2.8.2. Les pathologies avec athérosclérose
secondaire
Un certain nombre de maladies entraînent des
perturbations du métabolisme des lipoprotéines
(dyslipidémies secondaires) qui vont favoriser, en l'absence de
traitement de la maladie primitive, le développement de
l'athérosclérose et augmenter le risque de pathologies
vasculaires qui constituent souvent la première cause de
décès de ces maladies.
Certaines dyslipidémies secondaires peuvent être
découvertes avant l'apparition des signes cliniques de la maladie
primitive (hypercholestérolémie et hypothyroïdie,
hypertriglycéridémie et diabète), d'autres accompagnent
l'évolution de la maladie (dyslipidémies du syndrome
néphrotique, de l'insuffisance rénale, de la goutte...).
2.8.2.1. Le diabète
Maladie hétérogène, définie par
une glycémie supérieure à 7,8 mmol/I à jeun et
résultant, soit d'une insuffisance de sécrétion d'insuline
(diabète insulino-dépendant, DID), soit d'une résistance
périphérique à l'insuline (diabète non
insulino-dépendant, DNID). Parmi les multiples
atteintes organiques, la rétine et le rein sont plus
particulièrement atteints par la microangiopathie,
considérée comme étant la conséquence de
l'hyperglycémie et de l'ancienneté du diabète. Par contre,
l'insuffisance coronarienne, l'artérite et l'atteinte des vaisseaux
encéphaliques (macroangiopathie) ne semblent pas directement liés
à l'ancienneté du diabète ou à l'importance de
l'hyperglycémie et seraient plutôt la conséquence de la
dyslipidémie associée au diabète.
L'athérosclérose est la complication la plus
fréquente du diabète et le risque de maladie coronarienne chez le
diabétique est multiplié par 2 ou 3 par rapport à la
population générale, notamment en cas de mauvais contrôle
de la glycémie.
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
En effet, un mauvais contrôle du diabète
s'accompagne toujours d'un profil lipidique athérogène, car les
altérations du métabolisme glucidique entraînent des
modifications du métabolisme des lipoprotéines.
L'hypertriglycéridémie est l'anomalie
lipidique la plus fréquente chez le diabétique. Pratiquement
constante dans le DNID, elle est liée à une synthèse
augmentée des VLDL par augmentation des flux hépatiques de
glucose et d'acides gras, et à une diminution de l'épuration de
ces particules par diminution d'activité lipasique.
Dans le DID, on peut avoir des taux très
augmentés de triglycérides surtout en cas de
décompensation acido-cétosique alors que sous
insulinothérapie normalisant la glycémie, le taux des
triglycérides est assez proche de la normale.
Bruckert montre une diminution significative des
concentrations de Lp(a) (de 0,46 à 0,29 g/1) après 21 jours de
meilleur équilibre glycémique chez 10 diabétiques, avec
une corrélation significative entre la baisse de l'hémoglobine
glyquée (HbA1 c) et la diminution de la Lp(a)
355 Joven compare 43 DNID bien
équilibrés à des témoins et trouve une tendance
à des concentrations de Lp(a) plus faibles chez les patients que chez
les témoins. Il suggère une possible influence de l'insuline
exogène sur le métabolisme de la Lp(a) chez les
diabétiques 356
Puis plusieurs études ont rapporté des
taux de Lp(a) plus élevés chez les diabétiques que chez
les sujets témoins, ce qui a suggéré qu'un taux
élevé de Lp(a) pouvait être impliqué dans
l'athérosclérose de ces patients et qu'un meilleur contrôle
métabolique de la maladie permettait de diminuer le risque vasculaire
lié à la Lp(a). Ceci a entraîné un
intérêt pour l'étude de la Lp(a) dans le diabète.
Les résultats des études cités sont résumés
dans le tableau XIX.
Lp(a) et diabète
Guillausseau observe des concentrations de Lp(a) plus
élevées dans les 2 types de diabètes que chez les sujets
normaux mais il n'apparaît pas de relation entre les taux de Lp(a) et
l'HbA1c ou la glycémie à jeun 357.
Heller compare les taux de Lp(a) (médiane, p.cent > 0,30 g/1)
de 212 diabétiques et trouve des taux similaires chez les patients (DID,
DNID traités par régime ou hypoglycémiants oraux) et les
142 témoins. Par contre les DNID insulino-requérents ont des
concentrations supérieures à celles des 3 autres groupes.
L'auteur remarque que les concentrations de Lp(a) sont plus importantes chez
les diabétiques avec microalbuminurie et encore plus
élevées chez les macroprotéinuriques 358
Salzer montre des taux de Lp(a) plus
élevés chez 450 diabétiques âgés de 13
à 14 ans que chez 450 témoins du même âge
359
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Les résultats sont toutefois assez
contradictoires car d'autres auteurs rapportent des différences non
significatives.
