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Etude des interactions de mélanges (polymères biodégradables/principe actif) obtenus par différentes méthodes de préparations

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par L'hachemi AZOUZ
Université A/Mira-Bejaia - Magister 2010
  

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III.5. Interactions ibuprofène/poly(D,L-acide lactique)

La question qu'on doit poser dans ce cas est la suivante : existe-elles des forces d'interactions entre le poly(D,L-acide lactique) et l'ibuprofène a l'échelle moléculaire, qui seront peut être responsables de la rétention des molécules d'IB entre les molécules de PDLLA ?.

Pour répondre a cette question, plusieurs techniques de caractérisation, a savoir MEB, IRTF et DRX ont été exploitées. En plus, et pour mettre a profit cette étude, des testes de dissolution ont été effectués pour étudier d'une part l'existence et l'importance de cette interaction PDLLA/IB, et d'autre part pour donner une idée sur la possibilité d'utiliser la matrice PDLLA comme vecteur de médicaments.

La microscopie électronique a balayage (MEB) nous a permet de voir la morphologie cristalline externe des différents échantillons. Or, la morphologie cristalline influence plusieurs paramètres de l'ingénierie pharmaceutique et de la biopharmacie comme fluidité, compression, compressibilité, solubilité et la dissolution du principe actif (M. Manish, 2005). Dans notre étude, la comparaison des micrographies électroniques a balayage des produits purs (PDLLA et IB) avec celles des différents échantillons (figure 68) nous a révélé que le contact entre l'IB et PDLLA a provoqué certains changements dans la morphologie externe des microgranules, a savoir réduction de la taille et rugosité de la surface des microgranules. La cristallinité des microgranules d'IB enrobés par PDLLA a été étudiée par la technique de diffraction des rayons X sur poudre. Cette dernière est utilisée pour détecter directement les propriétés cristallines d'un matériau. La comparaison du spectre DRX de l'ibuprofène pur avec les spectres des différents mélanges (figures 74, 76 et 78) nous a permet de voir certaines différences a savoir augmentation de l'intensité des pics, élargissement des pics et décalage des positions des pics vers des valeurs inférieures de 2è. Souvent, le principe actif subi une dispersion moléculaire dans la matrice polymérique et le mélange résultant devient amorphe. Cependant, dans certains cas comme la notre, le principe actif subi une dispersion particulaire a l'intérieur de la matrice polymérique au lieu d'une dispersion moléculaire, ce qui est due probablement a la faible solubilité du principe actif dans la matrice polymérique (S. Freiberg, 2004). Pour détecter les changements possibles a l'échelle moléculaire, les différents échantillons ont été analysés par spectroscopie infrarouge a transformé de fourrier (IR-TF). La figure 72 précédente compare les spectres des produits brutes (IB et PDLLA) avec les

Chapitre IV. Résultats et discussion

O

(b) HO

O

(c) HO

O

O

 
 

OH

O

n

O

n

O

O

O

O

OH

O H

O

Figure 88. Les éventuelles interactions dans les dispersions solides IB/PDLLA. (a) dimère symétrique d'IB, (b)
PDLLA seul et (c) IB liée à la chaîne de PDLLA par une liaison hydrogène.

O

H

O

O

H

O

(a)

spectres des différents échantillons dans la région spectrale de la vibration d'élongation des carbonyles (í(C=O)). Les changements dans la région spectrale des carbonyles sont très importantes pour élucider l'état moléculaire du principe actif. L'analyse des spectres IR-TF des différents échantillons nous a révélé que la bande de vibration d'élongation du groupe C=O de l'ibuprofène a changée sa position vers la région des nombres d'ondes supérieurs. Ces résultats indiquent la rupture des liaison hydrogènes dans les dimères ibuprofèneibuprofène (figure 88a), qui sont caractéristiques de la forme solide de l'ibuprofène, une fois se dernier est incorporé dans la matrice PDLLA. En effet, le fait que la bande d'absorption d'ibuprofène dans la région spectrale des carbonyles a été décalée vers des nombres d'ondes supérieurs, il est évident qu'une interaction intermoléculaires entre l'ibuprofène et PDLLA existe, et que cette interaction est assurée par des liaisons hydrogènes entre le groupe carbonyle du poly(D,L-acide lactique) et le groupe hydroxyle de l'ibuprofène comme il est montré dans la figure 88c. l'existence des liaisons hydrogènes entre certains polymères et l'ibuprofène a été signalée par plusieurs auteurs, à savoir T. Phromsopha et Y. Baimark (MPEG-b-PDLL/IB) (T. Phromsopha, 2009), S. G. Kazarian et al. (PVP/IB) (S. G. Kazarian, 2002), S. Nakayama et al. (HPMC/IB) (S. Nakayama, 2009), Svetla Bogdanova et al. (PVP/IB) (S. Bogdanova, 2005).

