WOW !! MUCH LOVE ! SO WORLD PEACE !
Fond bitcoin pour l'amélioration du site: 1memzGeKS7CB3ECNkzSn2qHwxU6NZoJ8o
  Dogecoin (tips/pourboires): DCLoo9Dd4qECqpMLurdgGnaoqbftj16Nvp


Home | Publier un mémoire | Une page au hasard

 > 

Etude des interactions de mélanges (polymères biodégradables/principe actif) obtenus par différentes méthodes de préparations

( Télécharger le fichier original )
par L'hachemi AZOUZ
Université A/Mira-Bejaia - Magister 2010
  

précédent sommaire suivant

Bitcoin is a swarm of cyber hornets serving the goddess of wisdom, feeding on the fire of truth, exponentially growing ever smarter, faster, and stronger behind a wall of encrypted energy

II.5.2.1. Chimiothérapie du cancer

Le cancer est une maladie qui a pour cause la division et la prolifération cellulaires incontrôlées. Ce phénomène est causé par plusieurs facteurs, certains d'entre eux sont exogènes (maladies infectieuses, produits chimiques, tabagisme, exposition aux radiations) et d'autres sont endogènes (profil génétique, hormones). Le cancer est considéré comme l'une des premières causes de mortalité chez l'homme, avec plus de 150 000 nouveaux cas répertoriées au canada en 2006.

Parmi les méthodes traditionnelles utilisées pour le traitement du cancer on trouve la chirurgie. Cette dernière a été utilisée, particulièrement, pour les tumeurs solides et pour éliminer les foyers tumoraux visibles. Cependant, les foyers de cellules métastatiques difficilement perçus ne peuvent être retirés par une intervention chirurgicale. Par conséquent,

d'autres méthodes à caractère traditionnel, sont souvent envisagées, à savoir la radiothérapie, la chimiothérapie et l'immunothérapie (B. A. Chabner, 2006).

La chimiothérapie consiste à un traitement médical ayant recours à de substances chimiques. Cependant, à la différence d'autres classes d'agents chimiques, les agents anticancéreux engendrent une toxicité importante dans l'organisme. Malgré son développement au fil des années, la chimiothérapie se trouve limitée par plusieurs obstacles à savoir les mécanismes de résistance développés par les cellules tumorales vis-à-vis des différents types d'agents anticancéreux et leurs mécanismes d'action. Parmi ces mécanismes, on trouve (D. R. Ryan, 2006) :

i. Altération de la cible intracellulaire du médicament ainsi qu'une diminution des voies d'activation anticancéreux au niveau cellulaire.

ii. Plusieurs médicaments anticancéreux sont labiles et susceptibles d'être dégradés au contact du milieu physiologique.

De plus, les traitements chimiothérapeutiques génèrent une toxicité importante dans l'organisme. En effet, cette toxicité est attribuable en partie au manque de spécificité des agents anticancéreux, ce qui provoque une distribution de médicaments non spécifique dans l'organisme affectant les tissus sains et n'atteignant qu'en faible quantité les tissus tumoraux (J. L. Grem, 2006) (figure 48A). D'autre part, plusieurs agents anticancéreux puissants possèdent une solubilité aqueuse limitée, et malgré leur dissolution dans des solvants organiques, il ya risque de précipitation au site d'injection suite à la diffusion rapide du solvant dans le sang (G. Gaucher, 2009).

Plusieurs molécules chimiques sont utilisées pour le traitement du cancer, citant à titre d'exemple paclitaxel (PTX), doxorubicine, étoposide, alcaloïde de la vinca, topotécan (G. Gaucher, 2009) et bléomycine (T. Kumanohoso, 1997).

Figure 48. Les stratégies de ciblage d'un principe actif (PA) anticancéreux. (A) libération du PA tant au niveau
des tissus tumoraux que les tissus sains, (B) libération du PA dans la tumeur et internalisation du PA par les
cellules tumorales, (C) internalisation du vecteur suite à l'interaction spécifique entre la molécule de
reconnaissance attachée à la surface du vecteur et son récepteur sur la membrane des cellules cibles, (D)
libération du PA en réponse à l'environnement ou à un stimulus externe (T. Lammers, 2008).

