matériels :

Spectrophotomètre à UV, hémoglobinométre, kit de dosage SPINREACT, Espagne pour les dosages biochimiques :

Tubes sans et avec anticoagulant, emboues bleu et jaune, micropipettes, cuves, portoirs, seringues, coton, alcool chirurgical:

III.4. Méthode de travail :

A. I lIP esXLeIdeIl'âge biologique :

La mesure de l'âge biologique est un processus multifactoriel. Elle consiste en une évaluation quantitative de plusieurs paramètres qui vont servir à déterminer la compétence physiologique de l'organisme. La méthode la plus habituelle pour évaluer l'âge biologique est l'utilisation d'équations à régression multiple permettant de prédire l'âge à partir des scores établis sur de nombreux tests, tels que la capacité vitale, le volume expiratoire forcé, la

tension artérielle, l'acuité visuelle, le degré d'accommodation pupillaire, la pression artérielle systolique, la perte auditive, la force de préhension et la vitesse de réaction. Dans le chapitre suivant, nous décrivons une échelle à titre d'exemple :

Tests	Unités	Résultats	Facteur correction	de Résultats finaux
Hémoglobine	mg/100 ml	r1	0.102	R1
Albumine	gm/100 ml	r2	0.646	R2
Rapport albumine globine	sur	r3	1.343	R3
Cholestérol	mg/100 ml	r4	0.002	R4
Urée	mg/100 ml	r5	0.031	R5
SGPT	U/ml	r6	0.024	R6
Glycémie à 60 mn après mg/100 ml ingestion de glucose		r7	0.005	R7
Acuité visuelle	en dixième	r8	0.3	R8
Fréquence cardiaque repos	de	r9	0.026	R9
Capacité vitale forcée	ml	r10	0.0005	R10
Pression artérielle mm de Hg systolique		r11	0.018	R11
Age chronologique	années	r12	1.1	R12
Age chronologique au carré		r13	0.008	R13

Le résultat brut du test (r1, r2, etc.) est multiplié par un facteur de correction permettant de calculer un résultat corrigé (R1, R2, etc.). Ces résultats seront alors inclus dans la formule de l'âge biologique (AB) :

AB = 12.09 X (2.616 - R1) - R2 - R3 + R4 + R5 + R6 + R7 - R8 + R9 - R10 + R11 + 50.86 - (34.25 - R12 + R13).

Donc afin de mesurer l'âge biologique des patients, il a fallu faire des tests cliniques et biologiques :

La FVC (Forced Vital Capacity ou capacité vitale forcée) est le volume total d'air (en litres) expiré lors d'une expiration rapide et puissante ("forcée") qui suit une inspiration maximale. Elle est mesurée lors d'une manoeuvre expiratoire forcée : le sujet doit inspirer aussi fort et profondément que possible puis expirer aussi fort et vite que possible jusqu'à la vidange complète. Les valeurs normale de la CVF sont de 4.8 L.

A l'aide de tableau (ototype) portant des lettres de différentes tailles, on a mesuré l'acuité visuelle des patients (voir fig. 27)

La mesure de la FCR comptant le nombre de battements de l'artère du bras : nombre de battement/ minute à l'aide d'un chronomètre.

chaque malade on lui fait deux prélèvements : un à jeun et l'autre à une heure après l'ingestion de 25g de glucose.

Recueillir le sang par ponction veineuse dans trois tubes les deux premier sans anticoagulant et un avec anticoagulant.

La centrifugation des tubes à 8000 tours pendant 10 min (fig.29) sauf celui de l'hémoglobine (avec anticoagulant) ne doit pas être centrifugée.

A l'aide d'une micropipette, on prélève le sérum obtenu (fig.29) selon le code du même malade pour les dosages suivants :

- le tube prélevé à jeun pour le dosage de : albumine, protéine totale, cholestérol, urée, TGP.

- le tube prélevé après 60 min d'ingestion de glucose pour dosage de la glycémie. C'est un test oral de tolérance au glucose.

La personne testée commence à jeun (aucune nourriture ou boisson en dehors de l'eau pendant au moins 10 heures mais pas plus de 16 heures). Puis la personne boit une solution sucrée (glucose). On effectue une prise de sang une heure après avoir bu la solution de glucose.

- Il faut acheminer le plus vite possible les échantillons à l'aide d'une glacière, vers le laboratoire pour l'enchaînement rapide des analyses car il s'agit d'un milieu vivant (avec enzymes...). S'il y a attente, pour dosage différé, il doit y avoir stockage "au frais" (l jour = +4°C, au-delà = -20°C voir -80°C).

1. Dosage du glucose : Ref : 1001191

Le Principe : Le glucose oxydase (GOD) catalyse l'oxydation de glucose à l'acide gluconique le peroxyde d'hydrogène (H2O2) produit est détecté au moyen récepteur cromogénique d'oxygène, en présence de POD.