La libération contrôlée est une caractéristique possible est souhaitable pour les systèmes de vectorisation de principes actifs. Les facteurs influençant la vitesse de libération du principe actif sont généralement la structure et les propriétés chimiques associées à la matrice polymère et au principe actif (S. Freiberg, 2004). Comme c'est déjà mentionner dans la partie théorique (chapitre I) que l'ibuprofène est un antipyrétique et analgésique de la famille des anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS). Ce médicament est utilisé pour le soulagement des douleurs et l'inflammation dans des conditions dysménorrhée, migraine, douleurs postopératoires et douleurs dentaires. Il est aussi utilisé dans les troubles chroniques comme ankylose spondylarthrite, ostéoarthrite et rhumatisme articulaire. En plus, l'ibuprofène est facilement absorbé dans la partie gastro-intestinale (GI). Par conséquent, l'ibuprofène provoque certaines irritations dans la muqueuse gastro-intestinale et possède un goût âpre. Cependant, la demi-vie synoviale courte de l'ibuprofène (2 h) exigerait des injections fréquentes pour maintenir le niveau thérapeutique efficace au voisinage du site d'action. Pour cette raison une libération prolongée de l'ibuprofène est souhaitable (B. Devrim, 2006). Pour obtenir une libération prolongée, il faut retenir le principe actif à l'intérieur d'une matrice polymérique d'où il sera progressivement libéré. Pour ce faire, plusieurs techniques peuvent être utilisées. Parmi ces techniques, c'est l'utilisation des matrices polymériques hydrophobes et biodégradables, où on peut jouer sur la masse et la proportion de ses polymères pour moduler la cinétique de libération du principe actif. Concrètement, nous avons mélangé les microgranules d'ibuprofène avec celles d'un polymère hydrophobe, biodégradable et biorésorbable qui est le poly(D,L-acide lactique) au travers duquel la diffusion du principe actif peut se faire. Comme c'est déjà signalé dans le paragraphe III.4.1, la diffusion de l'ibuprofène à travers la matrice PDLLA est gouvernée par le gonflement de cette dernière dans le milieu tampon et non pas par la dégradation de la matrice polymérique. Nous avons peut exploité ce phénomène (i.e. gonflement de la matrice polymérique) pour expliquer comment que la proportion et la masse moléculaire du PDLLA incorporé dans la formulation peut influé sur les cinétiques de libération de l'ibuprofène. En plus, le gonflement de la matrice polymérique est directement lié au pH du milieu tampon, tel que plus le pH est important (milieu alcalin) plus le gonflement est important. En bref, et dans tous les cas, la diffusion du principe actif sous l'effet du gonflement de la matrice polymérique s'effectue comme suit : le fluide environnant pénètre à l'intérieur de la matrice à travers des micropores. Un fort gradient de pression osmotique, entre l'intérieur de la matrice polymérique et l'environnement extérieur, permet une importante entrée d'eau dans la matrice et donc son gonflement. Cela à pour conséquence une dilatation des pores, qui accentue la fuite du principe actif solubilisé vers le milieu extérieur (J. Pommay, 2006).

Enfin, les interactions entre les groupes carbonyle de PDLLA et les groupes hydroxyle de l'ibuprofène peuvent interrompre la cristallisation de l'ibuprofène dispersé dans la matrice polymère. Les vitesses de libération de l'ibuprofène à partir de la matrice PDLLA peuvent être manipulées par la variation de certains paramètres comme proportion du PDLLA dans la formulation, masse moléculaire du PDLLA et pH du milieu environnant. Le poly(D,L-acide lactique) est donc un candidat très intéressant pour des applications dans le domaine de vectorisation de principes actifs.

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