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Synthèse des isoxazolidines par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre nitrones et olefines

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par Abdelmalek KHORIEF NACEREDDINE
Université Badji-Mokhtar Annaba - Magister 2007
  

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1. b. Réaction avec l'énolate de lithium.

L'énolate de cyclopentanone lithium généré in situ à partir de tri méthyle silyle enol éther correspondant, en présence de méthyle lithium, a été additionné à la nitrone. Nous obtenons un produit qui va être soumis à une cyclisation intramoléculaire d'une manière spontanée pour donner le produit recherché à savoir l'isoxazolidine après confirmation par le piégeage du produit par un agent silylant (le chlorure de triméthylsilyle) (schéma 2)12.

Me

Me

1. c. Réactif de reformasky .

TMSCl

MeO2C

OTMS

N

O

- Schéma 2 -

L'addition du réactif de reformasky sur une nitrone, suivie par une lactonisation spontanée, conduit directement au produit qui est l'isoxazolidin-5-one (schéma 3)13.

ZnBr

Me

O

N

O

- Schéma 3 -

Me OLi NO

MeO2C OLi

MeO2C

OLi N O

O

+

N

Me

O

MeO

O

ZnBr

O

OEt

N

O

O

O

O

Rd = 52%

Me

H

O

+

EtO

O

N

Me

O

O

1. d.

80 - 90 %

- Schéma 5 -

Me OTMS

TMSOTf N

+ Sn(Bu)3

O

R

H

N R1

45-85%

R1 I

NIS N O

R

Réaction avec l'allyl trimétyl silane.

Selon Wuts et Jung14 l'addition d'allyltriméthylsilane sur les nitrones cycliques conjuguées, en présence de TMSOTf donne l'hydroxylamine O-silylée homoallylique (schéma 4). Tandis qu'avec les nitrones acycliques non conjugues il se forme le 5-silylméthylisoxazolidine15. Cette réaction passe par l'intermédiaire carbenium dont la durée de vie est courte.

TMS TMSOTf

+

Me OTMS N

R

TMS

TfO

Me

R

N

O

Me

R

H

N O

TMS

R = tBu

48%

Me OTMS N

R

R = Ph

- Schéma 4 -

1. e. Réaction avec l'allyltributyl stannane .

Le passage de l' allyltriméthylsilanne à l'allyltributylstannane qui est beaucoup plus réactif, donne avec succès le O-silyl hydroxylamine avec de bons rendements, et en présence de TMSOTf. A partir de ces résultats ces auteurs16 ont pu développer la synthèse des 5- iodométhyl-isoxazolidines par simple piégeage du mélange réactionnel avec le Niodosuccinimide (NIS) (schéma 5) en une seule étape.

1.f. Réaction avec le silylènol éther.

l'addition des silyle énol éthers d'acétaldéhyde, d'acétone et d'acétophénone sur des nitrones en présence de TMSOTf (1équi.) à 0° C donne après 24 heures les 5- silyloxyisoxazolidines correspondants avec de très bons rendements17,18. L'utilisation d'une quantité catalytique de TMSOTf est possible, mais la lenteur de la réaction nécessite une bonne conversion, car sous ces conditions une partie du produit subit une élimination du silanol en 2,3- dihydro-isoxazole. Il a été prouvé que la réaction procéde via la formation d'un ion Osilyloxyiminium, selon le mécanisme décrit dans le schéma 6

(1)

(2)

R2

OSi

TfO

R

H

OTMS

N R1

TfO

R1 OTMS

N

R

OSi

R2

O

R

H

N R1

TMSOTf

TfO

TfO

TMS

R1 O

OSi

R1

O

H2O N

R2

N O

R2

Si

N O

R1

TMS

OSi

R2

R

R

R

75-95%

- Schéma 6 - Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau I

Tableau I

Nitrone

R

R1

R2

Si

Isoxazolidine

 
 
 
 
 

Rd(%)
cis/trans

1

Et

Bn

H

TBS

92 70/30

2

iPr

Bn

H

TBS

95 38/62

3

Et

Bn

Me

TMS

91 35/65

4

iPr

Bn

Ph

TMS

74 55/45

Puisque l'équilibre entre les ions oxoniums (1) et (2) subsiste, Dhavale et al18 ont développé un procédé, où, dans un premier temps le TMSOTf provoque la réaction entre le silyl énol éther et la nitrone, ensuite l'addition, à haute température, du nucléophile silylé (cyanure de triméthylsilyle ou allyltriméthylsilane) sur l'acétal pour conduire finalement à l'isoxazolidine (schéma 7).

