IV. Discussion
1. Données
épidémiologiques
Le cancer du poumon est l'une des principales causes de
cancers dans le monde, il constitue 11,4% des cas de cancers [11]. Il est l'une
des principales causes de décès liés au cancer chez les
hommes et chez les femmes et cela aussi bien dans les pays
développés que dans ceux en voie de développement [2].
Cependant, les femmes dans les pays développés souffrent d'un
taux de mortalité par cancer du poumon plus élevé. En
effet, chez ces dernières les décès dus au cancer du
poumon sont classées deuxièmes après le cancer du sein
[12].
Dans notre cohorte, la fréquence des femmes atteintes
du cancer du poumon était de 14.4%, ce qui corrobore parfaitement avec
les fréquences des femmes atteintes de ce cancer rapportées
à l'échelle nationale dans deux séries de cas à
Rabat entre 2005 et 2015 (14.5%) et entre 2014 et 2017 (14%) et sont
également en accord avec celles obtenues à Rabat entre 2005 et
2008 (10.5%), celles obtenues dans deux séries de cas à Marrakech
entre 2003 et 2009 (9%) et entre 2015 et 2021 (10.9%) et celles
rapportées à Oujda entre 2005 et 2014 (9%). Cependant, cette
fréquence reste nettement inférieure à celles des femmes
avec cancer du poumon rapportées en Guadeloupe entre 2008 et 2009
(27.4%), au Brésil entre 2006 et 2014 (39.5%) et aux USA entre 2001 et
2019 (46.7%) (Tableau 8), confirmant ainsi la plus grande fréquence de
la maladie chez les femmes dans les pays développés.
Tableau 8: Comparaison des séries de
la littérature rapportant la fréquence des femmes atteintes du
cancer du poumon par rapport à la totalité des patients atteints
de la maladie
|
Pays
|
Périodes
|
Fréquences (%)
|
Années
|
Références
|
|
Maroc- Tanger
|
2018-2023
|
14.4
|
2024
|
Cette étude
|
|
Maroc-Rabat
|
2005-2015
|
14.5
|
2019
|
[13]
|
Maroc-Rabat
|
2014- 2017
|
14
|
2022
|
[14]
|
Maroc-Rabat
|
2005-2008
|
10.5
|
2016
|
[15]
|
Maroc-Marrakech
|
2015-2021
|
10.9
|
2023
|
[16]
|
Maroc-Marrakech
|
2003-2009
|
9
|
2013
|
[10]
|
Maroc-Oujda
|
2005-2014
|
9
|
2019
|
[17]
|
France-Guadeloupe
|
2008-2009
|
27.4
|
2013
|
[18]
|
Brésil
|
2006-2014
|
39.5
|
2020
|
[19]
|
USA
|
2001-2019
|
46.7
|
2023
|
[20]
|
|
34
Concernant les patientes atteintes du cancer du poumon non
à petites cellules qui ont fait l'objet de notre étude, le
pourcentage des femmes atteintes de CPNPC était de 24.4%. Cette
fréquence est similaire à celles obtenues à Rabat entre
2014 et 2017 (23.3%) et entre 2010 et 2017 (27.5%), s'approche de celles
obtenues en Turquie (20.6%), en Guadeloupe (26.9%) et en Indonésie (28%)
mais elle est bien inférieure à celles rapportées dans la
Réunion (35%), en Malaisie (42.3%) et aux USA (45.9%) (Tableau 9),
marquant ainsi une importante variabilité de la fréquence du
carcinome non à petites cellules chez les femmes entre les pays.