Jenkins compare les moyennes
géométriques des concentrations d'apo(a) de 107 DID et de 140
témoins, et sépare les patients selon la présence ou
l'absence d'une microalbuminurie ou d'une protéinurie. Les patients sans
microalbuminurie (n=59) ont une concentration comparable à celle des
témoins 360
Chez les 131 diabétiques étudiés
par Legrelle, la Lp(a) s'avère plus basse dans le groupe des DID que
chez les DNID et chez les témoins, avec absence de corrélation
entre les taux de Lp(a) et de fructosamine 361
Scaszar trouve des taux similaires de Lp(a) dans un
groupe témoin et dans 2 groupes de diabétiques (DID et DNID). De
plus, la fréquence des différentes isoformes d'apo(a) et leur
effet sur les concentrations de Lp(a) sont proches dans les 3 groupes
362
Enfin Taupin ne montre pas de différence de
distribution des taux de Lp(a) entre témoins et diabétiques, ni
entre les 2 types de diabétiques. Il n'y a pas non plus de relation
significative entre les taux de Lp(a) et l'équilibre glycémique
évalué par l'HbA1 c. Il conclue que la Lp(a) ne semble pas
modifiée par l'hyperglycémie chronique 363
Effet du traitement sur la Lp(a)
Les études ont souvent porté sur un
faible nombre de patients (tableau XIX). Comme Bruckert, Haffner montre une
diminution des concentrations de Lp(a) sous l'effet d'un meilleur
contrôle du DID mais ne confirme pas la corrélation entre la
diminution de la Lp(a) et la diminution de l'HbA1c. Ses 12 sujets ont au
départ un meilleur équilibre glycémique (HbA1 c : 8,4
p.cent) que ceux de Bruckert (HbA1 c : 10,3 p.cent) et les Lp(a) avant
traitement sont proches de celles des patients de Bruckert après
traitement. Ceci tendrait à montrer qu'un meilleur équilibre
glycémique, même chez les diabétiques moyennement bien
équilibrés, aurait encore un effet favorable sur la Lp(a)
364
Par contre la Lp(a) semble peu ou pas
influencée par le traitement dans le cas du DNID. Ainsi Haffner et
Taupin ne montrent pas d'effet d'une diminution de la glycémie sur la
Lp(a) chez respectivement 12 et 16 DNID 365 363.
Lp(a) et complications vasculaires du diabétique
Microangiopathie
Dans un groupe de 507 diabétiques (149 DID et
358 DNID) la rétinopathie est présente chez 59 p.cent des DID et
chez 38 p.cent des DNID. Les concentrations
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médianes de Lp(a) ont une légère
tendance à être plus élevées chez les 226 individus
dont la rétine est atteinte (0,11 g/I) que chez les 281 individus
indemnes (0,08 g/I) mais les 25ème et 75ème percentiles des
distributions (0,04 et 0,28 g/I) sont identiques et la différence est
non significative. Le nombre important de patients étudiés
suggère que la Lp(a) n'est pas impliquée dans le
développement des lésions rétiniennes 366
La mortalité cardiovasculaire des
diabétiques avec protéinurie est 10 fois plus importante que
celle des patients sans protéinurie 360. Par
ailleurs, il a été montré que l'existence d'une
protéinurie chez les non diabétiques est associée à
des concentrations augmentées de Lp(a) 367. Du fait de
l'implication de la Lp(a) dans le développement de
l'athérosclérose, son augmentation chez le diabétique en
cas de protéinurie pourrait contribuer au risque vasculaire accru de
cette situation en plus des facteurs déjà mis en évidence
comme l'hypertension artérielle et
l'hyperfibrinogénémie.
Jenkins montre que les 48 diabétiques avec
protéinurie ont une concentration de Lp(a) supérieure [0.28 g/I
(0.12 - 0.42)] à celle des 107 témoins [0,11 g/I (0,08 - 0,13)]
et comparable à celle d'un groupe de 40 sujets non diabétiques
hospitalisés pour pontage coronarien [0,19 g/I (0,13 - 0,30)]. Cependant
du fait de la nature transversale de cette étude on ne peut pas savoir
si c'est la protéinurie qui entraîne l'augmentation des taux de
Lp(a) ou si un taux élevé de Lp(a) constitue un risque de
néphropathie diabétique 360.
Heller montre des taux de Lp(a) plus
élevés chez les diabétiques avec protéinurie (0,26
#177; 0,20 g/I) que chez les patients sans protéinurie (0,13 #177; 0,17
g/I) ou avec une microalbuminurie (0,14 #177; 0,18 g/I), confirmant le lien
entre protéinurie et Lp(a) augmentée 358.
