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Synthèse des isoxazolidines par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre nitrones et olefines

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par Abdelmalek KHORIEF NACEREDDINE
Université Badji-Mokhtar Annaba - Magister 2007
  

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1.3. A partir de composés nitrosés :

1.3. a. Réaction de cétone et du 1-chloro-1-nitrosocyclohexane

Oppelzer et al35,36,37 ont réussi à synthétiser la nitrone cyclique qui est un intermédiaire pour la synthèse du (-)allosedamine, un agent potentiel dans le traitement de SIDA ( syndrome immunodéficitaire acquis). Ces auteurs ont utilisé comme catalyseur le composé chiral le plus connu. La nitrone obtenue, après attaque de l'énolate qui est généré par traitement basique sur le 1-chloro-1- nitrosocyclohexane, est énantiomériquement pure. L'addition de l'acide chlorhydrique conduit à l'hydroxylamine et à l'aldéhyde dont la condensation entre eux donne la nitrone cyclique (schéma 17).

NaN(SiMe3)2

Aux O O

Aux

O

Aux

O

O

N
H

OH

N

O

O O

O

O

O

H

Aux O O

H

H

O

Aux

Aux

O

O

NHOH O N

Aux O

N

O

O O

O

O O

N

H

H

H

Cl

O

Aux

Aux

O

N

OH

O H

N

O

O

Cl

O

O

O

Le mécanisme d'obtention de la nitrone est montré dans le schéma 18.

- Schéma 18 -

1.3. b. A partir de méthylène activé et de composé nitrosé :

Les composés qui possèdent un méthylène activé, par un bon groupe partant, réagit en présence d'une base avec les composés aromatiques nitrosés, pour donner les nitrones Narylsubstituées. Ce procédé est plus connu sous le nom de réaction de Kröhnke (schéma 19)38.

NaOH 2N

N

Pyridine anhydre

N

ON

N

NH

N

N

N

N

N N H

+

O

N

N

94%

N

N

N

N

N NaOH HN N N

O

N

N

HN

O

N

N

N

N

N

N

N

NH

NH

ON

N

N

N

N

- Schéma 20 -

1.4. A partir de nitroarénes:

La réaction des aldéhydes avec les nitroarénes s'effectue en milieu aqueux et en présence de l'agent réducteur le zinc. Elle se déroule en deux étapes simultanément, à savoir, la réduction de la fonction nitro en hydroxylamine et l'attaque de cette dernière sur l'aldéhyde. Nous obtenons la nitrone correspondante avec des rendements acceptables39 (schéma 21).

O

O O O NH4Cl ,Zn

+ N

Ar

N

H

R

Ar

R

H

EtOH , H2O 16 h

12 - 65%

- Schéma 21-

1.5. A partir d'amine secondaire :

a. L'oxydation d'amine secondaire utilisant le complexe (MTO/Urée, H2O) 40 a montré son efficacité et sa non-toxicité pour la préparation des nitrones a partir des amines secondaires.

Les rendements sont excellents (schéma 22).

R

R1 N

H

CH3ReO3 (0.5%)

urée, H2O2,CH3OH, 2.5h

R

R1 N

O

50 - 91%

- Schéma 22 -

b. L'oxydation des produits organiques, telles que les amines, par l'oxygène41 en présence du perchlorate de 5-éthyl-3-méthyllumiflavinium comme catalyseur et l'hydrazine monohydraté conduit aux nitrones avec de très bons rendements (schéma 23).

O2

(1 atm)

CF3CH2OH

, 60°C, 3h

flavin 5mol

1.1eq hydrazine/eau

NH

N

O

85 %

flavin:

N

N

O

O

ClO

N

N

- Schéma 23 -

1.6. A partir d'imines.

a. Larson et al42 ont développé une méthode de synthèse des nitrones cyciques à partir des imines correspondantes. Ces composés ont une activité anti-stroke (endommagement cellulaire) potentiel. La procédure consiste en la réduction de l'imine en amine avec le

borohydrure de sodium, suivie de l'oxydation par l'eau oxygénée. Le résultat de la réaction est la formation de la nitrone cyclique (schéma 24)

R1

R2

N

R1

N

R2

O

1)NaBH4

2) H2O2 , Cat NaWO4

- Schéma 24 -

b. Le couple urée/eau oxygéné43 est stable peu coûteux et facilement manipulable. Ce réactif est utilisé dans l'oxydation efficace des différentes molécules organiques (schéma 25).

c.

87%

-schéma 25-

N

85°C, 25min

N O

O
H2N NH2

, HOOH

L'oxydation par l'acide méta-chloroperbenzoïque44 de la 8-hydroxyquinolèine, en présence du 1,2dibromoéthane et du dichlorométhane, en phase fluorée (C6F14) fournit une nitrone stable (schéma 26).