Tableau 9: Comparaison des séries de la
littérature rapportant la fréquence des patientes atteintes de
CPNPC par rapport à l'ensemble des CPNPC
|
Pays
|
Années
|
Fréquences (%)
|
Années
|
Références
|
|
Maroc-Tanger
|
2018-2023
|
24.4
|
2024
|
Cette étude
|
|
Maroc-Rabat
|
2014-2017
|
23.3
|
2020
|
[21]
|
Maroc-Rabat
|
2010-2017
|
27.5
|
2020
|
[22]
|
Maroc-Fès
|
2008- 2018
|
13.8
|
2021
|
[23]
|
Maroc-Fès
|
2007-2012
|
13.4
|
2015
|
[24]
|
Turquie
|
2011-2014
|
20.6
|
2018
|
[25]
|
France-Guadeloupe
|
2008-2009
|
26.9
|
2013
|
[18]
|
France-Réunion
|
2017-2018
|
35
|
2020
|
[26]
|
Indonésie
|
2005-2015
|
28
|
2018
|
[27]
|
Malaisie
|
2010-2011
|
42.3
|
2014
|
[28]
|
|
|
USA
|
2001-2019
|
45.9
|
2023
|
[20]
|
Dans notre série, l'âge moyen des patientes
était de 60.5 ans. Cette moyenne est similaire à celle
rapportée en Italie (60 ans) [29]. Elle est légèrement
supérieure à celle rapporté au Maroc (58.3 ans) [24] et en
Indonésie (56.9 ans) [27] et légèrement inférieur
à celle observée en Suisse (62 ans) [30] chez les femmes
atteintes du cancer du poumon non à petites cellules. Par ailleurs, dans
notre étude les extrêmes d'âge se situaient entre 32 et 94
ans indiquant que le CPNPC affecte aussi bien les femmes jeunes que les femmes
âgées. Cependant, les tranches d'âge majoritaires
étaient <55 ans et entre 55 et 64 ans,
La majorité des patientes (93.5%) étaient non
fumeuses et 6.5% étaient exposées au tabagisme passif. Ces
résultats vont dans le même sens que ceux de Zakkouri el al [31]
qui ont rapporté que le tabagisme n'explique pas tous les cas de cancer
du poumon chez les femmes, car 75 % des patientes n'ont jamais fumé et
14 % ont été exposées au tabagisme passif. Le tabagisme
35
36
37
passif est un facteur de risque du cancer du poumon chez la
femme assez évoquée dans la littérature. Selon Sisti et
Boffetta [32], le tabagisme passif est mis en cause chez les femmes dans 14.2 %
des cas. Cependant le risque relatif diffère selon le type d'exposition
: familiale, professionnelle ou sociale [33], et selon l'intensité et la
durée du tabagisme passif subi [34].
7.8% des patientes de notre étude étaient
traitées pour tuberculose pulmonaire. La tuberculose et d'autres
infections pulmonaires augmentent le risque de cancer du poumon en raison d'une
inflammation prolongée, de la fibrose pulmonaire et des lésions
tissulaires pulmonaires [35, 36].
L'antécédent de cancer du poumon était
présent dans 2.6% des cas dans notre étude. Une étude de
l'International Lung Cancer Consortium [37] a montré qu'il y a 1.5 fois
plus de risque de cancer du poumon chez les personnes dont un parent de premier
degré (mère, père, frère ou soeur) souffre d'un
cancer du poumon, ce qui relèverait le caractère
héréditaire de la maladie.
2. Données cliniques
Les patients diagnostiqués à un stade
précoce bénéficient d'un taux de guérison
élevé. Cependant, le cancer du poumon est souvent
diagnostiqué tardivement à cause de l'apparition tardive des
symptômes, du caractère inexpressif de la maladie et du manque
d'un programme précoce de dépistage.
Le délai du diagnostic entre le début des
symptômes et la confirmation histologique de la maladie chez les
patientes de notre étude était de 5.1 mois en moyenne. Ce
délai dans notre contexte, soulève la problématique du
retard du dépistage du cancer bronchique chez la femme.
Le symptôme le plus fréquemment observé
dans notre étude était la dyspnée (42.8 %), suivie de la
toux (31.1%), puis la douleur thoracique (25.9%), ce qui concorde avec une
étude réalisée à Marrakech [38].
L'amaigrissement a été retrouvé chez
27.2% des patientes ce qui est en accord avec les résultats de
l'étude réalisée au Mali [39] qui rapporte une perte de
poids chez 30% des cas. Une étude américaine a
évalué l'évolution du poids chez 78 hommes et 74 femmes
ayant un CPNPC, il en ressort que les femmes perdent moins de poids par rapport
aux hommes [40]. L'état général peut être
quantifié par l'indice de Performance (PS). Dans notre étude,
seules 35.5% des patientes avaient un PS altéré ce qui concorde
avec les résultats obtenus à Meknès [41].
