2.1.2. Mucines membranaires
2.1.2.1. Caractéristiques
MUC1 (1q21) et MUC4 (3q29) codent pour les
mucines de ce groupe les mieux caractérisées sur les plans
structural et fonctionnel. Les données concernant MUC3A, MUC3B,
MUC11, MUC12 et récemment MUC17, accréditent
l'hypothèse d'un complexe multi génique appelé jusque la
MUC3 [43, 44].
Par opposition aux mucines sécrétées, ces
macromolécules ont été désignées parfois
mucinlike. Elles peuvent être détectées en grande
quantité dans le mucus.
Comme en témoignent de nombreuses études
réalisées sur tissu épithéliaux adultes ou
en
développement, les cellules muco-sécrétrices
coexpriment le plus souvent une ou plusieurs
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mucines sécrétées et une ou plusieurs
mucines membranaires. Dans la cellule muco-sécrétrice et les
cellules de sont lignage, il semble exister une coordination d'expression et
vraisemblablement de fonction entre mucines sécrétées et
mucines membranaires. Sur des modèles cellulaires en culture, le blocage
du trafic intracellulaire des mucines sécrétées
entraîne une expression compensatrice de mucines membranaires
[45].
A la différence des mucines
sécrétées, les mucines membranaires sont exprimées
par de nombreux types de cellules épithéliales non
spécialisées de l'organisme.
Comme les mucines sécrétées, elles sont
de volumineuses O-glycoprotéines de structure filamenteuse, porteuses de
milliers de chaînes O-glycanniques, et dont le squelette peptidique est
agencé en domaines juxtaposés. Le domaine répétitif
porteurs des sucres est également par un seul exon volumineux (7
à 19 kb pour MUC4), ce qui favorise un polymorphisme
interindividuel de longueur de type VNTR (variable number of tandem repeats)
[46].
2.1.2.2. Propriétés [47]
En raison de leur conformation rigide et étirée,
ces molécules chargées négativement dépassent
largement au pole apical l'ensemble des molécules du glycocalyx (10nm)
et contribueraient à maintenir ouvertes les lumières canalaires
(pour MUC1) et à la protection des surfaces
épithéliales des muqueuses (pour MUC4).
Elles contribuent aux propriétés
physicochimiques et biologiques du mucus, même si elles sont
surexprimées dans de nombreux carcinomes. Les molécules produites
par les cellules carcinomateuses présentent des anomalies de routage
(distribution membranaire circonférentielle et non plus apicale). Leur
structure filamenteuse rigide déstabiliserait les interactions
cellule-cellule (fonction d'anti-adhérence) et cellule matrice
extracellulaire, et
permettrait la mobilité cellulaire au cours de
l'organogenèse épithéliale ou de la progression
tumorale et de la dissémination métastatique.
2.1.2.3. Les inclassables [48, 49, 50]
Le gène MUC7 code pour une petite O
glycoprotéine sécrétée spécifiquement par
les cellules
séreuses des glandes salivaires et bronchiques. Cette
protéine adhère à de nombreux micro-
organismes et se comporte comme un agent antimicrobien de la
cavité buccale.
MUC8 est représenté par un ADN
complémentaire (ADNc) partiel isolé en 1994. Il n'a plus fait
l'objet d'autres études de caractérisation.
MUC9 (OVGP
exprimée spécifiquement par
l'épithélium sécrétoire de la trompe de Fallope.
Le gène MUC13 code pour une petite
O-glycoprotéine transmembranaire récemment inale présente
des similarités avec MUC3
Le gène MUC15 code pour une N- et une
O-glycoprotéine dont la forme longue est transmembranaire et la forme
courte résultant d'un épissage alternatif, est
sécrétée.
Le gène MUC16 code pour une volumineuse
O-glycoprotéine de type mucin-like, dépourvue des domaines
caractéristiques des mucines et exprimée dans les cellules des
cancers de
l'ovaire (AgCA125).
Très récemment, deux (2) gènes
MUC19 ont été mis en évidence : l'un coderait
pour une
protéine sécrétée et apparentée
structuralement à la famille des gènes du complexe
MUC
localisé en 11p15, l'autre coderait pour une
protéine membranaire. Les éléments actuellement
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2.1.2.4. Les gènes MUC « intrus
»
Des O-glycoprotéines sécrétées ou
membranaires, possédant des propriétés modulatrices de
l'adhérence de type cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire,
sont parfois désignées improprement sous les termes de mucines
endothéliales, mucines leucocytaires ou encore endomucines
[44]. Certains des gènes codant pour ces
molécules ont été désignés par des symboles
MUC (Muc10/Muc14), vraisemblablement parce qu'il s'agit de
O-glycoprotéines dont le domaine peptidique porteur de chaînes
glycanniques contient des répétitions en tandem.
MUC18 code pour une glycoprotéine membranaire
dont le domaine extracellulaire comporte cinq (5) sous domaines
répétés de type immunoglobulin-like, et qui
présente des homologies de séquences avec des molécules
d'adhérence du système nerveux central comme N-CAM (neuronal cell
adhésion molécule).
