II - Bases théoriques
A - Iloprost : données pharmacologiques issues
de la monographie Vidal® (7)
1 - Pharmacodynamie
L'iloprost est un analogue de la prostacycline. Les effets
pharmacologiques suivants ont été observés :
· inhibition de l'agrégation plaquettaire, de
l'adhésion et de la sécrétion plaquettaires ;
· dilatation des artérioles et des veinules ;
· augmentation de la perfusion du réseau
capillaire nutritif et diminution de l'hyperperméabilité
vasculaire au niveau de la microcirculation ;
· activation de la fibrinolyse ;
· inhibition de l'adhésion et de la migration des
leucocytes après une lésion endothéliale ;
· diminution de la libération de radicaux libres
d'oxygène. Le mécanisme d'action exact n'est pas connu.
2 - Pharmacocinétique
L'état d'équilibre plasmatique de l'iloprost
est atteint dès 10 à 20 minutes après le début de
la perfusion IV. La concentration plasmatique atteinte lors de l'état
d'équilibre est proportionnelle au débit de perfusion : pour un
débit de perfusion de 3 ng/kg/min, elle se situe autour de 135 #177; 24
pg/ml. Les concentrations plasmatiques chutent très rapidement
après la fin de la perfusion, en raison d'une métabolisation
intense.
La clairance plasmatique est d'environ 20 #177; 5 ml/kg/min.
La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est de 30 minutes ;
ainsi 2 heures après la fin de la perfusion, la concentration
plasmatique retombe à un niveau inférieur à 10 % de
l'état d'équilibre.
La pharmacocinétique de l'iloprost est
indépendante de l'âge ou du sexe des malades.
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En revanche, en cas d'insuffisance hépatique
sévère ou d'insuffisance rénale chronique
nécessitant une épuration extrarénale, la clairance de
l'iloprost diminue de 2 à 4 fois.
L'interaction pharmacocinétique à type de
déplacement à partir des sites de liaison aux protéines
plasmatiques est improbable parce que le taux de liaison aux protéines,
en majeure partie à l'albumine, est relativement faible (60 %).
Un effet de l'iloprost sur la biotransformation d'autres
médicaments est aussi improbable en raison des voies métaboliques
du produit et de la faible dose administrée.
L'iloprost est complètement métabolisé,
essentiellement par ß-oxydation de la chaîne latérale
carboxylique. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost
que l'on trouve dans l'urine sous forme de 4
diastéréo-isomères libres et conjugués. Le
tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. L'excrétion
des métabolites se fait pour 80 % par voie urinaire et pour 20 % par
voie biliaire. Les métabolites sont éliminés du plasma et
de l'urine en deux phases, dont les demi-vies sont respectivement d'environ 2
et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).
L'Iloprost étant administré par voie IV, donc
directement dans le flux sanguin, est évidemment biodisponible à
100 %.
Bien qu'aucune étude clinique n'ait été
réalisée, les études in vitro du potentiel
inhibiteur de l'iloprost sur l'activité des enzymes du cytochrome P450
ont montré qu'aucune inhibition du métabolisme du
médicament par l'intermédiaire de ces enzymes n'est à
prévoir.
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