3. Aspects anatomopathologiques
L'adénocarcinome est le type histologique le plus
prédominant chez les femmes atteintes d'un cancer du poumon non à
petites cellules [42, 43, 44]. Dans notre série, l'adénocarcinome
(87 %) était aussi le type histologique le plus fréquemment
diagnostiqué chez les patientes atteintes de CPNPC par rapport au
carcinome épidermoïde. Ces résultats sont similaires
à ceux rapportés dans une étude aux USA qui a
montré que 71 % des cancers du poumon chez les femmes étaient des
adénocarcinomes [45]. De même, une méta-analyse de 17
études avait révélé que l'incidence de
l'adénocarcinome était 3.4 fois plus importante que le carcinome
épidermoïde chez les patientes non-fumeuses, et que jusqu'à
60 % des cancers du poumon chez les femmes étaient classés comme
adénocarcinomes [46].
La confirmation histologique a été
réalisée par biopsie scannoguidée chez la majorité
des cas, ce qui concorde avec les résultats de l'étude
menée à l'Hôpital Militaire d'Instruction Mohamed V de
Rabat [47]. Par contre, dans d'autres études [48, 49, 38] le principal
moyen de confirmation diagnostique était la biopsie bronchique suivie de
la biopsie scannoguidée.
4. Stade radiologique
Dans notre série, le stade radiologique le plus
fréquent était le stade IV (90.9%). Ces résultats
rejoignent ceux des autres séries dans lesquelles la majorité des
cancers bronchiques étaient diagnostiqués à un stade
localement avancé ou métastatique [49, 38, 41]. Dans les
séries Européennes et Américaines, la plupart des cas de
cancer du poumon non à petites cellules ont été
diagnostiqués à un stade relativement avancé [50]. De
même, dans l'étude de Zakkouri el al [31], la proportion des
cancers du poumon non à petites cellules diagnostiqué au stade IV
était plus élevée (82 %) par rapport à celles au
stade III (16 %) et au stade II (2 %). Le pourcentage élevé des
CPNPC au stade IV chez nos patientes peut s'expliquer par un retard du
diagnostic.
5. Profil moléculaire
La fréquence de mutation de l'EGFR varie en fonction
des zones géographiques et de l'origine ethnique. Dans notre
étude, la fréquence de mutation de l'EGFR était
élevée (48.1%). Cette fréquence est similaire à
celles obtenues dans d'autres études chez les femmes atteintes de CPNPC
au niveau national et en Turquie et au Liban. Cependant la fréquence de
l'EGFR mutée obtenue dans une étude réalisée
à Casablanca était nettement inférieure, ce qui
s'expliquerait
par la proportion élevée des patientes fumeuses
(Tableau 10). En Europe et en Amérique, cette fréquence est
généralement plus basse. Cependant chez les femmes asiatiques
atteintes de CPNPC, la fréquence de mutation de l'EGFR est très
élevée (Tableau 10).
Tableau 10: Variation des taux de mutations
de l'EGFR chez les patientes atteintes de CPNPC au Maroc et dans
différents pays
|
Pays
|
Mutations de l'EGFR
% (n patientes positives de N patientes
testées)
|
Année
|
Références
|
|
Maroc-Tanger
|
48.1 (13 de 27)
|
2024
|
Cette étude
|
|
Maroc-Rabat
|
47.8 (22 de 46)
|
2013
|
[51]
|
Maroc-Rabat
|
41.3 (38 de 92)
|
2020
|
[22]
|
Maroc-Rabat
|
38.4 (38 de 99)
|
2023
|
[52]
|
Maroc-Casablanca
|
24.3 (17 de 70)
|
2019
|
[53]
|
Turquie
|
48.4 (30 de 62)
|
2018
|
[25]
|
Liban
|
44.4 (7 de 34)
|
2014
|
[54]
|
Portugal
|
37.8 (31 de 82)
|
2012
|
[55]
|
Italie
|
30 (9 de 30)
|
2007
|
[29]
|
Pays -bas
|
13.4 (48 de 357)
|
2012
|
[56]
|
Brésille
|
33.3 (40 de 120)
|
2012
|
[57]
|
USA (Afro-Américaines)
|
15.7 (16 de 102)
|
2011
|
[58]
|
Chine
|
70.5 (74 de 105))
|
2018
|
[59]
|
Malaisie
|
62.3 (40 de 64)
|
2014
|
[28]
|
Taiwan
|
55.5 (20 de 36)
|
2004
|
[60]
|
|
Les patientes de notre étude présentant une
mutation EGFR étaient caractérisées par une moyenne
d'âge de 58 ans avec la présence de patientes jeunes, par le
sous-groupe histologique adénocarcinome et étaient non fumeuses.
