La lipoprotéine Lp(a):son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique

2.5. Métabolisme

Malgré l'intérêt croissant que suscite la Lp(a), et la connaissance plus précise de sa structure, son rôle dans l'organisme et son métabolisme restent assez mal connus.

2.5.1. Concentration plasmatique

2.5.1.1. Constance intra-individuelle

A la naissance, la concentration de Lp(a) est environ 5 fois plus faible qu'à l'âge adulte. Dans les premiers jours de la vie, la concentration de l'apo B double alors que celle de la Lp(a) n'est pas significativement modifiée ¹⁶³. Il se produit ensuite une augmentation linéaire des concentrations de Lp(a) qui atteignent les valeurs de l'adulte entre 1 et 2 ans ^{164 165} Après 2 ans, l'âge influe peu sur la concentration de Lp(a) qui est relativement stable tout au long de la vie chez un individu donné, en particulier chez l'homme 166

Il n'y a pas non plus d'association statistiquement significative entre la concentration de Lp(a) et l'indice de masse corporelle, le cholestérol total, le cholestérol des HDL ou des LDL

167 168

Cette constance est liée au contrôle génétique étroit de la concentration de Lp(a) comme l'ont montré les études familiales ¹⁶⁹ .

2.5.1.2. Variabilité inter-individuelle

Par contre la concentration plasmatique de Lp(a) varie beaucoup entre individus avec une fourchette de valeurs s'étalant de 1 mg/I à plus de 2 g/I.

De plus la distribution des concentrations de Lp(a) ne suit pas une courbe gaussienne standard mais oblique vers les concentrations les plus basses de façon telle que plus des

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deux tiers des individus des populations caucasiennes ont une concentration inférieure à 0,3 g/I, alors que certains ont des taux supérieurs à 2 g/I par litre (Figure 21).

Utermann le premier met en évidence une forte corrélation inverse entre les concentrations sériques de la Lp(a) et le poids moléculaire des isoformes d'apo(a) : les individus ayant les plus petites isoformes ont les concentrations les plus fortes de Lp(a) et inversement 131. Chez les sujets qui ont 2 isoformes d'apo(a), la concentration de Lp(a) est en accord avec la codominance des allèles : elle correspond à la somme plutôt qu'à la moyenne des concentrations déterminées par chacun des allèles ¹⁰.

D'ailleurs, chez les hétérozygotes, les 2 isoformes d'apo(a) se trouvent dans des particules Lp(a) séparables par ultracentrifugation ¹⁷¹

Figure 21 : Distribution des concentrations sériques de Lp(a) chez les Caucasiens.

Selon le sexe

Il n'y a pas de différence notable de concentration entre hommes et femmes dans plusieurs populations 12 173_.

Cependant certains auteurs rapportent des concentrations légèrement plus élevées chez les hommes que chez les femmes dans certains groupes ethniques 168 ^174.

Chez la femme, plusieurs études font état d'une légère augmentation avec l'âge, surtout après la ménopause 15 176

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Selon l'ethnie

Chez les sujets d'origine africaine, la concentration moyenne de Lp(a) est environ le double de celle des Caucasiens, et de plus, la distribution des concentrations est quasiment gaussienne ^172. Les Japonais ont des concentrations proches de celles des Caucasiens, les Chinois ont des taux très faibles, et certaines population Asiatiques ont des taux et distributions intermédiaires entre celles des Caucasiens et celles des Africains (Figure 22)

154 ¹⁷⁷

La signification serait génétique : le même gène est impliqué dans la détermination du phénotype de l'apo(a) et de la concentration plasmatique de Lp(a).