Dans une série de tubes à prélèvement (X _n+2 d'où n= le nombre des échantillons et 2 et 1 sont : un pour le blanc et le 2^ème pour l'étalon) voir (fig.30). Mettre dans chaque tube 1ml de solution de travail (qui est le résultat du mélange de R1 et R2). On ajoute 10 ul de la solution d'étalon dans le tube d'étalon et 10ul du sérum dans les tubes des échantillons déjà codé. On mélange bien et on laisse incuber 5min dans l'étuve à 37°C. Puis on lit la longueur d'onde de chaque tube avec le spectrophotomètre en respectant :

Les valeurs sont dites normales si les résultats font partie de l'intervale suivant : 0.7-1.05g/l ou 3.89-5.84mmol/l

2- Dosage de cholestérol total :Ref :1001092

Le principe ; la détermination enzymatique du cholestérol suivant ces réactions : Cholestérol estérifié + H2O cholestérol + acide gras.
cholestérol estérase

L'intensité de la couleur formée est proportionnelle à la concentration du cholestérol dans l'échantillon.

Dans une série de tubes à prélèvement (X n₊2 d'où n= le nombre des échantillons et 2 et 1 sont : un pour le blanc et le 2^ème pour l'étalon) voir (fig.31). Mettre dans chaque tube 1ml de solution de travail (qui est le résultat du mélange de R1 et R2). On ajoute 10 ul de la solution d'étalon dans le tube d'étalon et 10ul du sérum dans les tubes des échantillons déjà codés. On mélange bien et on laisse incuber 5min dans l'étuve à 37°C. Puis on lit la longueur d'onde de chaque tube avec le spectrophotomètre en respectant :

Les valeurs sont dites normales si les résultats sont dans l'intervalle suivant :

L'albumine en présence de bromocrésol vert à un pH légèrement acide, produit un changement de couleur de l'indicateur du jaune vert au vert-blue. L'intensité de la couleur formée est proportionnelle à la concentration de l'albumine dans l'échantillon.

Dans une série de tubes à prélèvement (X _n+2 d'où n= le nombre des échantillons et 2 et 1 sont : un pour le blanc et le 2^ème pour l'étalon) voir (fig.32). Mettre dans chaque tube 1ml de solution de travail (qui est le réactif R1). On ajoute 5 ul de la solution d'étalon dans le tube d'étalon et 5ul du sérum dans les tubes des échantillons déjà codés chaque tube avec un malade. On mélange bien et on laisse incuber 5min dans l'étuve à 37°C. Puis on lit la longueur d'onde de chaque tube avec le spectrophotomètre en respectant :

Les valeurs sont dites normales si elle en fait partie de l'intervalle suivant : 3.5-5 g/dl

L'urée dans l'échantillon est hydrolysée enzymatique ment en l'ammoniac NH4 et le dioxyde de carbone CO2. Les ions d'ammoniaque formés réagissent avec le salicylate et l'hypochlorite de sodium (NaCIO) en présence du catalyseur nitroprusside, forme un vert indophénol :

L'intensité de la couleur formée est proportionnelle à la concentration d'urée dans l'échantillon.

Salicylate de sodium : ~~~~~.. 400mmol/L. Nitroprusiate de sodium : ~~~~..10mmo/L.

Mode opératoire : Dans une série de tubes à prélèvement (X _n+2 d'où n = le nombre des échantillons et 2 et 1sont : un pour le blanc et le 2^ème pour l'étalon) voir (fig.33). Mettre dans chaque tube 1ml de solution de travail (qui est le résultat du mélange de R1 et R3). On ajoute 10 ul de la solution d'étalon dans le tube d'étalon et 10ul du sérum dans les tubes des échantillons déjà codés chaque tube avec un malade. On mélange bien et on laisse incuber 5min dans l'étuve à 37°C. Puis on ajoute 1ml du réactif R2, on mélange bien et on réincube 5min dans la température ambiante. On lit l'absorbance « A » de chaque tube en respectant : -longueur d'onde : 580 nm.

n : la concentration de l'étalon = 50 mg/dL Les Valeurs normales de l'urémie doivent êtres dans l'intervalle suivant :

Les protéines donnent un complexe bleu violet intensif avec des sels de cuivre dans un milieu alcalin. L'iodide est inclus comme un antioxydant.

L'intensité de la couleur formée est proportionnelle à la concentration de protéine totale dans l'échantillon.

Echantillon : sérum, le sang doit être prélevé sur tube sans anticoagulant.

Dans une série de tubes à prélèvement (X _n+2 d'où n= le nombre des échantillons et 2 et 1 sont : un pour le blanc et le 2^ème pour l'étalon) voir (fig.34). Mettre dans chaque tube 1ml de solution de travail (qui est le réactif R1). On ajoute 25ul de la solution d'étalon dans le tube d'étalon et 25ul du sérum dans les tubes des échantillons déjà codés chaque tube avec un malade. On mélange bien et on laisse incuber 5min dans l'étuve à 37°C. Puis on lit l'absorbance de chaque tube avec le spectrophotomètre en respectant :

a) Sans anticoagulant ("tube sec"): il y a coagulation sanguine rapide, physiologique par une cascade enzymatique qui aboutit à la transformation du fibrinogène en fibrine (insoluble).