D'autres études (Tableau 11) rapportent également que les femmes
EGFR muté étaient majoritairement non fumeuses et que leur type
histologique était également dominé par
l'adénocarcinome. En outre on note aussi dans ces études la
présence de patientes jeunes (Tableau 11). Il ressort de toutes ces
études que le type histologique adénocarcinome, le taux
élevé de mutation de l'EGFR et le non tabagisme sont liés
au cancer du poumon non à petites cellules chez la femme.
Par ailleurs, dans notre étude, la mutation EGFR la
plus fréquente était dans l'exon 19 (69.2%). Cette distribution
est similaire à celle obtenue dans d'autre séries (Casablanca :
64.7%, Italie : 55.5%, Malaisie : 58.8%) (Tableau 11). Les mutations les plus
courantes associées à la
38
sensibilité aux ITK de l'EGFR comprennent la mutation
de l'exon 19 et la mutation ponctuelle L858R dans l'exon 21 [51]. Dans notre
étude, ces deux mutations représentaient 100% de toutes les
mutations de l'EGFR vue que les mutations de l'exon 18 et 20 étaient
absentes.
Tableau 11: Caractéristiques cliniques
et localisations des mutations de l'EGFR chez les patientes EGFR muté de
notre étude et de celles de séries de la littérature
|
Pays
|
n
|
Age moyen (extrêmes)
|
N F
(%)
|
ADK
(%)
|
Exon19 n (%)
|
Exon21 n (%)
|
Année
|
Références
|
|
Maroc-Tanger
|
13
|
58 (36-72)
|
100
|
100
|
9 (69.2)
|
4 (30.8)
|
2024
|
Cette étude
|
|
Maroc-Casablanca
|
17
|
55.8 (33-69)
|
88.2
|
100
|
11 (64.7)
|
4 (23.5)
|
2019
|
[53]
|
|
Jordanie
|
12
|
56.6 (47-78)
|
83.3
|
100
|
4 (33.3)
|
7 (58.3)
|
2016
|
[61]
|
|
Italie
|
9
|
|
|
|
5 (55.5)
|
2 (22.2)
|
2007
|
[29]
|
|
Portugal
|
25
|
|
88
|
80
|
11 (44)
|
7 (28)
|
2013
|
[62]
|
|
Malaisie
|
211
|
|
|
100
|
124 (58.8)
|
77 (36.5)
|
2013
|
[28]
|
|
Taiwan
|
20
|
62. (40-82)
|
95.2
|
100
|
4 (20)
|
14 (70)
|
2004
|
[60]
|
NF: Non fumeuses ADK: Adénocarcinome
La mutation ALK qui a été recherchée chez
8 patientes était positive chez une patiente (12.5%). La
fréquence de la mutation ALK est peu étudiée à
l'échelle nationale. Dans une étude réalisée
à Rabat [21] cette mutation a été recherchée chez
28 femmes et était négative chez toutes ces dernières.
L'utilisation d'inhibiteurs de l'ALK chez les patients atteints de CPNPC
présentant une mutation de l'ALK a démontré un taux de
réponse et une survie sans progression impressionnants par rapport
à la chimiothérapie [63]. Dans notre série, le pourcentage
des femmes testées pour la recherche de la mutation ALK était
faible (10,4%), hors il est recommandé d'élargir cette recherche
étant donné que la détermination de la mutation ALK est un
facteur décisif dans la démarche thérapeutique dans le cas
du CPNPC [21]. Par ailleurs dans notre étude, la mutation ALK
était présente chez une patiente (stade IA-2) qui était
EGFR négative indiquant l'absence de la concomitance des mutations EGFR
et ALK dans notre cas.