Dans le but d'avoir une formulation de principe actif qui serait mieux tolérée, plusieurs types de systèmes colloïdaux à base de polymères ont été appliqués. Pour le ciblage d'un anticancéreux au niveau de la tumeur solide, le vecteur idéal doit avoir un temps de circulation plasmatique prolongée. Ensuite, le vecteur doit sortir de la circulation sanguine et

s'accumuler dans le tissu tumoral. Enfin, une fois dans le tissu cible, le vecteur doit libérer son contenu pour que le principe actif puisse agir au niveau de sa cible intra ou extracellulaire (figures 46B, 46C et 46D). Parmi les polymères utilisés, on trouve les polyesters synthétiques, en particulier, le poly(acide lactique) et ses dérivés (G. Gaucher, 2009).

Le poly(acide lactique) est un polyester aliphatique ayant trois configurations stéréochimiques qui sont poly(D-acide lactique) (PDLA), poly(L-acide lactique) (ou PLLA) et le poly(D,L-acide lactique) (ou PDLLA). Ce dernier est très utilisé comme vecteur de principes actifs soit sous forme d'un homopolymère ou copolymère (ex. PLGA).

II.5.2.1.1. Utilisation du PDLLA pour améliorer l'efficacité thérapeutique de l'agent anticancéreux bléomycine (BLM)

La bléomycine est un agent anticancéreux soluble dans l'eau utilisé pour le traitement de nombreux cancers. Cependant, cet agent est rapidement absorbée dans le sang avec une faible distribution sélective, ce qui provoque une toxicité importante dans l'organisme. Pour réduire la toxicité et maintenir la concentration de la bléomycine élevée dans les lésions, divers systèmes de chimiothérapie locale ont été développés (M. Shimada, 1993).

Parmi ces systèmes, citant celui à base de poly(D,L-acide lactique). Toru Kumanohoso et al. (T. Kumanohoso, 1997) ont préparé un nouveau système de vectorisation de la bléomycine pour le ciblage des lésions. Ce système est préparé par l'incorporation de la bléomycine dans un petit cylindre de PDLLA de faible masse moléculaire (Mw = 3500 Da) par la technique de pressurage à l'état fondu.

Dans le but de déterminer l'efficacité de la nouvelle formulation BLM-PDLLA comparativement à la solution de PLM (BLM-SOL), un test in vitro (pH = 7,4 à 37 °C) pour l'étude de la libération de PLM à partir de la formulation BLM-PDLLA a été effectué d'une part, et d'autre part, des expériences in vivo sur des rats ont été aussi réalisées. Toru Kumanohoso et al. (T. Kumanohoso, 1997) ont choisi 84 rats divisés en deux groupes pour tester les deux formulations, la formulation BLM-SOL est injectée dans le dos de chaque rat du groupe 1 (48 rats), et la formulation BLM-PDLLA est implantée dans le dos de chaque rat du groupe 2 (36 rats).

Les résultats trouvés pour le test in vitro sont montrés sur la figure 49. D'après cette dernière, le cylindre BLM-PDLLA se dissous progressivement au fil du temps jusqu'à sa disparition complète après 35 jours. Cela signifie que BLM est libéré à partir de la formulation BLM-PDLLA lentement sur une période dépassant les trois semaines.

Temps (jours)

Figure 49. Libération de la bléomycine à partir de BLM-PDLLA dans le milieu physiologique
(pH = 7,4 à 37°C).

Pour le test in vivo, l'activité de BLM au cours du temps a été mesurée dans 2 cm de tissu sous-cutané autour du site d'implantation dans le cas des cylindres BLM-PDLLA et du site d'injection dans le cas de la solution BLM-SOL. Une activité élevée a été maintenue dans le tissu sous-cutané dans le cas des implants BLM-PDLLA pour au moins 14 jours. Par contre, la solution BLM-SOL n'a démontré aucune activité au-delà de 3 jours (figure 50).

BLM-PDLLA

BLM-SOL

Temps (jours)

Figure 50. Variation de la concentration de BLM dans les tissus sous-cutanés autour de site d'implantation.

En plus, l'analyse macro et microscopique des rats du groupe 2 (traités par BLM-PDLLA) a montré que les tumeurs sous-cutanés ont disparus dans 14 rats parmi 21 après traitement. Le volume de la tumeur a commencé de diminuer 4 jours après traitement jusqu'à sa disparition complète après 27 jours. Par contre, dans le groupe 1 (traités par BLM-SOL), une réponse micro et macroscopique a été détectée dans seulement 5 rats parmi 21, et le volume de la tumeur augmente régulièrement après traitement et 21 rats ont trouvés la mort dans 15 jours comme un résultat de métastase systémique de la tumeur.