Dans la fibrine se trouvent emprisonnés les éléments cellulaires, le caillot sanguin est entouré du sérum sanguin. On centrifuge pour récupérer le sérum, sur lequel on effectue le dosage biochimique.

b) Avec anticoagulant (additif opposé à la coagulation): après centrifugation, la phase liquidienne ressemble au sérum mais est différente : il s'agit du plasma. Il comporte encore le fibrinogène soluble alors que l'on a obtenu le sérum après transformation en fibrine. Rq: L'anticoagulant peut être:

-l'oxalate, le citrate, l'EDTA (éthylène diamine tétra acétate) qui complexent le calcium et empêchent la coagulation.

Le sang se compose essentiellement de trois sortes de protéines déterminées globalement sous le nom de protides totaux :

En éliminant la fibrinogène dans le sérum obtenu, il a fallu prélever le sang dans un tube sec. Le fibrinogène se transforme en fibrine et donne avec les restes des éléments sanguins le caillot de la coagulation, donc dans le sérum ne reste que l'albumine et les globines.

La valeur trouvée lors du dosage des protides totaux dans ce sérum correspond à celle de l'albumine + globine.

Protide totaux = albumine + globine =» le taux de globine = taux de protides totaux - taux d'albumine (mesuré précédemment).

L'obtention de la valeur d'albumine et des globines nous permet de calculer le rapport albumine / globine.

L'alanine aminotransferase (ALT) ou Glutamate pyruvate transaminase (TGP) catalyse le transfert réversible d'un groupement aminé de l'alanine au alpha- cetoglutarate formant le glutamate et le pyruvate.

Le pyruvate produit est réduit en lactate par la lactate déhydrogénase (LDH) et NADH. Alanine + alpha- cetoglutarate Glutamate + Pyruvate

Dans un tube à prélèvement on met 1ml de solution de travail (qui est le résultat de la dissolution total de R2 dans 15ml de R1). On ajoute 100 ul de sérum (fig.35) et on mélange bien puis on incube pendant 1 min. On lit l'absorbance initial, puis les autre absorbance à 1min d'intervalle pendant 3 minutes, en respectant :

On calcule la différence entre les absorbances trouvées, puis la moyenne par min (A/min). Calcule : A/min x 1750 = U/L de TGP.

Les valeurs normales de transaminase ALAT doivent êtres inférieures à 40 U/L.

Le principe : Le sang est dilué dans une solution d'acide chlorhydrique (HCL) à 0,1 N. Cette solution d'acide transforme l'hémoglobine en hémoglobine acide qui a une couleur brunâtre. On dilue le sang jusqu'à ce que sa couleur soit comparable à celle du tube témoin de l'hémoglobinométre (méthode de SAHLI).

Dans un tube sec on met 500ul d'acide chlorhydrique puis on ajoute 20ul de sang total on mélange très bien. A l'aide d'une micropipette on remplie le tube de l'hémoglobinométre de la solution. On dilue cette dernière avec l'eau distillé jusqu'à ce que sa couleur soit comparable à celle du tube témoin de l'hémoglobinométre voir (fig.36).

III.5. Résultat et discutions :

Fig.37. Les variations de la pression artérielle systolique (PAS) chez les diabétiques et les insuffisant rénaux comparées avec les témoins.

Nos résultats montrent que la PAS est augmenté chez les diabétiques par rapport à la valeur recommandée qui ne doit pas dépasser 13 mmHg.

La PAS est aussi élevée chez les insuffisants rénaux. La rétention hydro sodée, contribue à l'hypertension artérielle, l'hypertrophie ventriculaire gauche, et l'augmentation de

La pression artérielle systolique augmente avec l'âge. (Robert 1989). Le même cas est

observé dans les deux pathologies ce qui explique le vieillissement du coeur lié à l'altération

Fig.38: Les variations de la fréquence cardiaque de repos (FCR) chez les diabétiques et
les insuffisant rénaux comparées avec les témoins.

La fréquence cardiaque de repos est élevée chez les diabétiques et les insuffisants rénaux par rapport aux témoins. La (FCR) est comprise entre 60 et 80 battement/min. Cette dernière s'avère être le meilleur facteur pronostique de mortalité après infarctus du myocarde. Il y a une corrélation entre FCR rapide et mortalité chez les patients diabétiques et les personnes âgées. De plus chez les mammifères, il existe une relation semi-logarithmique 8 négative entre la fréquence cardiaque de repos et l'espérance de vie, en effet les effets favorables des â-bloquants sur la mortalité des patients co-ronariens sont au moins en partie 60

Donc il semblerait que l'augmentation de la FCR est fortement liée à une hyperactivité sympathique cette modification et un caractère bien déterminer de la survenue d'un 0

vieillissement du système nerveux autonome chez ces patients. (Cook& al,. 2007). Sain diabétique IRC

FIG.39. Les variations de la capacité vitale forcée chez les diabétiques, les insuffisants
rénaux comparées avec les témoins.