Les différences de distribution des concentrations sont en partie expliquées par des différences dans la fréquence des divers allèles d'apo(a). Le polymorphisme de l'apo(a) influe sur les concentrations de Lp(a) dans tous les groupes ethniques étudiés mais la part de variabilité des concentrations expliquée par le phénotype d'apo(a) est différent selon les populations. Chez les Caucasiens 40 à 70 p.cent des variations de concentration de la Lp(a) résultent des différences dans le nombre de répétitions du kringle 4 dans le locus d'apo(a) alors que dans les populations Africaines seulement de 20 p.cent de ces variations sont expliquées par le nombre de répétitions du kringle 4 ¹⁷⁷ 17 8

Ainsi les différences dans les moyennes des concentrations ne sont pas totalement expliquées par les différences de fréquence des allèles puisque les concentrations moyennes associées à un même phénotype sont nettement différentes d'une ethnie à l'autre. Il y a d'autres facteurs génétiques et environnementaux qui influent sur les concentrations de Lp(a) (voir 4.4.1.).

177

Tyroliens
n : 279

mtSD:0,14t0,19

MMMM 10 r r MIN M

L444 M
·
·¹0.00

Islandais
n: 184

m#177;SD:0,14#177;0,18

MI»Ir

Lp(a) 1
·
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Chinois
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m#177;SD:0,07t0,13

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Malais

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Hongrois
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·+1 Imola)

Indiens
n:143

m#177;SD:0,20t0,16

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Soudanais
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Figure 22 : Distribution des concentrations de Lp(a) dans 7 groupes ethniques

Selon le phénotype d'apo(a)

Un facteur important de la détermination du taux de Lp(a) est le phénotype de l'apo (a). Ainsi Utermann a montré qu'il existe une relation inverse entre la taille de l'apo (a) et la concentration de Lp(a) : les phénotypes B, S1, S2 sont associés aux concentrations élevées et les phénotypes S3 et S4 à des concentrations faibles (Figure 23) 131 139 169_.

Avec les 6 isoformes d'Utermann, la taille de l'apo(a) rend compte de 40 p.cent des variations interindividuelles des concentrations de Lp(a).

Mais la technique d'immunoblotting utilisée par Utermann ne permettait pas de détecter les allèles associés aux faibles concentrations de Lp(a).

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302

_ra

Distribution des concentrations de Lp(a)

JtIb-____

`

Concenaatton

Allèle "nul"

PM (kDa) 900					Lp(a( mW& 80 60 40
700 600 500 400
						20

S1 S2 S3 S4 isoformes d'apo(a)

Figure 23 : Relations négatives entre phénotype / poids moléculaire des isoformes

d'apo(a) et concentrations de Lp(a)

Des améliorations techniques, notamment l'électrophorèse sur gel d'agarose SDS ont permis de séparer plus de 30 isoformes d'apo(a) et de diminuer à moins de 5 p.cent la proportion de sujets sans apo(a) détectable ¹³⁸. Avec cette technique, plus de 70 p.cent des individus sont hétérozygotes. Les techniques de Southern-blotting quantitatif après électrophorèse en champ pulsé de fragments de DNA génomique obtenus par action de l'enzyme de restriction Kpnl ont montré que le polymorphisme de taille de l'apo(a) est lié au nombre variable de répétitions des séquences codant pour le kringle 4 dans le gène de l'apo(a). Le nombre de kringles 4 va de 11 à plus de 50 et environ 95 p.cent des individus sont hétérozygotes 155 169 .

Cette relation inverse taille de l'apo(a) - concentration de Lp(a) a été confirmée dans toutes les populations étudiées 17719180

Des études de jumeaux et de fratries ont montré que les concentrations de Lp(a) étaient héréditaires et déterminées à plus de 90 p.cent par le gène de l'apo(a) .

Dans les populations caucasiennes, entre 45 et 70 p.cent de la variabilité des concentrations de Lp(a) est expliquée par le polymorphisme de longueur de l'apo(a). Entre 25 et 50 p.cent de cette variabilité serait liée à des variations de séquence dans ou à proximité du gène de l'apo(a) (de telles variations ont été mises en évidence dans la région 5' du gène). Les 10 p.cent restant sont attribués à l'influence d'autres gènes ou à des facteurs environnementaux 177181.

ffi

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Par ailleurs, des variations de concentration de Lp(a) entre individus ayant le même génotype d'apo(a) ont été mises en évidence ce qui indique que des facteurs autres que le phénotype de l'apo (a) affectent le taux de Lp(a).