O

OTBS

60°C

TMSOTf -10°C

Ph

H

N

Me

Nu -TMS

Me

N O

Nu

Ph

Nu =allyl, Rd =44% Nu =CN, Rd =53%

- Schéma 7 -

1. g. Réaction avec le triméthyl silyloxy-furane.

La réaction du 2-tri méthyl-silyloxy-furane avec les nitrones qui est un cas particulier du silylcetène-acétal conjugué, procure une voie complètement régéosélective. En outre, le produit de cette réaction qui est formé en premier lieu, souvent cyclisé intramoléculaire il se forme le tetrahydrofuro[2.3.0]isoxazol-5(2H)one, au contact du gel de silice pendant l'étape de purification par chromatographie. Le butenolide peut être forcé à la cyclisation en isoxazolidine par utilisation du fluorure de tétrabutylammonium (Bu4NF) 19.

La stéréochimie de cette réaction est contrôlée par la nature des deux substituants a situés sur la nitrone. Quand le substituant placé en a est un cycle aromatique nous obtenons principalement un produit syn, tandis qu'avec l'utilisation des a-alkyl-N-benzylnitrones, le produit majoritaire est l'anti (schéma 8)20.

O

SiO2 ou

Bu4NF

R1

N

O

TMSOTf

+

R

H

R

O OTMS

OTMS

O

N R1

R1

N O

O O

R

syn

R1

N O

R

O anti

O

-Schéma 8-

Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau II

Nitrone

R

R1

Anti
(%)

Syn
(%)

Anti /
syn

1

Ph

Me

15

81

16/84

2

Ph

2-

3

81

4/96

3

iPr

Thienyl

70

10

88/12

 
 

Bn

 
 
 

-Tableau II-

2. A partir d'oxime et d'alcène.

Un travail de recherche bibliographique21,22 a révélé que lorsque le formaldoxime réagit avec l'acrylate de méthyle, nous obtenons un mélange d'isoxazolidines dont l'une (la N-substituée) est majoritaire par rapport à l'autre. Par contre la réaction de la benzophénone oxime avec la méthyle vinyle cétone donne l'isoxazolidine N-substituée (schéma 9). Ces produits sont formés à partir de l'addition de Michaël de l'oxime sur l'oléfine consécutive à la réaction dipolaire-1,3.

Ce mécanisme est corroboré par le chauffage à 80 - 90°C, pendant quelques heures et l'utilisation de deux moles d'acrylate de méthyle, ou acrylonitrile ou méthyle vinyle cétone et une mole d'oxime. Il faut noter que l'emploi du 1-hexène n'aboutit à aucune réaction 23.

H3COOC

+ N
HO

H3COOC O

COOCH3 +

H3COOC O

N

NH

majoritaire minoritaire

Ph

HO O

+

Ph

N

O

Ph

Ph

O N

O

-Schéma 9 -

3. A partir de nitronate et d'alcène.

Les alkyl et silyl nitronates ou les N-alkoxy et N-silyloxy nitrones peuvent réagir avec les alcènes par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 pour obtenir la N-alkoxy/Nsilyloxyisoxazolidine (schéma 10)24. Les produits obtenus à partir de nitronates acycliques qui possèdent un proton en position 3 de l'isoxazolidine, sont facilement transformés en 2- isoxazoline par élimination du groupe alkoxy ou silyloxy selon un traitement acide ou par simple chauffage.

OR

OR

N O

+

N

O

N

O

R= silyl, alkyl isoxazolidine 2-isoxazoline

- Schéma 10 -

4.

A partir d'hydroxylamine y-ö insaturée.

Les hydroxylamines y-ö insaturées ont été synthétisées à partir de l'addition du réactif de grignard allylique sur une nitrone. L'avantage de ces composés est leur utilisation dans les réactions d'iodocyclisation des dérivés O-silylés25,26. Ces derniers peuvent être transformés en 5-iodométhylisoxazolidine dont l'ouverture, par un traitement acide, est possible pour aboutir à la chaîne ouverte que est la 1,3-amino alcool (schéma 11)27.