La capacité vitale forcée a diminué chez les deux types de patients comparés par rapport aux témoins. Une baisse de la CVF est associée à la présence de certaines maladies métaboliques diabète et hypertension artérielle. Cette observation pourrait en partie expliquer le lien entre la baisse de la CVF et la maladie cardiovasculaire. (YASUDA, 2006)

Dans une analyse de régression linéaire uni variée, la CVF est en lien inversement proportionnel avec une consommation faible de légumes, le tabagisme et l'indice de masse corporelle (IMC). La baisse de la CVF chez les insuffisants rénaux est due à la survenue

La mesure de la capacité vitale forcée reflète l'intégrité de l'ensemble du système respiratoire (les muscles de la poitrine, du diaphragme, le contrôle du système nerveux central

et l'élasticité de nos poumons).Cet examen s'est révélé comme étant le meilleur test prédictif

La glycation et les radicaux libres qui attaquent les fibres d'élastine des poumons au cour du diabète sont des facteurs altérant l'élasticité des poumons.

Une diminution de la compliance de la paroi thoracique, ces modifications caractérisent un vieillissement de l'appareil respiratoire. (Caillet, 2006).

FIG.40. les variations de l'acuité visuelle chez les diabétiques et les insuffisants rénaux et
les personnes saines.

L'acuité visuelle diminue chez les diabétiques et les insuffisants rénaux, elle reste inchangeable chez les personnes saines. La perte de l'acuité visuelle s'explique par une réduction de l'accommodation de l'oeil. Ce test reflet la survenue d'un vieillissement de l'oeil au cour de ces pathologies. Car normalement avec l'âge, le cristallin s'épaissit et perd de son élasticité « détérioration des fibres élastiques par glycation ou par l'effet des radicaux libres oxygénés (RLO) », ce qui diminue son pouvoir d'accommodation et provoque souvent des anomalies de réfraction. Ce phénomène, qui se produit inévitablement avec le vieillissement normal se traduit très prématurément chez les diabétiques et les insuffisants rénaux. (Anonyme II, 1995).

La rétinopathie diabétique est une affection chronique de l'appareil micro circulatoire de la rétine. La maculopathie est la cause la plus fréquente de déficience visuelle chez les patients atteints de rétinopathie diabétique et est plus courante chez ceux qui sont atteints de diabète de type II. (Anonyme II, 1995).

Fig.41. Les variations du taux du cholestérol, l'urée, glycémie, et l'hémoglobine chez les
insuffisant rénaux et les diabétiques.

Cet histogramme représente les variations du taux du cholestérol, l'urée, glycémie, et l'hémoglobine chez les insuffisant rénaux et les diabétiques comparé aux variations obtenues chez les témoins (sains).

Selon ces résultats, on a trouvé que le taux de cholestérol est augmenté chez les diabétiques et les insuffisants rénaux ce qui explique la survenu d'une dis- lipidémie qui est un des facteurs de risque cardiovasculaire essentiel. Les maladies métaboliques progressent à une vitesse effrayante entraînant une recrudescence de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire. (Golay, 2004). Ttraduisant la survenue d'un vieillissement cardio-vasculaire au cour de ces pathologies.

Le taux de l'urée est augmenté chez les insuffisant rénaux. On distingue une légère augmentation chez les diabétiques comparant avec les témoins. Ces résultats reflètent une

diminution des capacités d'élimination du rein, ainsi la filtration glomérulaire diminue

quasi linéairement avec l'âge ce qui traduit la survenue d'un vieillissement de l'appareil urinaire dans ces pathologies. (Gillery, 2006).

Le taux de glycémie est très élevé chez les diabétiques et les IRC par rapport aux témoins. L'insuffisance rénale chronique entraîne des altérations métaboliques et des dysfonctions nutritionnelles et hormonales nombreuses. A terme, ces altérations sont à l'origine de complications telles que l'insulinorésistance, la prévalence du diabète est très élevée chez les insuffisant rénaux. (Mabore, 2004).

Selon (Gillery, 2006) L'élévation de la glycémie dans le diabète et l'IRC est à l'origine d'une glycation des protéines et la genèse d'un stress oxydant chez les deux populations.

La glycémie été mesuré à une heure après l'ingestion de glucose, ce test indique qu'il y a une réduction de la tolérance à la charge en glucose, qui témoigne d'un certain degré de résistance à l'insuline, comparé avec les témoins chez qui le taux de glycémie reste égale à 1g/L quelle que soit la masse de glucose ingérée. (Caillet, 2007).

On observe une diminution du taux de l'Hb chez les diabétiques et une diminution plus importante chez les IRC comparant avec les témoins.

Les maladies rénales peuvent êtres cause d'une anémie qui sera la cause de complication cardiovasculaire. L'anémie est un facteur de risque d'insuffisance cardiaque et de mortalité vasculaire chez les patients dialysés, chaque diminution de 1g/dl augmente de 28% le risque d'insuffisance cardiaque (Madore, 2004).

