I.5.2.LES OXYSTEROLS
Les oxystérols ou hydroxy-cholestérols sont
desmolécules d'origine biologique ou chimiqueproduites par oxydation ou
hydroxylation ducholestérol. Ce sont des composés ayant
unrôle important en physiologie et enphysiopathologie chez les
mammifères.Certainsoxystérols sont considérés comme
desmolécules de signalisation pouvant avoir uneactionrégulatrice
dans plusieurs métabolismescomme la biosynthèse du
cholestérol, deshormones stéroïdiennes et des acides
biliaires.D'autres oxystérols, par contre, sontconsidérés
comme des composés toxiquespouvant induire des perturbations
structuraleset métaboliques ausein des cellules aveccomme
conséquence, le renforcement depathologies comme lalithiase
biliairecholestérolique et l'athérosclérose.
Enfin,plusieurs oxystérols semblentégalementcapables de perturber
des mécanismesbiologiques comme le processusinflammatoire.Dans cette
revue seront mises en avant lesdernières connaissancesconcernant
lespropriétés et effets biologiques des oxystérolsavec le
souci de distinguer dans leurs effets, etpar analogie avec le
cholestérol, les « bons »et les « mauvais »
oxystérols.
Figure 2. Structure des principaux
oxystérols
Les oxystérols sont des dérivés
oxydés ducholestérol, possédant comme lui 27 atomesde
carbone et un noyau stérol commun .L'oxydation peut avoir lieu sur
lenoyau stérol et plus particulièrement sur lespositions 4, 5, 6
et 7 qui sont les plussensibles à l'oxydation. Les oxydations
peuventégalement se produire sur les positions 24, 25et 27 de la
chaîne latérale, ce qui conduit à unegrande
diversité de molécules créant ainsi lafamille des
oxystérols. Parmi ces composés,plusieurs sont détectables
dans le sang et labile et dans des organes comme le foie, lespoumons ou le
cerveau où leur présencepourrait induire bon nombre
d'effetsbiologiques (SCHROEPFER.GJ,2000).
Origine des oxystérols circulants
Les oxystérols plasmatiques présents chez
lesmammifères peuvent avoir deux originesdifférentes : une
origine endogène, en étantgénérés in vivo
par voie enzymatique etchimique et une origine exogène par unapport
alimentaire Il est actuellement admis que parmi lesoxystérols produits
in vivo et que l'on retrouveau niveau plasmatique de manière
significative,il y a ceux synthétisés exclusivement par
voieenzymatique comme le 27-hydroxycholestérol,l'acide
3ß-OH-5-cholesténoïque, le 7á-hydroxy
cholestérol, le 24S-hydroxycholestérolet le
4ß-hydroxycholestérol D'autres, comme le
25-hydroxycholestérol,peuvent être produits à la fois par
voieenzymatique et par auto-oxydation ducholestérol. D'autres enfin,
comme le 7 céto-cholestérol et le
7ß-hydroxycholestérol ontune origine chimique presque exclusive.
Dansdes conditions physiologiques, la grandemajorité
des oxystérols circulants proviennentde la transformation du
cholestérol enoxystérols sous l'action d'enzymes de
typecytochrome P450 présente dans différentsorganes. Les
oxystérols circulants sonttransportés par les
lipoprotéines à l'exceptionde l'acide
3ß-OH-5-cholesténoïque qui estvéhiculé
principalement par l'albumine. Ilssont alors rapidement épurés
par le foie pourêtre ensuite essentiellement transformés enacides
biliaires .Tout ce processuscontribue à maintenir l'homéostasie
ducholestérol dans l'organisme en facilitant sonélimination
lorsqu'il se trouve en excès. Lesoxystérols pourraient
également jouer un rôleimportant dans la régulation de
certaines voiesdu métabolisme lipidique.Oxystérols majeurs du
plasma,Le 27-hydroxycholestérol et l'acidecholesténoïque
sont synthétisés in vivo parvoie enzymatique. En effet, plusieurs
équipes ont observé laformation de 27-hydroxycholestérol
enincubant du cholestérol marqué au carbone 14avec des
mitochondries hépatiques. L'enzymequi permet l'hydroxylation en position
27 du cholestérol, lacholestérol 27-hydroxylase, appartient
à la famille des enzymes àcytochrome P450, et est encore
appeléeCYP27A1.
