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Année Universitaire : 2012/2013
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Ministère de l'Enseignement Supérieur
et de la
Recherche Scientifique
*** * ***
Université de Carthage
*** *
***
Institut National des Sciences
Appliquées et de
Technologie
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Projet de Fin d'Etudes
Pour l'obtention
du
Diplôme National d'Ingénieur
en
Sciences Appliquées et en Technologie
Filière : Chimie Industrielle
Sujet :
Etude des interactions physicochimiques des
bétabloquants avec les excipients
Réalisé par : Wiem
DAHMEN
Etablissements d'accueil :
Laboratoire National de Contrôle des Médicaments
(LNCM)
Institut National de Recherche et d'Analyses physicochimiques
(INRAP)
Soutenu le 18/06/2013
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Président de Jury : Examinateur :
Encadrant Universitaire : Encadrants Etablissement d'accueil :
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Mr. Taieb SAIED
Mme Salma MOALLA
Mme Latifa BERGAOUI
Mr. Radhouen LOUHICHI (LNCM)
Mr. Haykel GALAI (INRAP)
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Dédicaces
**************************
A ma chère
mère,
Tu représentes pour moi le symbole de la
bonté par excellence, la source de tendresse et l'exemple du
dévouement qui n'a pas cessé de m'encourager. Ta prière et
ta bénédiction m'ont été d'un grand secours pour
mener à bien mes études.
A mon cher père,
L'épaule solide, l'oeil attentif
compréhensif et la personne la plus digne de mon estime et de mon
respect. Tout ce que je peux t'offrir ne pourra exprimer l'amour et la
reconnaissance que je te porte. Que Dieu te préserve et te procure
santé et longue vie.
A ma chère tante,
Aucune dédicace ne saurait être assez
éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les
sacrifices que tu n'as cessé de me donner depuis ma naissance. Je te
dédie ce travail en témoignage de mon profond amour.
A la mémoire de ma chère
grand-mère maternelle Ferha,
Pour ton amour et ta sollicitude à mon égard
qui me marqueront à jamais. Tu as été toujours dans mon
esprit et dans mon coeur, je te dédie aujourd'hui ma réussite.
Ton souvenir reste à jamais gravé dans ma mémoire.
Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille dans son
éternel paradis. A mes chers oncles,
Vous avez toujours été présents pour
les bons conseils. Votre affection et votre soutien m'ont été
toujours d'un grand secours.
Veuillez trouver dans ce modeste travail ma reconnaissance
pour tous vos efforts. A mon cher frère Oussema et mes deux
adorables petites soeurs Wijden et Alaa, A mes chers cousins
et cousines,
Meilleurs voeux de succès dans vos
études.
A tous mes amis et mes collègues
pour leurs encouragements et leur soutien.
Remerciements
En préambule à ce travail, je souhaiterais
adresser tous mes remerciements aux personnes qui ont contribué à
l'élaboration de ce rapport de projet de fin d'études.
Je voudrais remercier, tout d'abord, Monsieur Mohamed
Hédi LOUESLETI, le directeur général du
Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) et
Madame Najwa KAMMOUN, la directrice de l'Institut National de
Recherche et d'Analyses Physicochimiques (INRAP) qui ont bien voulu m'accepter
au sein de leurs établissements et pour m'avoir offert
l'opportunité de passer ce stage de fin d'études dans des
meilleures conditions.
Mes vifs remerciements s'adressent à mes encadreurs
:
- A mon Professeur Madame Latifa BERGAOUI
pour sa disponibilité, la justesse de ses critiques qui a
été très constructive et utile et surtout pour ses
encouragements continus. Son amabilité et sa gentillesse méritent
toute admiration.
- A Monsieur Radhouen LOUHICHI, le directeur
du département d'analyse physicochimique de LNCM, pour m'avoir fait
confiance et accepter de m'encadrer durant ce stage. Il m'a toujours
réservé le meilleur accueil, malgré ses obligations
professionnelles. Je tiens à lui exprimer ma profonde gratitude pour ses
précieux conseils.