On observe une diminution importante du taux de l'Hb chez les diabétiques comparé aux personnes saines. Une des causes de l'anémie chez les diabétiques est la néphropathie. L'érythropoïétine est une hormone qui stimule la production de globule rouge, toute fois sous certaines conditions : la néphropathie diabétique, l'insuffisance rénale ; la production de cette hormone est entravée ou son action est altéré ce qui entraîne l'anémie chronique. (O'Connell, 2003).

Le diabète provoque des modifications des petits vaisseaux sanguins qui alimentent les reins microangiopathies, la progression des dégâts à ce niveau a une conséquence importante (souvent négligée) de l'insuffisance rénal est l'anémie rénale. Celle-ci commence à ce manifester des les premiers stades de l'altération de la fonction rénale, même chez les personnes qui ne sont pas encore sous dialyse. L'anémie est une complication silencieuse du diabète. (O'Connell, 2003).

Il semblerait que la diminution da taux de l'Hb provoque un état asthénique. Une diminution de l'oxygénation des organes et tissus provoquant un mauvais fonctionnement cellulaire et organique. Ainsi qu'un défaut dans les changements cellulaires, substance énergétique, déchet défaillance des systèmes d'épuration ce qui favorise l'accumulation des déchets au nivaux de la cellule entraînant son vieillissement.

Fig.42. Les variations de l'albuminémie chez les diabétiques, insuffisants rénaux
comparées avec les témoins.

Cet histogramme représente les variations du taux d'albumine chez les diabétiques et les insuffisants rénaux comparé au témoin.

On remarque qu'il y a une diminution du taux d'albumine chez les patients insuffisant rénaux et les diabétiques. Cette diminution est expliquée par une perte d'albumine par filtration rénale en raison de l'atteinte rénale chez les insuffisants rénaux (protéinurie). (Jan, 2000).

Chez les diabétiques il y a non seulement la néphropathie mais aussi la réabsorption de l'albumine qui est altérée. Au cour du vieillissement et du diabète il y a une modification de l'albumine par glycation, ce phénomène susceptible de modifier sa structure et de ce fait la reconnaissance de l'albumine avec son récepteur au nivaux de la membrane apicale du tube proximale. (Schaeverbeke, 1995).

On note aussi que l'albuminémie chez les insuffisant rénaux est augmentée par rapport aux valeurs des diabétiques cela est expliquée par la suplémentation par voie veineuse

d'albumine humaine chez ces patients hospitalisés pour le syndrome néphrétique.

Fig.43. Les variations du taux de TGP chez lez insuffisant rénaux et diabétiques
comparant aux témoins.

On distingue que les variations du taux de ALAT ou TGP < 40 U/L sont dans les valeurs normales, dans notre cas les malades n'ont pas développé une atteinte hépatique.

Fig. 44. Variation du rapport ALB/Globine chez les insuffisants rénaux et les

diabétiques et les personnes saines. Ce test est un test confirmatif, du taux de protide.

L'ensemble des résultats obtenus à partir des tests cliniques et biochimiques nous ont

permis d'évaluer la compétence fonctionnelle des organes testés. Ainsi on a démontré qu'il
existe réellement un vieillissement accéléré au cour du diabète et l'insuffisance rénale, en

calculant l'âge biologique de ces patients à l'aide d'équation a régression multiple permettant

de prédire l'âge physiologique à partir des résultats obtenus précédemment.

Chaque test reflète l'état physiologique d'un organe à titre d'exemple : le taux sanguin d'albumine est un bio marqueur sur l'intégrité du système de rétention urinaire. Une mauvaise rétention d'albumine est un marqueur de la survenue du vieillissement du rein qui se traduit par une perte d'albumine et par conséquence une diminution d'albuminémie. L'épreuve de la glycémie est un bon marqueur de la tolérance au glucose...etc.

Fig.45. Représentation des résultats de l'ge biologique évalué en termes de
performances comparées avec l'ge chronologique.

Fig.46. Repréosentation graphique de la différence entreMde biologique et l'ld

chronologique chez les diabétiques, les insuffisants rénaux et les personnes saines
(résultat obtenu par statistica version 6.1).

La mesure de l'âge biologique est faite par un logiciel statistica version 6.1. Selon ces histogrammes (voir fig.46) on remarque que l'âge biologique des diabétiques a augmenté d'une valeur de 14.65 % par rapport à leur age chronologique. Ces résultats reflètent que ces patients sont physiologiquement délabrés par le seul fais du diabète.

Les résultats de l'âge biologique reflètent que tous les organes testés ont vieillit :

dernière modifie non seulement la structure des protéines mais également leurs

fonctions (activité enzymatique ou biologique) réaction de Maillard. (Gillery, 2006). La réaction de Maillard a une très grande importance dans l'altération des lames basales des diabétiques : glycation du collagène et sa régidification et la perte d'élasticité des fibres élastique.