Le cholestérol27-hydroxylase estlocalisé dans la
membrane interne desmitochondries. Cette enzyme est présente cheztous
les mammifères et dans la plupart destissus. Elle contribue à un
mécanismed'élimination ou de détoxification
ducholestérol pour les cellules qui contiennent cecomposé en
excès. Ainsi, dans l'hépatocyte, lecholestérol
27-hydroxylase joue un rôle clefdans le métabolisme des acides
biliaires, entransformant le cholestérol en des
composésintermédiaires de ce métabolisme, le 27-hydroxy
cholestérol et l'acide cholesténoïque.
Cette enzyme participe aussi au
métabolismeextra-hépatique du cholestérol, puisque
lespoumons, l'endothélium vasculaire et lesmacrophages
synthétisent ces oxystérols. Ilssont transportés
essentiellement dans le sangpar les HDL pour le 27-hydroxycholestérol
etpar l'albumine pour l'acide 3 ß-hydroxy-5-cholesténoïque.
Ces oxystérols plushydrophiles que le cholestérol vont être
plusrapidement captés par le foie poury être
métabolisés en acides biliaires.Le 24S-hydroxycholestérol
est égalementsynthétisé in vivo par voie enzymatique.
L'enzyme qui permet l'hydroxylationen position 24S du cholestérol, la
cholestérol24S-hydroxylase, appartient à la famille desenzymes
à cytochrome P450, d'où sonappellation abrégée,
CYP46A1.
La cholestérol24S-hydroxylase est localisée dans
le réticulumendoplasmique. Cette enzyme a été
détectéechez l'homme mais également chez quelques
mammifères comme la souris. L'enzymeest exprimée essentiellement
dans les neuronesdu cerveau où son action contribue aurenouvellement du
cholestérol des cellulesneuronales en favorisant son élimination
sousforme de 24S-hydroxycholestérol.Sa concentration plasmatique est
considéréecomme un indicateur du métabolisme
ducholestérol dans cet organe. Cet oxystérol esttransporté
au niveau plasmatique par les HDLet les LDL puis rapidement épuré
par le foie. Ilentre ensuite dans la biosynthèse des acidesbiliaires
grâce à l'action d'une 7 -hydroxylasespécifique, la
24S-hydroxycholestérol 7á-hydroxylase ou CYP39A1. Le
mécanisme de 24hydroxylation du cholestérol semble ne
pasêtre exclusivement neuronal puisque lacholestérol
24S-hydroxylase est déceléeégalement au niveau
hépatique où elleparticipe directement à la
biosynthèse desacides biliaires. Pour certains auteurs, le tauxde
24S-hydroxycholestérol plasmatiquepourrait être un indicateur de
diagnostic decertaines pathologies neuro-dégénératives.Le
7á-hydroxy cholestérol est un autreoxystérol important de
la circulation sanguinechez les mammifères. Sa productionmajoritairement
hépatique est initiée par lacholestérol
7á-hydroxylase qui transforme lecholestérol en 7á-hydroxy
cholestérol contribuant ainsi à la formation des acidesbiliaires
La cholestérol 7á-hydroxylase (ou CYP7A1), enzyme clef de
labiosynthèse des acides biliaires, appartient à lafamille des
enzymes à cytochrome P450. Elle est localisée dans le
réticulumendoplasmique des hépatocytes uniquement. Chez l'homme,
il a été montré que le 7á-hydroxy
cholestérol nouvellement synthétisédans le foie pouvait
être détecté rapidement auniveau plasmatique sous forme
estérifiée et ausein principalement des LDL .La concentration
plasmatique de cet oxystérolreflètentsa production
hépatique, ce qui en faitun bon marqueur de l'activité
enzymatique du cholestérol 7á-hydroxylase.
| 