- A Monsieur Haykel GALAI, Maitre-assistant
à l'INRAP. Ses conseils et remarques, toujours pertinents, m'ont permis
de confronter et ajuster mon étude à des problématiques
pratiques et réelles. Sincèrement, grâce à lui j'ai
pu valoriser mon travail en me mettant en relation avec plusieurs
spécialistes.
Je tiens à exprimer mes remerciements aux membres du
jury : Monsieur Taib SAIED et Madame Salma
MOALLA, qui m'ont fait l'honneur d'avoir accepté
d'évaluer ce travail.
Je saisis cette occasion pour exprimer ma profonde gratitude
à Monsieur Rafik KALFAT, le responsable du Laboratoire
de la Maîtrise des Techniques d'Analyses à l'INRAP, pour m'avoir
accueilli dans son laboratoire et surtout pour l'intérêt qu'il a
toujours porté à mon travail.
Ma gratitude va également à Monsieur
Imed HASSEN, Maitre-assistant à l'INRAP, pour ses
précieux conseils et les nombreux services qu'il m'a rendus.
Je remercie aussi Madame Mouna GHALI,
ingénieur à l'INRAP, pour sa disponibilité et son aide.
Je tiens à remercier tout le personnel de LNCM et
l'INRAP qui m'a facilité la tâche en me permettant de travailler
dans un cadre particulièrement agréable et en m'assurant la
disponibilité des équipements nécessaires pour la
réalisation de ce travail.
INSAT Sommaire
2012-2013
INSAT Sommaire
Sommaire
Introduction 11
Chapitre I : Etude bibliographique 12
I. Notions sur les médicaments 12
I.1. Généralités 13
I.1.1. Définitions et compositions 13
I.1.2. Notions des génériques 13
I.1.3. Formes galéniques des médicaments 14
I.2. Formes orales solides : Les comprimés 15
I.2.1. Définition 15
I.2.2. Types de comprimés 15
I.2.3. Avantages 16
I.2.4 Processus de fabrication 16
I.3 Excipients 18
I.3.1 Rôles d'excipients dans les formes solides 18
I.3.2 Classification 19
II Interactions physico-chimiques principe actif-excipients 21
II.1 Définition de la notion d'interaction 21
II.2 Méthodes d'étude d'interactions principe
actif-excipients 21
II.3 Types d'interactions principe actif-excipients 22
II.4 Incompatibilités physicochimiques principe actif-
excipients 22
II.4.1 Incompatibilités chimiques 22
II.4.2 Incompatibilités physiques 25
II.5 Cas d'incompatibilités présentées par
les bétabloquants 25
III Phénomènes de polymorphisme dans les
médicaments 26
III.1 Principe actif : état cristallin et polymorphisme
26
2012-2013
III.2 Facteurs provoquant le polymorphisme 26
III.3 Conséquences du polymorphisme 27
III.3.1 Répercussion sur la biodisponibilité et sur
le profil de dissolution 27
III.3.2 Effets sur les propriétés physicochimiques
27
IV Principes actifs étudiés 28
IV.1 Choix des principes actifs 28
IV.2 Classe thérapeutique 28
IV.3 Propriétés physicochimiques et
pharmacologiques 29
Chapitre II : Matériels et méthodes 31
I Produits finis et mélanges binaires
préparés 31
II.1 Produits finis 32
II.2 Mélanges binaires principes actifs-excipients 33
II.3 Préparations des échantillons à
analyser 34
II. Techniques de caractérisation physicochimique 35
II.1. Spectroscopie d'absorption infra-rouge à
transformée de Fourier et à réflexion
totale atténuée (FT-IR ATR) 35
II.2. La calorimétrie différentielle à
balayage 35
III.3. La diffraction des rayons X (DRX) 37
Chapitre III : Résultats et discussion 38
I Caractérisation de produits finis 38
I.1 Analyse par diffraction des rayons X 39
I.1.1. Produits finis à base d'acébutolol 39
I.1.2. Produits finis à base de bétaxolol 42
I.1.3. Produits finis à base de carvédilol 43
I.2 Calorimétrie différentielle à balayage
(DSC) 44
II Etude du comportement thermique et cristallin des principes
actifs au sein des
mélanges binaires 51
INSAT Sommaire