Ces modifications au cour du diabète ont des conséquences délétères sur la fonction des organes, ainsi ces deux phénomènes caractérisent l'artériosclérose et l'altération de la vasomotricité artérielle, ce qui diminue l'efficacité des gros vaisseaux à aider le coeur à faire circuler le sang. Ce fait provoque l'augmentation de la pression artérielle systolique chez les diabétiques. (Robert, 1989)

Certain diabétiques ont développé une HVG conséquence du vieillissement du coeur. (Caillet.2006)

Du fait de la modification de la trame fibreuse des poumons due à la glycation, la plasticité des poumons diminue, cette dernière est mesurée par la CVF qui est diminuée chez les diabétiques.

l'hyperglycémie intracellulaire entraîne la déviation d'une partie du glucose vers la voies des polyols générant du sorbitol, ce dernier accumulé du fait de son pouvoir osmotique joue un rôle dans la genèse de la cataracte. (Delattre& al, 2003).

La plupart des étapes de la glycation sont accompagnées d'un stress oxydant et la surproduction des radicaux libres oxygénés (RLO). Les RLO ainsi accumulés durant le diabète provoquent l'oxydation du cholestérol circulant (LDLc) ce qui favorise la formation des plaques d'athéromes.

Un taux élevé de RLO est normalement observé au cour du vieillissement, mais chez les
diabétiques et du fait de l'ampleur du phénomène de la glycoxydation il y a une
production accrue de RLO. Ce qui favorise la survenue d'un stress oxydant pernicieux

pour les tissus, les cellules et plus précisément pour le matériel génétique. Les modifications apportées au niveau de ce dernier ont des conséquences délétères pour les fonctions des organes. (Gillery, 2006)

Un taux élevé de cholestérol total est un excellent bio marqueur de l'atteinte vasculaire chez ces patients. (Christophe, 2006)

La diminution du taux de l'Hb (l'hémoglobine) qui a un rôle vital car elle assure l'oxygénation au tissu, c'est une protéine impliqué dans les échanges cellulaires : épuration, oxygénation, nutrition. L'Hb diminue chez les diabétiques du fait de la néphropathie. (O'connelle, 2003)

Le rein est un organe d'importance vital, il est altéré chez les diabétiques du fait de la néphropathie. Cette dernière provoque la diminution de filtration glomérulaire qui est mesurée par un taux élevé de l'urémie au cours de cette pathologie.

La diminution de l'acuité visuelle chez ces patients est due à la rétinopathie diabétique. (Anonyme II, 1995).

En comparant les modifications physiologiques apparues chez les diabétiques avec celle apparues au cour du vieillissement normal (biologique), on constate que les mêmes modifications surviennent pour les deux phénomènes. Donc le diabète est réellement un modèle de vieillissement accéléré et prématuré.

L'augmentation de l'age biologique des diabétiques diffère d'une personne à une autre, en fonction des modifications rapportées aux diabétiques à l'échelle de leurs organes. Cela s'explique par le pouvoir du corps à s'adapter à de telle situation. Ainsi que la durée de la maladie, car une personne qui a attrapé récemment le diabète n'a pas la méme modification qu'une autre qui a la maladie depuis 10 ou 20 ans.

D'après l'histogramme (fig.45) on note que l'age biologique des insuffisants rénaux à augmenté par rapport à leur âge chronologique. Ces résultats sont dues d'une première cause de l'ampleur des réactions d'oxydation qui surviennent chez ces patients.

La fonction rénale est altérée, donc il y a une mauvaise élimination de déchets qui s'accumulent dans le corps, ces derniers sont toxiques pour les organes exemple : l'urée et l'acide urique qui provoque la goutte, les AGE (Advenced Glycation Product) normalement éliminés avec les urines s'accumulent dans le sang et modifient la structure et les fonctions des protéines. (Gillery, 2006)

L'insuffisance rénale chronique entraîne des altérations métaboliques et des dysfonctions nutritionnelles et hormonales nombreuses. À terme, ces altérations sont à l'origine de complications telles que l'anémie, l'ostéodystrophie rénale, l'insulinorésistance, la dyslipidémie et la dénutrition. De plus, l'accumulation de cytokines pro inflammatoires, le stress oxydant accru et les infections répétées participent à la persistance d'un état inflammatoire chronique. (Fitsum & Dénis, 2004)

Ces modifications sont les mêmes que celles rapportées par le diabète. Chez les insuffisants rénaux, il y a un dérèglement physiologique très important ainsi qu'un vieillissement de tous les organes testés, ce qui explique une augmentation importante de l'age biologique de ces patients par rapport à leurs âge chronologique de 25.48%.

D'après cet histogramme (fig.45) on note surtout que l'age biologique des insuffisants rénaux a augmenté d'une valeur plus importante que celui des diabétiques. Il semblera que les modifications rapportées par l'IRC sont délétères, précoces et non changeables, alors que celles rapportées par le diabète se forment en fonction du temps : plus la maladie dure plus il y a apparition des complications pour le diabète non équilibré. Plus on arrive a stabilisé la glycémie et la dyslipidémie les capacités fonctionnelles du malade au lieu de se détériorer peuvent rester stables, ce qui conduit à une diminution de l'age biologique des patients ou peut êtres devient égale à l'âge chronologique, cela se passe au début de la maladie.

