Etude des interactions physicochimiques des bétabloquants avec les excipients

CHAPITRE II :

MATERIELS ET METHODES

INSAT Chapitre II : Matériels et méthodes

I. Produits finis et mélanges binaires préparés

II.1. Produits finis

Les produits finis sont commercialisés sous formes de comprimés (tableau (2)). Tableau 2 : Dosage des produits finis analysés

Principe actif	Acébutolol		Bétaxolol		Carvédilol
Produits finis	Symbole	type	Symbole	type	Symbole	type
	Aceb1 Aceb2 Aceb3	générique générique princeps	Beta1 Beta2 Beta3	générique générique princeps	Car1 Car2 Car3	générique générique générique
Dosage	400 mg		20 mg		25 mg

Les compositions de chaque médicament figurant dans la notice sont reprises dans les tableaux (3,4 et 5).

Tableau 3 : Composition des produits finis à base d'acébutolol

Famille d'excipients	Aceb1	Aceb2	Aceb3
Diluant	amidon de blé cellulose microcristalline	lactose amidon de blé	lactose amidon de blé
Liant	talc, povidone hypromellose polyéthylèneglycol	povidone talc	povidone talc
Lubrifiant	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	magnésium stéarate
Agent de pelliculage	TiO2	TiO2 hypromellose Magrocol 6000	hypromellose Magrocol 20000

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Tableau 4 : Composition des produits finis à base de bétaxolol

Famille d'excipients	Béta1	Béta2	Béta3
Diluant	lactose monohydrate cellulose microcristalline	lactose monohydrate cellulose microcristalline	lactose monohydrate cellulose microcristalline
Liant	Macrogol 400 hypromellose CMC sodique	-	Macrogol 400 hypromellose CMC sodique
Désagrégeant	-	croscarmellose Na	-
Lubrifiant	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate
Agent de pelliculage	TiO2	hypromellose, TiO2 Macrogol 2000	TiO2

Tableau 5 : Composition des produits finis à base de carvédilol

Famille d'excipients	Car1	Car2	Car3
Diluant	lactose monohydrate saccharose	lactose monohydrate cellulose microcristalline	lactose monohydrate
Liant	povidone crospovidone	-	povidone glycolate d'amidon sodique
Lubrifiant	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate

II.2. Mélanges binaires principes actifs-excipients

Les mélanges binaires préparés aucours du présent travail sont constitués d'un principe actif et d'un excipient.

Les principes actifs sont : l'acébutolol, le bétaxolol et le carvédilol ;

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Les excipients sont : le lactose monohydrate, le magnésium stéarate, le povidone (PVP), l'acide citrique, l'acide ascorbique et le butylhydroxyanizole (BHA).

L'origine et les propriétés physicochimiques des excipients sont résumées dans le tableau (6)[9].

Tableau 6 : Origines et propriétés physicochimiques des excipients utilisés pour la
préparation des mélanges binaires

Excipients	Formule chimique	pH (w/veau)	T fusion (°C)	Origines
Lactose monohydrate	C12H22O11, H2O	-	200-202	Animale (lait)
Mg stéarate	[CH3(CH2)16COO] 2 Mg	-	110 - 150	- Animale - Végétale
Acide ascorbique	C6H8O6	2,4 (5%)	190	-Végétale -Synthétique
Acide citrique	C6H8O7, H2O	2,2 (1%)	153	-Végétale (jus de citron) -Synthétique (fermentation)
BHA	C11H16O2	-	47	Synthétique (réaction du methoxyphenol avec l'isobutène)
PVP	(C6H9NO)n	5,5 (5%)	100-150	Synthétique (polymèrisation de la N- vinylpyrrolidone)

II.3. Préparations des échantillons à analyser

? Produits finis

Les comprimés sont broyés finement à l'aide d'un mortier en agate pour tous les essais.

? Mélanges binaires

Il existe plusieurs méthodes pour la préparation d'échantillons en vue de la réalisation d'une étude de compatibilité. Ces méthodes diffèrent selon la proportion des composés dans le mélange, sa manière d'homogénéisation, les conditions du vieillissement accéléré et la période d'incubation.

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Au cours de ce projet, les mélanges sont préparés selon la proportion massique 50% principe actif et 50% excipient. Une partie est analysée directement après la préparation et l'autre est soumise sous des conditions de stress dans une chambre de vieillissement accéléré à 40°C et 75% humidité pendant trois semaines.

II. Techniques de caractérisation physicochimique

II.1. Spectroscopie d'absorption infra-rouge à transformée de Fourier et à réflexion totale atténuée (FT-IR ATR)

La spectroscopie FT-IR est une méthode physique rapide, économique, non destructive et couramment utilisée en analyse structurale.

Elle se base sur l'interaction rayonnement-matière. Etant spécifiques, les longueurs d'ondes vibrationnelles permettent de déterminer la présence de groupements fonctionnels, ainsi que les structures de certaines molécules simples.

Les analyses ont été effectuées à l'aide d'un spectrophotomètre FT-IR ATR VERTEX 70-BURKER ATR avec une interface gérée par le logiciel OPUS.

II.2. La calorimétrie différentielle à balayage

La calorimétrie différentielle à balayage ou Differential Scanning Calorimetry (DSC) est couramment utilisée dans de nombreux domaines pour la caractérisation de plusieurs types de matériaux. Cette technique consiste à mesurer le flux de chaleur émis ou absorbé par l'échantillon analysé comparativement à la cellule de référence en fonction de la température.

Elle est très utilisée dans le domaine de la recherche et du développement des produits pharmaceutiques vue la multitude des informations extraites des thermogrammes fournis : la température, l'énergie (l'enthalpie ÄH) ainsi que la cinétique des phénomènes exothermiques ou endothermiques observés :

· les transitions solide-liquide : détermination de la pureté des échantillons analysés ou d'une interaction potentielle entre un principe actif et un excipient ;

· les transitions solide-solide : identification du polymorphisme des composés analysés ;

·

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les transitions de phase dans les cristaux liquides : détermination de la température de la transition vitreuse ou de la cristallisation des amorphes.

Les échantillons sont pesés à l'aide d'une balance de précision (la masse des prises d'essais est de 1,7 mg #177; 0,4) puis mis dans des creusets sellés en aluminium de volume 30 ìL. L'analyse est réalisée de 20°C à 170°C sous air avec une montée de température de 10°C par minute.

L'appareil DSC utilisé durant ce présent travail est de type SETARAM 131 EVO piloté par le logiciel CALISTO. L'extraction des données issues des thermogrammes est réalisée automatiquement par ce logiciel (figure 5).

Fig- 5 : Détermination des données issues des thermogrammes par le logiciel

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III.3. La diffraction des rayons X (DRX)

L'acquisition des données est assurée par un diffractomètre de type (?-2?) de marque Panalytical opérant avec une raie K_á du cuivre (ë=1,540598 Å). Le système est géré par le logiciel X'Pert High Score.

Le dispositif de l'appareil comprend :

- un générateur à haute tension stabilisée qui alimente le tube à rayons X ; - un tube à rayon X scellé où la source d'électrons est maintenue à des valeurs

de 20 à 50 kV au moyen d'un potentiel négatif élevé et une anode en métal

épais, refroidie par un circuit d'eau ;

- un goniomètre qui permet de faire tourner l'échantillon et le détecteur dans les conditions fixées par l'équation de Bragg ;

- un système de détection qui mesure l'intensité des rayons X diffracté.

L'analyse des diffractogrammes permet d'identifier le composé étudié, de déterminer les paramètres de sa maille ainsi que l'orientation préférentielle de ces plans de diffraction.