I.1.14.8.2Les récepteurs tyrosine kinase
transmembranaire RTKs
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Les gènes codant pour des récepteurs à
activité tyrosine kinase sont fréquemment
réarrangés suite à des translocations réciproques
(Schlessinger et al., 1992). C'est le cas du récepteur
au PDGF (Platelet derived Growth Factor) PDGFRâ dans la
leucémie chronique myélomonocytaire avec la translocation t(5;12)
(Golub et al., 1994), du récepteur à la
neurotrophine 3, NTRK3 (ou TRKC) dans le fibrosarcome
congénital et la leucémie aiguë myéloïde
associé à la translocation t(12;15)(Figure
11), et du récepteur ALK (anaplastic
lymphoma kinase), dérégulé suite à la translocation
t(2;5) associé à un lymphome nonhodgkinien (Morris et
al., 1994; Hernandez et al., 1999).
Dans les protéines de fusion ainsi
créées, il y a perte des séquences codant pour les
domaines extracellulaire et transmembranaire des RTKs, domaines responsables
respectivement de la fixation du ligand et de leur localisation au niveau de la
membrane, et il y a conservation des séquences codant pour le domaine
catalytique. Les nouvelles séquences juxtaposées en 5' favorisent
la dimérisation, comme dans les fusions TEL-PDGFRâ
et TEL-NTRK3 où la partie du
gène TEL code pour une région
"Helix-Loop-Helix" (HLH) (Figure 11). Ceci est
également retrouvé dans les fusions NPM-ALK et TFG-ALK où
le domaine NH2 terminal contenant des hélices hydrophobes ou motifs
"Coiled-Coil" est responsable de la dimérisation et de l'activation
constitutive de la kinase. Les conséquences de ces réarrangements
sont importantes pour la fonction du RTK.
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