L'IRC ajoute ses troubles (anémie, troubles osseux, nutritionnels, vasculaires) à ceux de l'age et des autres pathologies(HTA). Méme lorsqu'elle ne tue pas directement, elle fragilise et raccourcit l'espérance de vie. (Fourcade, 2006).

C'est pour cela, que pendant le séjour dans le service de néphrologie, on entant les médecins en rapportent que les insuffisant rénaux on une espérance de vie courte, ce qui est vérifie par la comparaissant de leur âge chronologique par rapport à leurs âge biologique.

D'après cet histogramme (fig.45.et.46) on note que pour les personnes saines : l'age biologique a diminué de 2% par rapport à leur âge chronologique. Dans notre étude, on a travaillé avec des gens qui vivent bien et dans de bonnes conditions, non fumeur, sportifs, ils ont une bonne vie socioculturelle. Ce qui explique la diminution de leur âge biologique. Sauf pour une femme chez qui on remarque une augmentation de son âge biologique : 22 ans son âge chronologique comparé par 29 ans son âge biologique. Cette augmentation est expliquée par l'infestation parasitaire de cette femme par des

plathelminthes (Taenia) parasites intestinaux qui provoquent : amaigrissement, anorexie, vomissement et nausée. Ces parasites dépouillent l'hôte de sa nourriture et secrètent des toxines, ce qui a rendu la femme physiologiquement moins performante.

Aussi en raison de manque de moyen, on a travaillé sur une population réduite, donc on ne peut pas prédire que la population Mascarienne est physiologiquement jeune en dehors de toute atteinte pathologique, car on n'a pas pris en compte les facteurs socioculturels, économiques, anthropométriques (obésité), qui ont une très grande influence sur l'âge biologique des personnes.

Conclusion

CONCLUSION

Pour la première fois dans l'histoire de la médecine, nous avons à notre portée un instrument susceptible de mesurer le vieillissement : c'est le contrôle de "l'âge biologique". G'est une notion fondamentale sans laquelle aucune prise en charge sérieuse du vieillissement ne peut se concevoir.

L'âge biologique se définit par l'âge fonctionnel de nos organes, c'est-à-dire l'âge de nos artères, de notre coeur, de nos poumons, de notre cerveau, en opposition avec l'âge chronologique -- (l'age qui est définit par une date de naissance).

Get âge biologique déterminé sera l'âge de référence de la personne concernée.

En mesurant l'âge biologique des diabétiques et les insuffisants rénaux, on a trouvé que le diabète est un facteur favorisant le vieillissement. Le diabète est une maladie qui produit des modifications et des perturbations au niveau de tous les organes provoquant ainsi une détérioration de l'état physiologique général des malades.

Il existe aussi de nombreuses analogies entre les effets de l'insuffisance rénale chronique et celui du vieillissement.

Au cours de ces deux pathologies, il y a une perte très importante de la compétence physiologique ce qui rend l'espérance de vie des malades très réduite.

L'américain Médical Association Goncil on Scientifique Affair recommande pour les gens âgés de plus de 40 ans un examen tous les un à trois ans, en fonction de l'histoire médicale du patient et de ces facteurs de risque.

Ainsi nous recommandons aux médecins diabétologues et néphrologues de prescrire des tests de l'âge biologique afin d'étudier l'évolution de l'état physiologique de leurs patients, vérifier l'efficacité du traitement et prédire le maintien ou la perte de la compétence physiologique afin d'évaluer l'espérance de vie.

Nos résultat obtenus chez les diabétiques et les insuffisants rénaux peuvent s'améliorer en prenant une bonne hygiène de vie. Par exemple : on a examiné un patient, en lui faisant passer des tests, on obtient un certain nombre de valeurs, on peut lui expliquer où elle est sa capacité fonctionnelles. Il est alors possible en lui donnant des conseils d'hygiène de vie en le revoyant un an plus tard et s'il a bien suivi ces conseils, ses capacités au lieu de se détériorer peuvent êtres stabilisées ou voir progressées.

Au cour de notre contacte avec les patient et les médecins, on a remarqué qu'il n'y a aucune culture sur la lutte contre le stress oxydant plutôt délétère durant ces maladies. Il n'y a aucune suplémentation antioxydante (vitamine), ni culture hygiéno-diététique.

> L'hygiène diététique reste le meilleur moyen pour pouvoir prévenir les complications du diabète, pour lutter contre le diabète et les maladies du troisième âge. L'alimentation naturel (fruits et légume)contient une gamme très varié de matière antioxydante, vitamine C, E, A, coenz Q, bêta carotène (carotte), licopéne(tomate) le licopéne est 10 fois plus puissant que la vit E, les polyphénole de l'oignon,et les tanin du thé, oligoélément(Zn,Se,Cu) et en enzyme anti oxydante tel que la SOD (melon).

> Il faux éviter de prendre beaucoup de lipides saturés tels que celles trouvés dans les viandes rouges, charcuterie, ou il faut toujours ajuster un autre plat contenant des légumes.

