Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 45/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
1.7.2.2. Composition cellulaire et métabolisme
de la paroi artérielle
Les principaux types cellulaires composant les
artères sont les cellules endothéliales, les macrophages et les
cellules musculaires lisses.
La paroi artérielle est un organe
métaboliquement actif.
Les cellules endothéliales
Situé à l'interface entre le sang et
les tissus, l'endothélium vasculaire constitue d'une part une
barrière à perméabilité sélective, d'autre
part un organe multifonctionnel pouvant croître, se différentier
et être activé. Il est en interaction permanente avec d'autres
cellules et des facteurs humoraux.
Les cellules endothéliales participent
activement à la régulation de l'homéostasie vasculaire et
sous l'influence de certains stimuli à l'évolution de processus
pathologiques comme la thrombose, l'inflammation, l'infection,
l'athérosclérose, la cancérogenèse.
Leurs principales fonctions physiologiques sont
:
- constituer une surface non thrombogénique et
non adhérante pour les leucocytes,
- constituer une barrière perméable
d'échange et de transport de substances dans la paroi
artérielle,
- assurer le maintien du tonus vasculaire par le
relargage de monoxyde d'azote, de prostacycline (PG-I2) à
propriétés vasodilatatrices et d'endothéline à
propriétés
vasoconstrictrices,
- synthétiser et sécréter des
facteurs de croissance et des cytokines,
- permettre le renouvellement du collagène et des
protéoglycanes de la membrane
basale sur laquelle elles reposent,
- fournir une surface non adhérante pour les
leucocytes.
Les cellules endothéliales sont aussi capables de
modifier les lipoprotéines par oxydation
lors de leur transport dans la paroi
artérielle.
Ces fonctions sont régulées par de
nombreux facteurs humoraux modulant
leur capacité de synthèse et leur
conférant ainsi un phénotype différent selon qu'elles
sont
au repos, stimulées, activées ou
lésées.
Les cellules endothéliales activées
présentent une dysrégulation de leurs fonctions
normales
et participent activement aux processus
d'athérogenèse par leur implication notamment dans
les processus suivants :
- Coagulation et fibrinolyse
Dans les conditions physiologiques (cellules
endothéliales au repos), l'endothélium
vasculaire exprime surtout des propriétés
antithrombogéniques en s'opposant à l'activation
et à l'agrégation plaquettaire
(synthèse de protéoglycanes de type héparane sulfate,
de
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prostacycline), à la coagulation
(thrombomoduline, protéines C et S) et en favorisant la fibrinolyse
(activateurs du plasminogène de type urokinase ou tissulaire,
prostacycline).
Les cellules endothéliales, activées
par des cytokines inflammatoires ou par des concentrations
athérogènes de lipoprotéines, développent un
phénotype prothrombotique, caractérisé notamment par la
synthèse de thromboplastine tissulaire et d'inhibiteur de l'activateur
du plasminogène de type 1 (PAI-1).
- Réponses immunitaires et inflammatoires
Quatre grandes fonctions permettent aux cellules
endothéliales de répondre aux nombreux signaux environnementaux
et humoraux auxquels elles sont en permanence exposées : l'expression
d'antigènes de surface, l'expression de molécules
d'adhésion, la synthèse de cytokines et la production de
médiateurs lipidiques tels les écosanoïdes
- Synthèse de composants du stroma
Les cellules endothéliales synthétisent
et sécrètent des composants de leur surface cellulaire, de leur
lame basale et du stroma : protéoglycanes (héparane-sulfate,
chondroïtine-sulfate, dermatane-sulfate) caractérisés par
leur charge électronégative, divers types de collagène, du
facteur de von Willebrand, de la laminine, de la thrombospondine, de la
fibronectine et de l'élastine ainsi que des collagénases et
autres protéases.
- Interaction avec les lipoprotéines
plasmatiques
Lorsque les cellules endothéliales sont
activées, elles produisent davantage de protéoglycanes. En raison
de leur charge négative, les protéoglycanes ont de multiples
interactions avec les séquences basiques de différentes
protéines du stroma, de certaines cytokines et d'autres molécules
comme les LDL. Ils exercent ainsi un rôle dans la capture, la
rétention , la modification et l'accumulation des lipoprotéines
au sein de la paroi vasculaire, ce qui favorise l'auto-entretien de
l'athérogenèse par accumulation et modification des
lipoprotéines 73.
Les macrophages
Cellules fondamentales du tissu conjonctif et des
liquides biologiques, les macrophages ont un rôle capital dans la
réparation tissulaire, dans l'inflammation,
l'athérosclérose et la croissance tumorale.
Les macrophages sont caractérisés par
d'importantes capacités de phagocytose mais aussi par la synthèse
de plus d'une centaine de molécules physiologiquement actives et par
leur rôle immunitaire fondamental qu'est la présentation des
antigènes aux lymphocytes T.
