I.1.13.4 Les translocations chromosomiques
I.1.13.4.1 Les translocations chrom osomiques dans les
cancers en générales :
egiagotertique et laid/ Caton deo
détutpatideo tiralipteo
La découverte des translocations chromosomiques a
transformé notre compréhension des mécanismes
génétiques impliqués dans la leucémogenèse.
Les translocations réciproques ont été identifiées
dans les hémopathies malignes, les sarcomes et quelques tumeurs
bénignes. Boveri en 1914 a été le premier à
énoncer le concept suivant : un cancer dérive d'une seule cellule
anormale. Il propose que des aberrations chromosomiques peuvent être la
cause directe d'un cancer (pour revue Balmain 2001). Cette
notion a été alors mise en évidence par la
découverte du chromosome Philadelphie par Nowell et Hungerford en 1960
qui montrent pour la première fois qu'une anomalie chromosomique
spécifique est liée à un type particulier de
leucémie humaine, la leucémie myéloïde chronique.
D'autres exemples confirment la notion que certaines anomalies chromosomiques
sont spécifiques d'une tumeur maligne donnée. Dans les
hémopathies malignes, la translocation t (15;17) (q21;q11-22) est
associée à la leucémie aiguë promyélocytaire
avec le gène de fusion PML-RARá (Kakizuka et
al., 1991). Dans les tumeurs solides, la translocation t (11;22)
(q24;q12) est retrouvée dans 85% des tumeurs d'Ewing et aboutit à
la formation du gène de fusion EWS-FLI1
(Desmaze et al., 1997).
Dans de nombreux cancers, la présence de translocation
spécifique est donc souvent importante pour le diagnostic et le
pronostic et cette information à un impact direct sur la
thérapie. De nouvelles translocations chromosomiques récurrentes
sont sans cesse identifiées, il est donc difficile d'établir une
liste exhaustive des aberrations chromosomiques dans les cancers. Un catalogue
des aberrations chromosomiques mis en place par (Mitelman et al., (2001) est
disponible sous forme de data base mais elle est encore incomplète. La
découverte de ces anomalies chromosomiques conduit à
l'identification de nouveaux gènes qui pourraient jouer un rôle
dans la leucémogenèse.
1.1.13.4.2 Qu~est-ce qui avorise l~apparition des
translocations ?
Les cassures peuvent être dues au hasard et la
probabilité d'apparition est théoriquement la même dans
n'importe quel point du génome. Des variations peuvent être
causées par la structure chromatinienne (des piralisation, ADN-Z), par
des sites spécifiques de coupure des DNA topoisomérase II, par
des sites hypersensibles à la DNAse I ou par des séquences Alu
répétées (Strissel et al., 1998).
Ces cassures sont associées à deux processus
distincts : un processus de dérégulation de
l'expression des gènes qui aboutit à la production d'une
protéine normale en excès. Un processus de
sélection qui génère des protéines
de fusion anormales et qui ne favorise que les produits de fusion
conférant un avantage prolifératif.
Les translocations équilibrées sont plus
fréquemment étudiées dans les hémopathies malignes
que dans les tumeurs solides. Les cellules hématopoïétiques
malignes représentent un matériel de choix par leur
facilité de culture. Au contraire, l'extension de l'analyse
cytogénétique aux tumeurs solides s'est avérée
beaucoup plus délicate en raison de la difficulté de leur mise en
culture, de leur indice mitotique souvent faible, et fréquemment, du
nombre et de la complexité de leurs anomalies chromosomiques. Les
anomalies de structure équilibrées sont bien
caractérisées dans les tumeurs d'origine mésenchymateuse
(les sarcomes) et ont été plus rarement décrites dans les
tumeurs d'origine épithéliale (les carcinomes) qui sont les plus
retrouvées chez l'homme. Je ne décrirai par la suite que les
translocations retrouvées dans les hémopathies malignes.
Après une brève description des
hémopathies malignes, je décrirai les gènes
fréquemment réarrangés dans ces tumeurs et les
conséquences que peuvent avoir les translocations réciproques.
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