> Augmenter la consommation de fibres reconnues pour leurs propriétés hypolipémiantes et hypoglycémiantes.

> Ajouter les suplémentations antioxydantes au traitement des diabétiques (vitamine, oligoélément), oméga3, même si sa coûte chère, mais l'argent ne remplace jamais un organe perdu tel que le rein.

> Favoriser la consommation de poisson, des huiles poly insaturés (huile d'olive, de soja) riches en oméga, pour la préservation des performances neurologiques. et la prévention du déclin cognitif.

> Bien suivre le régime et les habitudes alimentaires prescrites pour les diabétiques (voir annexe)

La détermination de l'age biologique avec son corollaire la prise en charge, ne peut que contribuer à lutter contre la survenue des pertes d'autonomie, si redoutables pour l'individu et coûteuses pour la société.

Références

Bibliographiques

1' Anne Marie R., Ferry M ; (2003): le vieillissement de la population causes et impact socioéconomiques. J Nutrition clinique et métabolique, n°4 ; 16 :291.

1' Bertinchant J-P ;(2004) : Troponines et insuffisance rénale chronique chez l'hémodialysé. Fréquence et mécanismes d'élévation. Intérêt pronostique. Implications cliniques. J Archives des maladies du coeur et des vaisseaux, n^o2 ; 97 : 157-164.

1' Borg J., Reeber A ., (2004) .Biochimie métabolique .édition ellipses, France.pp ; 226-227.

1' Charles S., Ester R., Brunetto C., (2003). Anthropologie biologique. 1 ^ére Edition Deboeck , Bruxelle , pP ;527-538

1' Clos J., Marc Coumans., Muller Y.,(2003).biologie cellulaire et moléculaire 1cycle, différenciation et mort cellulaire chez les animaux et les végétaux. Édition ellipses, France. Pp ; 157-162.

1' Connell N ;(2003) : L'anémie : une complication silencieuse du diabète. J Diabète Voice ; 48 :25-26.

1' Cook S & al. (2007); fréquence cardiaque élevée comme facteur de risque cardiovasculaire : que dit l'évidence ? J Kardiovaskulare Medizen ,n° 6 ;10 :202- 207.

1' Cristol J-P., Maggi M ;(1998): stress oxydant et insuffisance rénale chronique ; quelles peuvent être les approches. J comptes rendus es séances de la société de biologie Et de ses filières, n 4 ; 191 :603-616.

1' CUNY G ., (1995).précis de gériatrie. édition ellipses, pp ; 40-52, 223,227.

1' Delattre J., Durant G ., Jardillier C., (2003). Biochimie pathologique, aspects moléculaires et cellulaires. Édition Flammarion, pp ; 176.

v' Ederrer F., Krueger DE., Morwery RL., Connett J., Went Worth D., (1986) : Lessons from the visuel acuity impairment sarvey pilot stady.Am J public Health ; 76 :160-165.

1' Favier A ; (2003 ): le stress oxydant ,intérêt conceptuel et expérimental dans la compréhension des mécanismes des maladies et potentiel thérapeutique. J l'actualité chimique ;14 :111-114

v' Fitsum GE, Denis F ; (2004) : Altérations métaboliques au cours de l'insuffisance rénale chronique .J science directe, n°1 ; 18 : 3-7.

1' Florian H., Gerdlinden M ., Christian G., Isabelle M., Silke B ., Nadine S.,Birgit M .,(2005). Biochimie humaine .édition Flammarion.

1' Gillery P., (2006) ; stress oxydant et glycation des protéines au cours du diabète sucré. J Ann bio clin, n 4 ; 64 : 302-313.

1' Gillery P, Labbé D, Dumont G, Vassult A ;( 1995) : Glycohemoglobine essays évaluâtes in a large scalequalitus control Survey ; 41 :1644-1648.

1' Jacque B., André R, (2004). biochimie métabolique. Ellipse Edition marketing S.A. pp ; 220-230.

1' Madore F., (2004): facteurs de risques de maladies cardiovasculaires et insuffisances rénales .J médecine science, n 12 ; 20 :1101-1102-1103.

1' Guillausseau P& al ., 1992. Sucre& nutrition, édition Doin éditeur, Paris. PP : 48

1' Pilardeau P., (1995).biochimie et nutrition des activités physiques et sport. PP : 364-365.

1' Robert L., (1989). les horloges biologiques. Flammarion, paris, PP ; 105-158.

1' Schevebeke J.,(1995) .étude de la réabsorption de l'albumine dans le tube proximal
du rein ,modification au cours du vieillissement in thèse doctorat, Paris France.

1' Yassuda H., Ito T.,Sakuta H.,Suzukit ;2006 :vital capacity and selected metabolic

- Anonyme I : ( www.OPRAH.com.Dr OZ. Réal âge test). - Anonyme II : (www.a FSSAPS .santé.fr).

ANNEXE :

POUR LES INSUFFISANTS RENAUX : Quant été votre première séance de dialyse ?