Pour d'autres auteurs l'existence d'une
néphropathie n'est pas associée à une augmentation de la
Lp(a) 363 et il n'y aurait pas de relation entre la
Lp(a) et la rétinopathie ou le taux de microalbuminurie 361.
Macroangiopathie
Legrelle montre une inégalité de
distribution de la Lp(a) en fonction des atteintes vasculaires. Ainsi, 25
p.cent des patients diabétiques présentant au moins une atteinte
des gros vaisseaux (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire
cérébral ou artériopathie des membres inférieurs)
ont une Lp(a) supérieure à 0,40 g/I et seulement 48 p.cent une
Lp(a) inférieure à 0,20 g/I contre respectivement 12 et 72 p.cent
pour les sujets diabétiques sans atteinte vasculaire symptomatique
(p<0,05).
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 169/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Les diabétiques avec atteinte macroangiopathique
sont à 92 p.cent des DNID. Cependant en analyse multivariée, la
Lp(a) est à la limite du seuil de signification 361.
Dans une étude de 186 DID, les taux de complications
(rétinopathie, néphropathie, angor, infarctus, artérite,
accidents cérébraux) ne sont pas différents selon que les
concentrations de Lp(a) sont inférieures ou supérieures à
0,30 g/I 368
L'étude prospective de Haffner étudie
les décès par cardiopathie survenant pendant une période
de suivi de 4 ans, dans une population de près de 2000
diabétiques insulino-dépendants et non
insulino-dépendants. Ceci est important car dans les études
transversales, si une concentration élevée de Lp(a) est
associée à une diminution de survie, une partie des sujets avec
Lp(a) augmentée peut être décédée avant
l'évaluation des complications. Un autre problème est que le
risque lié à la Lp(a) a principalement été
montré dans les coronaropathies précoces. La plupart des DNID
développent cette pathologie à l'âge mûr ou
avancé et la Lp(a) pourrait ne pas être un facteur de risque
majeur dans ce cas. Ainsi les 35 diabétiques
décédés de cardiopathie avant l'âge de 70 ans ont
des concentrations et une distribution des concentrations de Lp(a) similaires
à celles des diabétiques non décédés
appariés sur l'âge, le sexe et le type diabète
368
Au total le risque accru de cardiopathie chez le
diabétique ne serait pas directement lié à la Lp(a) qui
aurait le même effet que dans la population générale
363. Et il n'y a pas actuellement de relation
démontrée entre la Lp(a) et les autres complications
dégénératives du diabète.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 171/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Bien que les résultats de certaines
études soient contradictoires, il semble que les concentrations de Lp(a)
sont augmentées dans le DID, en relation avec le contrôle
métabolique. Dans le DNID, les concentrations de Lp(a) ne sont pas
supérieures à celles de la population
normoglycémique et ne sont pas influencées par le contrôle
glycémique. L'évaluation de l'effet de la microalbuminurie
nécessite d'autres études. Quant à la place réelle
de la Lp(a) dans le déterminisme des complications
dégénératives du diabète, il faudrait disposer
d'études prospectives sur un grand nombre d'individus et dans une large
gamme d'âges. Les études transversales sont en effet difficiles
à interpréter surtout si on ne dispose pas du phénotype de
l'apo(a). De même, il faut toujours tenir compte de l'existence ou non
d'une microalbuminurie.
Rôle de la glycation des
apoprotéines
La glycation des lipoprotéines est
impliquée dans le développement des complications de la micro et
de la macroangiopathie diabétique et dans l'athérosclérose
en général. La glycation des protéines a des effets
directs et peut aussi amplifier les effets du stress
oxydatif des lipoprotéines. Les apoprotéines peuvent
être glyquées comme les autres protéines et peuvent
être modifiées par des produits d'oxydation du glucose ou des
acides gras, certains auteurs parlant de "glycoxydation" et de "lipoxydation"
des lipoprotéines.
Les effets de la glycation des lipoprotéines
ont surtout été étudiés sur les LDL.
Les autres lipoprotéines du fait de leurs
multiples apoprotéines d'âge variable sont diversement
exposées à la glycation. La glycation des LDL augmente leur
athérogénicité par un moindre catabolisme par la voie
normale du récepteur des LDL et par une fixation accrue aux
protéines de la matrice extra-cellulaire ce qui augmente leur
susceptibilité à l'oxydation.
Il a été observé que, dans le
diabète, le taux de glycation de la Lp(a) est de 2,8 p.cent; il n'est
que de 2,0 p.cent dans la population normale. Cette augmentation est
corrélée avec le taux de l'HbAlc mais les conséquences sur
le métabolisme intracellulaire et sur la liaison aux parois vasculaires
restent à clarifier 370
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