3.2. Rétrotranscription et intégration
Une fois entré dans la cellule, l'ARN viral, encore
associé à des protéines de capside (en particulier p15),
est rétrotranscrit dans le cytoplasme en ADN complémentaire par
la transcriptase inverse (ADN polymérase ARN dépendante).
Celle-ci est également responsable de la destruction progressive du
modèle ARN par sa fonction ARNase H. La transcriptase inverse , qui est
aussi une ADN polymérase ADN dépendante, copie l'ADN viral
monocaténaire en ADN double brin qui passe dans le noyau de la cellule
et s'intègre dans l'ADN chromosomique grâce à
l'intégrase virale. L'intégration nécessite le transfert
d'ADN viral dans le noyau sous forme d'un complexe contenant la protéine
de matrice, la protéine vpr et la protéine de
nucléocapside p7. L'intégrase virale a été
cristallisée et des inhibiteurs sélectifs sont actuellement
développés.[57,63]
3.3 Transcription et synthèse des protéines
virales
Après intégration de l'ADN proviral dans l'ADN
cellulaire, la transcription du génome viral en ARNm s'effectue par
l'ARN polymérase. Les premiers ARN transcrits, doublements
épissés (environ 2 kilobases) codent pour les gènes
régulateurs et en particuliers les gènes tat, rev et
nef. Après cette phase précoce apparaissent des ARNm
plus longs codant les protéines gag, pol,
env, vif, vpr, vpu (ou vpx). La
protéine tat active la réplication virale en
interagissant avec l'ARNm de la région TAR, située dans le LTR
5', juste en aval du site de démarrage de la transcription. En l'absence
d'un gène tat fonctionnel, la transcription pourrait
débuter mais s'arrêterait immédiatement. Les ARNm codant
pour nef semblent les plus abondants (80%). Le gène nef
régule négativement la réplication virale en interagissant
avec les séquences régulatrices négatives (NRE)
situées dans le LTR 5' en amont du site de fixation de l'ARN
polymérase cellulaire II. La protéine rev favorise le
transport du noyau vers le cytoplasme des ARNm codant pour les protéines
de structures et favorise donc le passage à la deuxième
étape de la réplication, celle de la formation des
protéines virales de structure.
[57,62]
Les ARNm viraux codant pour les protéines de structure
sont de deux types :
-les premiers correspondent aux gènes gag,
pol. Ils sont traduits en une polyprotéine qui est secondairement
clivée en protéines internes et enzymes par la protéase
virale au moment du bourgeonnement du virus en dehors de la cellule ;
-les deuxièmes recouvrent le gène env.
ils sont traduits par les polyribosomes de la cellule hôte en une
protéine de 160 kd, qui est glycolysée puis clivée par une
protéase cellulaire en gp120 et gp41. Cette synthèse des
protéines virales est suivie de l'encapsidation et de la
dimérisation de l'ARN viral qui font intervenir les protéines de
nucléocapside. Finalement, les virus sortent de la cellule par
bourgeonnement, sous forme immature (action de la protéine vpu
et vif). Ainsi la transcription du provirus VIH est gouvernée
par le promoteur LTR5'. [60, 62, 63,64]
Figure 14. Cycle du VIH
[62]
(1) attachement
Le virus se fixe sur le
lymphocyte T4, par reconnaissance entre la protéine virale gp120 et la
protéine CD4 du lymphocyte (ainsi qu'un co-récepteur).
(2) pénétration
Les deux
membranes (du virus et du lymphocyte) fusionnent, ce qui permet la
pénétration de la nucléocapside (les deux capsides + le
matériel génétique, etc.) du virus dans le cytoplasme.
(3) décapsidation
Les deux capsides se
dissocient, libérant l'ARN viral dans le cytoplasme.
(4) reverse transcription et
intégration
Grâce à la reverse transcriptase
virale, l'ARN viral est rétrotranscrit en ADN double brin. Cet ADN
pénètre dans le noyau, où il s'intègre au
génome du lymphocyte. Il est ensuite transcrit en ARN.
(5) traduction
Après avoir
été transcrits par l'ARN polymérase de la cellule, les ARN
messagers viraux sont traduits en trois précurseurs protéiques.
Ces précurseurs sont clivés par des protéases, pour donner
les différentes protéines du virus.
(6) assemblage
Les protéines virales
et l'ARN viral (transcrit par ailleurs) sont associées pour reformer des
virus (sans la membrane). Les protéines virales membranaires sont
intégrées à la membrane du lymphocyte.
(7) bourgeonnement
Le virus bourgeonne,
emportant un fragment de la membrane plasmique du lymphocyte (qui contient
uniquement les protéines membranaires virales).
(8) libération
Les nouveaux virus sont
libérés dans le milieu intérieur. Ils peuvent infecter de
nouveaux lymphocytes T4
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