II.1 Etude des DSC de mélanges binaires avec des
excipients existants dans la
formulation des produits finis 51
II.1.1 Etude thermique des mélanges binaires avec
l'acébutolol 51
II.1.2 Etude thermique des mélanges binaires avec le
bétaxolol 55
II.2 Etude des mélanges binaires avec les excipients
antioxydants 58
II.2.1 Etude des DSC des mélanges binaires 58
II.2.2 Analyse DRX des mélanges binaires 61
II.2.3 Analyse IR des mélanges binaires 63
Conclusion et perspectives 68
Références bibliographiques 70
Netographie 72
2012-2013
INSAT Liste des tableaux
2012-2013
Liste des tableaux
Tableau 1 : Propriétés physicochimiques des
principes actifs étudiés 30
Tableau 2 : Dosage des produits finis analysés 32
Tableau 3 : Composition des produits finis à base
d'acébutolol 32
Tableau 4 : Composition des produits finis à base de
bétaxolol 33
Tableau 5 : Composition des produits finis à base de
carvédilol 33
Tableau 6 : Origines et propriétés physicochimiques
des excipients utilisés pour la
préparation des mélanges binaires 34
Tableau 7 :
Données issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses produits
finis 46
Tableau 8 : Données issues des courbes DSC de
bétaxolol et ses produits finis 48
Tableau 9 : Données issues des courbes DSC de
carvédilol et ses produits finis 50
Tableau 10 : Données issues des courbes DSC de
l'acébutol et ses mélanges binaires
sans l'application de conditions de stress 53
Tableau 11 :
Comparaison des enthalpies de fusion théoriques et expérimentales
des
mélanges binaires préparés avec
l'acébutlol 53
Tableau 12 : Données issues des courbes DSC de
l'acébutol et ses mélanges binaires
sous conditions de stress 54
Tableau 13 : Donnés issues
des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires
sans conditions de stress 56
Tableau 14 : Comparaison des
enthalpies de fusion théoriques et expérimentales des
mélanges binaires préparés avec le
bétaxolol 56
Tableau 15 : Données issues des courbes DSC du
bétaxolol et ses mélanges binaires
sous conditions de stress 57
Tableau 16 : Données
issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses mélanges
binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA
59
Tableau 17 : Données issues des courbes DSC du bétaxolol et
ses mélanges binaires
avec l'acide ascorbique et l'acide citrique 60
Tableau 18 :
Les bandes de vibrations caractéristiques de l'acébutolol
chlorhydrate 63
Tableau 19 : Les bandes de vibrations caractéristiques du
bétaxolol chlorydrate 63
INSAT Liste des figures
2012-2013
Listes des figures
Fig- 1 : Les formes galéniques et leurs
voies d'administration 14
Fig- 2 :Processus de fabrication des
comprimés 17
Fig- 3 : Réaction de Maillard entre
l'amine primaire d'un principe actif et le lactose 24
Fig- 4 : Les différentes classes des
antagonistes des récepteurs adrénergiques 28
Fig- 5 : Détermination des données
issues des thermogrammes par le logiciel 36
Fig- 6 : Diffractogramme des rayons X de
l'acébutolol 39
Fig- 7 : Diffractogrammes des produits finis
à base d'acébutolol 40
Fig- 8 : Diffractogrammes des excipients
employés dans la formulation des produits
finis 41
Fig- 9 : Le diffractogramme des rayons X du
bétaxolol 42
Fig- 10 : Diffractogramme des rayons X des
produits finis à base de bétaxolol 42
Fig- 11 : Diffractogramme des rayons X du
carvédilol 43
Fig- 12 : Diffractogrammes des rayons X des
produits finis à base du carvédilol 43
Fig- 13 : Courbes DSC de l'acébutolol
45
Fig- 14 :Comparaison des courbes DSC de
l'acébutolol et ses produits finis 46
Fig- 15 : Courbes DSC du bétaxolol 47
Fig- 16 : Comparaison des courbes DSC du
bétaxolol et ses produits finis 48