En conclusion, Toru Kumanohoso et al. (T. Kumanohoso, 1997) ont montré que la formulation BLM-PDLLA libère la bléomycine dans les tissus prés du site d'implantation ainsi que dans les ganglions lymphatiques régionaux sur une longue période de temps, et elle a montrée une grande efficacité thérapeutique que la solution BLM-SOL. Ces résultats indiquent que le mélange BLM-PDLLA pourrait être une méthode utile pour un traitement chimiothérapeutique loco- régional.

II.5.2.1.2. Ciblage d'un agent anticancéreux hydrophobe (Paclitaxel) par l'utilisation d'un copolymère amphiphile (PVP-b-PDLLA)

Le paclitaxel est une molécule modèle pour le traitement du cancer. À cause de sa faible solubilité dans l'eau, le paclitaxel (PTX) a été mélangé avec l'huile de recin polyoxyélhylée (CrEL) pour la préparation d'une nouvelle formulation appelée Taxol (c'est la forme commerciale de PTX). Cette dernière a été utilisée en 1985 pour le traitement du cancer de l'ovaire réfractaire (D. J. I. Kingston, 1995).

La résistance des cellules anticancéreuses peuvent limiter l'efficacité du PTX en provoquant le passage rapide de PTX à travers la membrane cytoplasmique (i.e. diminution de la concentration de PTX autour de site d'action) (E. K. Rowinsky, 2006). En plus, la formulation Taxol présente un certain nombre de problèmes, à savoir les patients ont eu une réaction de choc anaphylactique et d'hypersensibilité sévère caractérisée par la dyspnée, l'urticaire, l'angioédème et l'hypotension (H. Gelderblom, 2001).

Afin de résoudre certains défis liés à la formulation de paclitaxel hydrophobe et pour minimiser des réactions d'hypersensibilité sévères de surfactif CrEL formant le Taxol, des nanoparticules à base de copolymère amphiphile (PVP-b-PDLLA) chargées de PTX ont été développées.

Genevière Gaucher et al. (G. Gaucher, 2007), ont préparé des nanoparticules de PDLLA chargées de PTX et entourées d'une couronne hydrophile de PVP. Ces nanoparticules sont préparées par la méthode d'émulsion huile/eau (H/E) suivi par évaporation de solvant. Différentes techniques ont été utilisées pour caractériser l'interaction entre la matrice polymérique et le principe actif ainsi que pour déterminer l'efficacité de ces nanoparticules dans le contrôle de la libération du principe actif dans le milieu physiologique. Parmi ces méthodes, citant la DRX, la DSC et le test de dissolution.

L'étude du profil de libération in vitro de PTX à partir des nanoparticules dans un milieu physiologique (pH = 7,4 à 37 °C) a montré une libération de PTX rapide au début qui pourrait être attribué à la présence de molécules du PTX près de la surface des nanoparticules. Ensuite, la vitesse de libération de PTX devient inversement proportionnelle à la masse molaire de PDLLA formant le coeur des nanoparticules. En effet, le PDLLA de masse molaire plus

élevée crée un environnement plus visqueux menant à une meilleure rétention de PTX dans le vecteur et à une libération prolongée sur plusieurs jours (figure 51) (G. Gaucher, 2007 ; T. Niwa, 1993).

PDLLA 13400 PDLLA 22000 PDLLA 40500

Temps (jours)

Figure 51. Cinétique de libération de paclitaxel à partir des nanoparticules de PDLLA préparées dans le
dichlorométhane comme solvant organique.

À la lumière des résultats de libération in vitro du PTX, les nanoparticules à base de PDLLA ont été sélectionnées pour les expériences de pharmacocinétique et de biodistribution. Un double marquage à la radioactivité a été appliqué afin de suivre le vecteur et le principe actif simultanément dans le sang et dans les organes. Le PTX solubilisé dans les micelles de CrEL (Taxol) a été inclus dans l'étude comme formulation contrôlée. Ces expériences ont été essayées sur des rats. Les résultats ont montré que les nanoparticules de PDLLA confères des temps de circulation plasmatique prolongé au paclitaxel chez l'animal. Ces nanoparticules de PDLLA ont permis un ciblage du PTX au niveau des tissus tumoraux supérieurs comparées à la forme commerciale (Taxol).

En résumé, l'incorporation de paclitaxel dans de nanoparticules de PDLLA est possible et que ces nanoparticules ont assurées une libération in vitro contrôlée sur plusieurs jours. Enfin, les nanoparticules polymères de PDLLA constitueraient une stratégie de vectorisation mieux adaptée au ciblage tumoral du PTX.

précédent sommaire suivant






Bitcoin is a swarm of cyber hornets serving the goddess of wisdom, feeding on the fire of truth, exponentially growing ever smarter, faster, and stronger behind a wall of encrypted energy