6. Prise en charge thérapeutique et survie
Le traitement du cancer du poumon non à petites
cellules comprend diverses approches, telles que la chirurgie, la
chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies
ciblées et l'immunothérapie.
39
40
Ces traitements sont déterminés en fonction de
la stadification du cancer et de l'état général des
patients. Dans notre étude, les stades observés incluaient le
stade IA-2, les stades IIIA et IIIB, ainsi que les stades IVA et IVB.
Pour les patients au stade I, la chirurgie est le traitement
de base. Après une résection chirurgicale, le taux de survie sans
maladie à 5 ans est d'environ 60 % et le taux de survie globale à
5 ans atteint environ 80 % [64]. Dans notre série, une seule patiente
était au stade IA-2 et a été adressée à la
chirurgie.
Les patients au stade IIIA et IIIB non éligibles
à la chirurgie reçoivent habituellement une
radiochimiothérapie concomitante (RCC) qui est considérée
comme le traitement de référence [65]. Dans notre étude,
trois patientes au stade IIIB avaient reçu une chimiothérapie
néoadjuvante suivie d'une RCC vu qu'elles étaient non
résécables malgré un PS 1.
Pour les stades IV, la chimiothérapie de
première ligne consiste en une combinaison de sels de platine et d'une
drogue de troisième génération (gemcitabine, paclitaxel,
docetaxel, irinotécan, vinorelbine) pour les patients PS 0-1. Pour ceux
avec un PS 2, une monothérapie ou une combinaison sans platine est
recommandée, tandis que les patients avec un PS 3 nécessitent des
soins palliatifs [66]. Dans notre série, 54 patientes au stade IV
avaient reçu un traitement systémique de première ligne,
dont 46 une chimiothérapie à base de sels de platine (5 EGFR
muté, 10 non mutées pour l'EGFR et 31 non diagnostiquées
pour la mutation de l'EGFR) et 8 EGFR muté étaient
traitées par des ITK de l'EGFR (erlotinib ou gefitinib). Parmi les 46
patientes ayant reçu la chimiothérapie par les sels de platine,
28 avaient un PS 0-1, 14 un PS 2 et 4 un PS 3. Parmi les 8 patientes
traitées par les ITK de l'EGFR, 7 avaient reçu de l'erlotinib
(dont 6 avaient un PS 1 et 1 un PS 2) et 1 patiente (PS 0) était
traitée par le gefitinib.
La radiothérapie palliative vise à
atténuer la douleur ou à soulager les symptômes de la
maladie. Dans notre série, 29,9 % des patientes ont
bénéficié de cette modalité thérapeutique,
comparativement à 17,7 % dans la série de Debieuvre [67] et 22 %
dans celle de Radzikowska [68].
La survie globale (SG) médiane et la survie sans
progression (SSP) médiane des patientes de notre série
étaient de 5 mois. Le taux de survie globale à 12 mois
était de 28.7%. Ce taux est légèrement inférieur
à ceux obtenus dans les études réalisées à
Rabat (32.3%) [15] et au Brésil (34.5%) [69].
Pour évaluer les différences de réponse
à la chimiothérapie, Albain et al. [70] avaient constaté
que les femmes traitées avec des sels de platine survivaient plus
longtemps, avec un risque de décès réduit de 14 %,
différence notable chez les femmes de 60 ans et plus. De même
Wakelee et al. [71] avaient comparé des patients de sexes féminin
et masculin dans l'essai de l'Eastern Cooperative Oncology Group et avaient
constaté que la survie médiane globale était
significativement plus longue chez les femmes (9.2 mois contre 7.3 mois).
Wheatley-Price et al. [72] avaient regroupé cinq essais cliniques de
phase III et avaient rapporté que les femmes répondaient mieux
à la chimiothérapie à base de sels de platine avec une
survie plus longue que les hommes (9.6 mois contre 8.6 mois), cette observation
était spécifique aux patientes présentant un
adénocarcinome.