CH2Cl2, C6F14

BrCH2CH2Br

1,5eq. m-CPBA, TA, 72h

N

O

OH

N

OH

- Schéma 26 -

d. La N-oxydation, des imines aromatiques, donne directement la fonction nitrone. La réaction a lieu généralement par l'intermédiaire de peracides (schéma 27)45.

O

N

H

oxone

KHCO3
(CH3)2CO ou CH3CN

2H2O

O

O

N

H

97%

Oxone : 2KHSO5.KHSO4.K2SO4

- Schéma 27 -

e. Oxydation par perborate de sodium.

Le Perborate de sodium est un réactif très efficace pour l'oxydation des imines conjugués en leur N-Oxydes (schéma 30)46.

60-70%

1.1eq SPB

CH3CO2H 40°C, 3-4 h

N

R O

N

R

- Schéma 30 - Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau suivant. Tableau

Produits

O

N

O

N

HO

N O

NC

Rdt (%)

75

73

60

1.1.7. A partir des oxaziranes:

La réaction entre les imines et l'eau oxygénée a été employée pour la synthèse de grandes variétés de dérivés de 3-aryloxazirane. Le réarrangement thermique des dérivés de3-aryloxazirane donne les nitrones correspondantes avec des rendements qui varient entre 50 et 100 %. L'isomérisation thermique des oxaziranes47,48 autres que les 3-aryloxaziranes ne donnent pas des nitrones, mais d'autres produits, généralement des amides (schéma 31).

R N
Ar

R1 H2O2

R Ar

O

N

R1

O

R

Ar

N

R1

R

R

R R N O

R1

N O

R1

- Schéma 31-

Chapitre II
Résultats

Résultats

Comme nous l'avons mentionné dans la première partie, en ce qui concerne la préparation des nitrones, les méthodes de condensation entre les composés carbonylés et les hydroxylamine-Nsubstituées sont les plus souvent employées pour la synthèse de ces produits13,14,15.

Nous avons pu préparer quelques nitrones à partir de différents composés de départ tels que les aldéhydes (aliphatiques, et aromatiques para substitués, et non substitués) et les hydroxylaminesN- Substituées. En plus, nous avons utilisé différents procédés de synthèse en tenant compte de la structure des produits de départ.

Les hydroxylamines utilisées sont les suivantes :

CH3NHOH , HCl PhNHOH

1 2

Nous avons également synthétisé une nitrone 9 à partir de la condensation entre le parahydroxynitro benzène et le benzaldéhyde.

O

N

H

OH

9

1. Synthèse de nitrones à partir de la condensation entre un aldéhyde et l'hydrochlorure de-N-méthylhydroxylamine.

Cette réaction nous a permis d'aboutir aux différentes nitrones aliphatiques et aromatiques par des manipulations relativement simples. En effet, nous procédons à l'addition d'une base en l'occurrence la triméthylamine, qui a pour rôle de libérer l'hydroxylamine, dans le but de former le sel correspondant, que nous séparons ensuite par filtration sous vide. Les molécules d'eau générées au cours de la réaction ont été éliminées par le Dean Stark pour éviter la réaction inverse.

a. Réaction avec le propanaldéhyde.

La réaction de l'hydrochlorure de N-méthylhydroxylamine 1 avec le propanaldéhyde à reflux du toluène pendant une trois heures du temps donne la nitrone 3 (schéma 1). Le rendement est estimé à 71 % (d'après le brut), ce produit est instable et décompose par le contacte avec des solvants polaires ou portiques, nous pensons que ce ci est dû à l'absence de conjugaison. Donc on a pas pu l'identifié avec les méthodes spectroscopiques usuelles.

O

 

H3CH2C

H

O + 1

NEt3

toluène,reflux 3h

H3CH2C

H

N

+ HNEt3,Cl + H2O

CH3

3

- Schéma 1-

Le mécanisme réactionnel s'effectue selon le schéma suivant :

CH3NHOH,HCl + NEt3 CH3NHOH + HNEt3 ,Cl

O

H3CH2C H

H H

- Schéma 2 -

H

O

OH

CH3

-H2O

H3CH2C N CH3

H3CH2C N O

 

H

OH

CH3NHOH O

H3CH2C N

H

OH H3CH2C N

CH3

OH

CH3

Le doublet de l'atome d'azote, de l'hydroxylamine, formée à partir de l'hydrochlorure d'hydroxylamine de départ, attaque le carbone du carbonyle. Après élimination d'une molécule d'eau, nous obtenons la nitrone 3 (schéma 2).

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