Certaines fonctions du macrophage se font sans qu'une
stimulation préalable soit nécessaire : la phagocytose, la
sécrétion de lysozyme et des facteurs du Complément.
D'autres fonctions telles la sécrétion de cytokines, ne
surviennent qu'après stimulation par des
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cytokines comme l'interféron y
ou des substances exogènes comme les endotoxines
bactériennes.
Parmi les très nombreuses substances
sécrétées par les macrophages stimulés, citons : le
Tumor Necrosis Factor a (TNF a),
les Interleukines 1 et 6, le facteur de croissance des
lignées granulocytaires et monocytaires (GM-CSF), des facteurs de
coagulation (thromboplastine tissulaire, facteurs X, VII, V...), des
prostaglandines et des leucotriènes, des métabolites toxiques de
l'oxygène
comme les radicaux libres 02 et OH-
73.
Les cellules musculaires lisses
Elles constituent le type cellulaire
prédominant de la média des artères et ont un rôle
essentiel dans le maintien du tonus vasculaire. Elles assurent également
l'intégrité structurale et fonctionnelle de la paroi
artérielle par leurs capacités de prolifération et de
synthèse de la matrice extracellulaire. Les cellules musculaires lisses
synthétisent un collagène abondant, des fibres élastiques,
de l'élastine soluble et insoluble, et des glycosaminoglycanes
(principalement dermatan-sulfates).
En raison de la prédominance des lipides au
sein des lésions d'athérosclérose, on s'est plus
particulièrement intéressé au métabolisme lipidique
au niveau artériel. Les cellules musculaires lisses peuvent
synthétiser des acides gras, du cholestérol, des phospholipides
et des triglycérides à partir de substrats endogènes, mais
elles utilisent de façon préférentielle les lipides
provenant des lipoprotéines du plasma captées par la voie des
récepteurs spécifiques. Si le catabolisme des
lipoprotéines plasmatiques devient pathologique ces cellules peuvent
accumuler des esters de cholestérol.
Comme les cellules endothéliales, les cellules
musculaires lisses sont capables de synthétiser diverses
molécules régulant leur croissance, fonction pouvant être
altérée dans certaines pathologies.
Les cellules musculaires lisses peuvent exprimer toute
une gamme de phénotypes en relation avec leurs multiples
fonctions.
Les phénotypes extrêmes sont :
- le phénotype "contractile" dont la seule
fonction est la contraction. Ce phénotype est celui de la
majorité des cellules musculaires lisses de la media des artères
de l'adulte sain. - le phénotype "synthétique" dont la fonction
principale est la synthèse.
La média des artères foetales exprime
surtout ce phénotype qui évolue vers le type contractile au cours
du développement.
Lors de réparations vasculaires il peut y avoir
réversion vers le type synthétique 74.
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Les cellules musculaires lisses retrouvées dans
l'intima et impliquées dans l'athérosclérose ont parfois
été décrites comme des fibroblastes ou des cellules
mésenchymateuses. Il s'agit en fait de véritables cellules
musculaires lisses mais de phénotype modifié.
Les capacités de la paroi artérielle
à maintenir l'intégrité de son endothélium,
à prévenir l'agregation plaquettaire, l'adhésion des
cellules mononucléées sanguines, l'accumulation de
cholestérol, la prolifération de cellules musculaires lisses au
niveau de l'intima et à assurer la nutrition de sa média sont les
éléments principaux de protection contre le processus
d'artériosclérose.
Modifications dues à l'âge
La modification principale survenant au cours du
vieillissement normal consiste en un épaississement lent, apparemment
continu et symétrique de l'intima.
Cet épaississement intimai résulte de
l'accumulation progressive de cellules musculaires lisses entourées de
tissu conjonctif.
Dans la paroi artérielle normale, la quantité de
lipides (principalement ester de cholestérol), augmente également
avec l'âge. Cet ester de cholestérol semble provenir du plasma car
il contient principalement de l'acide linoléique, acide gras
prédominant du cholestérol estérifié
plasmatique.
De plus, des LDL sont détectables immunologiquement
dans l'intima des artères normales, de façon parallèle
à leur concentration plasmatique. L'ensemble de ces
phénomènes conduit à un épaississement progressif
de l'intima associé à une accumulation de lipides.
Cet épaississement diffus de l'intima, lié
à l'âge, doit être distingué des plaques fibreuses
surélevées caractéristiques de
l'athérosclérose. Sur le plan fonctionnel, ces modifications
provoquent une augmentation progressive de la rigidité de la paroi. Ces
modifications liées au vieillissement sont souvent proportionnelles au
diamètre vasculaire et localisées aux bifurcations, aux courbures
et aux points d'attache anatomiques.
Bien que présentant des points communs, les
modifications dues à l'âge et à
l'athérosclérose semblent être des processus bien
distincts.
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