5.

R1

TMSO R1

N

HO R1

N

Nu

N

I-I

TMSCl

R

O

I

R

R

R1

N

O

H

NH

OH

R

R1

Nu

R

Nu

- Schéma 11 -

A partir de nitroalcène et d'allylamine.

a. Hassner et al28,29 ont découvert la réaction de cycloaddition intramoléculaire de silylnitonate obtenu à partir de l'addition de Michael de l'allylamine sur le nitroalcène, suivie par le piégeage au moyen du chlorure de tri méthyle silane (TMSCl) (schéma 13). La nitronate de silyle obtenue, réagit de façon dipolaire-1,3 et intramoléculairement pour former l'isoxazolidine correspondante, et en un seul diastéréoisomère (schéma 12).

O

H

R1

R2 H

N

N

OSiMe3

-Schéma 12-

TMSCl

H

R1

N

N

+

NO2

R2

NEt3

OSiMe3

R1 N

O

R2

R1

R2

N

H

NO2

ON O

MeO2C Me

H

H

OAux

- Schéma 13 -

Me

CO2Me

+ OAux

H

Me

O O

N

OAux

TiCl2

O O
N

CO2Me

b. Denmark et al30 ont pris un exemple typique, à savoir la réaction catalysée par un acide de Lewis, entre l'alcène possédant un auxiliaire chiral et un nitroalcène selon un mécanisme d'hétéro Diels-Alder. Il se forme l'intermédiaire nitronate de cycloalkyl chiral. Celui-ci donne, après réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, le produit isoxazolidinique (schéma 13)31.

6. Réaction de plusieurs réactifs simultanément.

Récemment l'hydroxylamine chirale a été introduite comme un bon réactif pour la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3. Celle-ci conduit après action avec un mélange d'aldéhyde et d'alcool allylique, à l'isoxazolidine correspondante, avec un bon rendement32. La diastéréosélectivité a été grandement avantagée par l'utilisation de MgBr2 anhydre en engendrant le complexe magnésium portant l'alcool allylique et la nitrone formée in situ grâce à la coordination des atomes d'oxygène (schéma 14).

OH

OH

+ RCHO +

OH

NHOH

Ph

MgBr2/iPrOH

THF

OH

O

N

Ph

90%

R

-Schéma 14-

Le mécanisme réactionnel de l'obtention de l'isoxazolidine dans le schéma 15.

Br2

Mg

OH

NHOH

Ph

OH

R O
H

+

MgBr2

HO

O

N

Ph

H

OH

O

N

Ph

R

OH

Ph

-Schéma 15-

7. A partir de la cycisation électrophile de dérivés O-homoallyl-hydroxylamine.

Les cyclisations électrophiles, dérivées de différents O-homoallyl hydroxylamine, ont été étudiées. En effet les O-homoallyl hydroxylamines non protégées subissent une cyclisation pour donner des isoxazolines. Cette nouvelle synthèse permet une cyclisation électrophilique pour donner la formation des isoxazolidines.

La cyclisation peut être conduite par différents agents électrophiles (tBuOCl, PhSeBr, NBS et NIS). L'oxydation ne peut pas avoir lieu si les O-homoallyl hydroxylamines de départ sont Sulfonées. La cyclisation électrophile fournit des isoxazolidines-N-sulfonées avec une sélectivité cis élevée (plus de 7:1). La cyclisation électrophile d'O-homoallyl hydroxylamines N-acylées donne les isoxazolines ou les isoxazolidines selon les conditions de réaction (réactifs). La cyclisation en milieu t-BuOCl aboutit aux isoxazolines via la cyclisation oxydante, tandis que le NIS permet d'obtenir le produit de cyclisation 5-exo avec une haute stéréo sélectivité (cis : trans. =13 :1) (schéma 16)33.

O

O

O N Cl

Ph

tBuOCl

O NH

NIS

O N

I

Ph

Ph

69% 82%

e.d =12.5:1

-Schéma 16-

Chapitre II
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