Fig- 17 : Courbe DSC du carvédilol 49
Fig- 18 : Comparaison des courbes DSC du
carvédilol et ses produits finis 50
Fig- 19 : Courbes DSC de l'acébutolol et
ses mélanges binaires avec le lactose monohydrate, le Mg stéarate
et le PVP avant et après conditions de stress (CS) 52 Fig- 20
: Courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires
avec le lactose
monohydrate, le Mg stéarate et le PVP avant et
après conditions de stress 55
Fig- 21 : Courbes DSC
de l'acébutolol, du bétaxolol et leurs mélanges binaires
avec
l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA 58
Fig-
22 : Diffractogrammes des rayons X de l'acébutolol et ses
mélanges binaires
avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA
62
Fig- 23 : Diffractogrammes des rayons X du
bétaxolol et ses mélanges binaires avec
l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA 62
Fig-
24 : Diffractogrammes des rayons X du bétaxolol et ses
mélanges binaires avec
l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA(3800-2000
cm-1) 64
INSAT Liste des figures
2012-2013
Fig- 25 : Spectres JR de l'acébutolol et
ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique,
l'acide citrique et le BHA (2000-400 cm-1)
65
Fig- 26 : Spectres JR de bétaxolol et ses
mélanges binaires avec l'acide ascorbique,
l'acide citrique et le BHA (4000-2000 cm-1)
66
Fig- 27 : Spectres JR de bétaxolol et ses
mélanges binaires avec l'acide ascorbique,
l'acide citrique et le BHA (1500-600 cm-1) 66
INSAT Introduction
2012-2013 11
Introduction
L'industrie des médicaments est l'une des branches
économiques dont l'effort de recherche est le plus important. Par
ailleurs, le principal volet de la stratégie tunisienne est de continuer
à accroître la production locale pour réduire la facture
d'importation, surtout par la promotion des médicaments
génériques. Toute nouvelle formulation est
généralement soumise à des études pour garantir une
stabilité et une biodisponibilité identique à celle du
princeps.
Des interactions physico-chimiques, entre les
différents ingrédients d'une formulation thérapeutique,
peuvent affecter significativement les caractéristiques principales des
médicaments à savoir leur efficacité et leur
stabilité. L'étude de la stabilité ne se limite pas
seulement à l'étape de la préformulation mais elle doit
être assurée tout au long du stockage du médicament, au
moyen de différentes techniques d'analyses.
L'objectif de ce travail consiste à étudier la
stabilité de quelques bétabloquants commercialisés en
Tunisie (l'acébutolol, le bétaxolol et le carvédilol),
tout en vérifiant la compatibilité entre les principes actifs et
quelques excipients utilisés pour les formulations des comprimés.
En premier lieu, l'examen de l'état cristallins et du comportement
thermiques des produits finis a été réalisé en
comparaison avec le principe actif pur. Des mélanges binaires principe
actif et certains excipients usuels ont été étudiés
pour mieux cerner des éventuelles interactions.
Le présent rapport est subdivisé en trois
parties. La première concerne un aperçu bibliographique sur les
substances thérapeutiques faisant l'objet de ce travail ainsi que les
différentes interactions physicochimiques pouvant avoir lieu entre les
principes actifs et les excipients dans les médicaments solides. La
deuxième partie est dédiée à la présentation
des différentes méthodes d'analyse et l'utilité de chaque
technique. Les résultats obtenus par les différentes techniques
(DRX, DSC, IR) ainsi que leurs interprétations constituent la
troisième partie de ce document.
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