2.1.2.5. MUC1 et fenêtre implantatoire
Les mucines sont des glycoprotéines de haut poids
moléculaire présentes à la surface des cellules
épithéliales humaines, y compris de l'endomètre. Parmi ces
mucines, MUC-1 est particulièrement étudiée dans
l'épithélium endométrial. MUC-1 est une
glycoprotéine membranaire dont il existe deux isoformes: MUC-1/SEC qui
est la forme sécrétée et MUC1/Y. MUC-1/SEC interagit et se
lie spécifiquement avec le domaine extracellulaire de MUC1/Y
[51]. Classiquement, on pense que MUC-1 agit comme
molécule d'anti-adhésion lors de l'implantation embryonnaire en
empêchant les interactions entre l'embryon et l'épithélium
endométrial [52]. Cependant, ce rôle ne semble
pas aussi bien établi et est même controversé actuellement.
En effet, les études chez l'animal ont montré que l'expression de
MUC-1 est minimale au moment de l'implantation.
De plus, les souris MUC-1-/- ont un endomètre
très réceptif à l'implantation. Par contre, lorsque les
cellules endométriales de souris surexpriment MUC-1, l'attachement du
blastocyste murin est franchement inhibé. De plus, chez le lapin, une
down-regulation de MUC-1 par l'embryon est observée au moment de
l'implantation, suggérant que seuls les embryons compétants
peuvent réduire l'expression MUC-1. Chez l'animal, tout porte à
croire que MUC-1 empêche bien l'implantation [53]. Chez
l'humain, au contraire, l'expression de MUC-1 par l'épithélium
endométrial semble dépendante de la progestérone et
augmente dès la fin de la phase proliférative, pour être
maximale à la mi-phase sécrétoire, c'est à dire au
moment de la fenêtre implantatoire humaine [52]. De
plus, le blastocyste pré-adhésionel exprime les
différentes isoformes de MUC-1 tant au niveau de l'ARN messager qu'au
niveau de la protéine.
En présence d'un embryon en voie d'apposition,
l'épithélium exprime plus de MUC-1 à sa surface. Il n'est
donc pas impossible que l'embryon soit capable de synthétiser MUC-1/Y,
qui est le récepteur de MUC-1/SEC présent sur
l'épithélium endométrial. Ainsi, puisque la
progestérone augmente l'expression épithéliale de MUC-1 en
phase sécrétoire, que la présence d'un embryon
compétant augmente également cette expression et que ce
même embryon est capable d'interagir avec MUC-1/SEC via le
récepteur MUC-1/Y, on peut se demander si, chez l'humain, MUC-1 est
réellement un obstacle aux interactions entre l'embyon et
l'endomètre ou si, au contraire, il ne jouerait pas un rôle
clé dans le dialogue materno-fetal en tant que site
privilégié d'attachement du blastocyste sur
l'épithélium [54].
Tout n'est pas si simple. Les récentes études in
vitro de co-culture des cellules épithéliales et d'embryons
humains ont révélé que, lorsque le blastocyste
adhère aux cellules épithéliales, il existe une inhibition
paracrine de MUC-1 au site d'implantation. Ainsi, lors de la phase
d'apposition, la présence de l'embryon augmente l'expression de MUC-1 au
niveau des
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cellules épithéliales. Lorsque par contre
l'embryon compétant adhère à l'épithélium,
il est capable de cliver MUC-1 au niveau du site d'implantation. Ces
récents résultats suggèrent que MUC-1 est une
molécule antiadhésive qui peut être localement
clivée par le blastocyste humain compétant en phase
d'adhésion.
2.1.2.6. MUC1 et GEU
Les travaux de GIPSON et al°
[56] en 1997 sur l'expression des gènes MUC1 au niveau
du tractus génital féminin ont montrés que MUC1
était le seul gène MUC exprimé au niveau de la muqueuse
tubaire.
Son expression est maximale pendant la phase lutéale ;
cette phase est caractérisée par une sécrétion
accrue de la progestérone.
La progestérone assure le transfert de l'embryon des
trompes vers la cavité utérine. Or, l'expression de MUC1 est
progestérone dépendante, MUC1 grâce à ses
propriétés antiadhésives emp~che l'oeuf de s'implanter au
niveau de la muqueuse utérine.
L'expression de MUC1 varie au cours du cycle menstruel et baisse
dans les grossesses tubaires [7, 55].
La survenue des grossesses tubaires a longtemps
été imputée aux défaillances des mécanismes
de transport tubaire. Ces défaillances sont liées (i) : à
la motilité tubaire (ii) : et à la contracture des muscles
tubaires.
La sous expression de MUC1 entraine une modification des
propriétés de l'épithélium tubaire ; ces
modifications ont une répercussion sur (i) : la
réceptivité embryonnaire au niveau de la trompe et sur le
transport tubaire.
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