1.4.4.2- Caractéristiques pharmacodynamiques :
1.4.4.2.1- Doses actives :
L'action du paracétamol est dose dépendante mais
avec un effet thérapeutique plafond à 1g (STORA, 2005 ; GALLET et
DE MOULLIAC, 2009).
La dose efficace 50 (en abrégé : DE50) est de
45mg/kg/24h. Quant à la dose toxique 50 (en abrégé : DT50)
elle est de 150mg/kg/24h soit au total une dose d'environ 10g pour un adulte de
70kg (JONES et DARGAN, 2008). Elle est de l'ordre de 125mg/kg/24h pour les
adolescents. Paradoxalement, les enfants de moins de 10 ans tolèrent
mieux le paracétamol, toutefois leur DT50 est mal
déterminée (PERLMUTER et al, 2008). De plus le seuil de
toxicité est bien plus bas chez les sujets à risque comme c'est
le cas chez l'éthylique chronique adulte pour qui la DT50 est de
75mg/kg/24h (VINCENT, 2009).
La dose létale 50 (en abrégé : DL50) est de
l'ordre de 2,4g/kg ce qui fait de lui un produit à grande marge
thérapeutique.
1.4.4.2.2- Modes d'action et cibles moléculaires
:
L'action antalgique et antipyrétique du
paracétamol résulte de son inhibition de l'activité de la
cyclooxygénase-3 (en abrégé : cox-3) produite par le
cortex cérébral et qui y est responsable de la synthèse de
prostaglandines (Figure 7) notamment de PGE2, un médiateur central de la
douleur et de la fièvre, et de la cyclooxygénase-2b (en
abrégé : cox-
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2b) produite par la moelle épinière pour la
synthèse de prostaglandines médullaires en renforcement de la
perception douloureuse en cas d'inflammation (GUEUGNIAUD et DE LA COUSSAYE,
2000 ; PELLISSIER et VIEL, 2000 ; WARNER et MITCHELL, 2002 ; MONTAGNIER et
al, 2003 ; BERENBAUM, 2004 ; PINAUD et al, 2004 ; BEAULIEU,
2005 ; ROUSSEAU, 2007 ; REZENDE et al, 2008).
Figure 7 : Voies de biosynthèse des
prostanoïdes, d'après
POCOCK et RICHARDS (2004).
Théoriquement, le paracétamol pourrait inhiber
également les cyclooxygénases périphériques (Figure
8), notamment la cyclooxygénase-2 constitutive (en abrégé
: cox-2 constitutive) et aurait une action anti-inflammatoire, sauf que son
affinité pour celles-ci est faible et que ses capacités
d'inhibition sont réduites en présence de fortes concentrations
de peroxyde d'hydrogène (H2O2), condition totalement remplie lors du
processus inflammatoire (CASAMAJOR et DESCROIX, 2009).
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Figure 8 : action du paracétamol,
d'après WARNER et MITCHELL (2004).
Quant à la toxicité du paracétamol, elle
est exercée par l'un des métabolites en lesquels il est
transformé. Il s'agit en l'occurrence du NAPQI
(N-acétyl-p-benzoquinoneimine) formé par l'action des
mono-oxygénases à cytochrome P-450 sur le paracétamol.
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