En deuxième ligne, une monothérapie (docetaxel,
pemetrexed) ou des inhibiteurs de tyrosine kinase (erlotinib) sont
utilisés [66]. Dans notre série, 20 patientes avaient reçu
un traitement systémique de deuxième ligne. 85 % avaient
reçu la chimiothérapie (dont la majorité une
monothérapie) et 15 % de l'erlotinib. Plusieurs études ont
montré que le sexe féminin était prédictif d'une
meilleure réponse aux ITK de l'EGFR (gefitinib ou erlotinib), notamment
chez les patientes atteintes de CPNPC. Les études IDEAL 1 et IDEAL 2 ont
démontré que le sexe féminin, l'adénocarcinome et
le non tabagisme étaient des prédicteurs de meilleures
réponses [73, 74].
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR ont
montré une plus grande efficacité par rapport à la
chimiothérapie, de ce fait ces derniers sont devenus le traitement de
première ligne pour les cancers du poumon non à petites cellules
avec mutation de l'EGFR, améliorant notablement la prise en charge des
patients.
Dans l'étude ENSURE ayant examiné 217 patients
dont de 61% de femmes avec CPNPC EGFR muté au stade IIIB/IV, comparant
l'erlotinib à un doublet de cisplatine, la SSP médiane
était de 11 mois dans le groupe erlotinib contre 5.5 mois dans le groupe
chimiothérapie [75].
L'essai EURTAC [76] en Europe consacré aux patients
atteints de CPNPC EGFR muté dont 72.4% de sexe féminin, a
comparé l'erlotinib à une chimiothérapie à base de
platine en première ligne métastatique. Les résultats ont
révélé une SSP de 5.2 mois dans le bras
chimiothérapie à base de platine contre 9.7 mois dans le bras
erlotinib. Le taux de réponse était de 10.5 % sous
chimiothérapie contre 54.5 % sous erlotinib, et la médiane de
survie globale était de 18.8 mois pour la chimiothérapie
comparée à 22.9 mois pour l'erlotinib.
41
Dans notre étude, la SSP médiane était
significativement plus longue dans le groupe des patientes EGFR muté
ayant reçu une thérapie anti-EGFR (19 mois) par rapport au groupe
des patientes EGFR muté recevant la chimiothérapie à base
de sels de platine (5 mois). Cette SSP s'approche de celles obtenues en chine
et en Corée dans lesquels les SSP médianes des patients femmes
traitées par les ITK de l'EGFR étaient de 17.8 et 15.8 mois
respectivement mais elle est supérieure à celles obtenues en
Asie, Hongrie, Turquie et Lettonie et en Italie (14, 13.2 et 11.4 mois
respectivement) (Tableau 12) et cela malgré la taille restreinte de
notre série de patientes. De même, la SG médiane
était significativement plus longue pour les patientes EGFR muté
traitées avec une thérapie anti-EGFR (erlotinib ou gefitinib) (20
mois) comparativement à celles des patientes mutées pour l'EGFR
ayant reçu une chimiothérapie à base de sels de platine (9
mois). Cette SG médiane est inférieure à celle obtenue en
Coré (30.3 mois) mais bien supérieure à celles
rapportées en Asie (12 mois) et dans les pays bas (12.4 mois) (Tableau
12).
Tableau 12: Comparaison de séries de
la littérature rapportant la SSP médiane et la SG médiane
chez les femmes atteintes de CPNPC EGFR muté traitées en
première ligne par les ITK de l'EGFR
|
Pays
|
Stades
|
Patientes
|
SSP m
|
SG m
|
Références
|
|
|
(n)
|
(mois)
|
(mois)
|
|
|
Maroc-Tanger
|
IV
|
8
|
19
|
20
|
Cette étude
|
|
Italie
|
IIIB-IV
|
39
|
11.4
|
NR
|
[77]
|
Corée
|
IV
|
2572
|
15.8
|
30.3
|
[78]
|
Pays bas
|
IV
|
9885
|
NR
|
12.4
|
[79]
|
Chine
|
IIIB-IV
|
79
|
17.8
|
NR
|
[80]
|
Asie
|
IV
|
3029
|
14
|
12
|
[81]
|
Hongrie, Turquie,
|
IV
|
49
|
13.2
|
NR
|
[82]
|
|
|
Lettonie
|
|
|
|
|
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SSP m : Survie sans progression médiane. SG m: Survie
globale médiane. N R : Non rapporté
42
| 
