Développement d'un portail web pour le criblage virtuel sur la grille de calcul

Abstract

Grid computing is currently developing into a major driving force for new approaches towards collaborative large scale science. Several national and international eScience programs have fostered collaboration between researchers from different scientific domains.

In the biomedical field, more precisely in drug discovery for infectious diseases. Grid computing has initiated several projects on large scale in-silico drug screening approaches. The project WISDOM was amongst the first projects in the public domain that made use of grid enabled in-silico docking to simulate the interaction of potential drugs with target proteins. In-silico docking is the first step in the virtual screening process, which is one of the most promising approaches to speed-up and to reduce the costs of the development of new drugs.

Although, many applications have been developed to allow in-silico screening, but a critical barrier of these programs is the lack of a suitable, easy, simple way to use and to provide concise procedures for regular users.

The main goal of this work is to develop a user-friendly web portal to perform virtual screening and to deploy a large number of docking on grid computing. To achieve this goal, the grid computing was used to accelerate research and discovery of new drugs in-silico for infectious diseases.

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Table des matières

1 Introduction 1

1.1 Problèmatique 1

1.2 Notre contribution 2

1.3 Plan du mémoire 2

2 État de l'art 3

2.1 Conception de médicaments in-silico 3

2.2 Criblage virtuel »Vitual Screening» 4

2.2.1 Introduction 4

2.2.2 Découverte de nouveaux médicaments avec le criblage virtuel. . . 6

2.2.3 Les différentes stratégies du criblage virtuel 6

2.2.4 Criblage virtuel à haut débit 7

2.2.5 Conclusion 7

2.3 Docking 9

2.3.1 Introduction 9

2.3.2 Approches du docking 10

2.3.3 Principe du docking 11

2.3.4 Outils de Docking 12

2.3.5 Conclusion 13

2.4 AutoDock 14

2.4.1 Docking avec AutoDock 15

2.4.2 Conclusion 17

2.5 Grille de calcul 18

2.5.1 Introduction 18

2.5.2 Grille de calcul 18

2.5.3 Organisation virtuelle 19

2.5.4 Architecture générale d'une grille de calcul 20

2.5.5 Composants de la grille 21

2.5.6 Fonctionnement de la grille 22

2.5.7 Avantages & Défis de la grille 24

2.5.8 Conclusion 24

2.6 Portail GVSS 26

2.6.1 Introduction 26

2.6.2 La plate-forme GAP 27

2.6.3 Architecture GVSS 28

2.6.4 Conclusion 29

2.7 Plate-formes utilisés 30

2.7.1 WISDOM 30

2.7.2 DIRAC 33

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3 Implémentation 37

3.1 Architecture du système proposée 37

3.2 Outils utilisés 38

3.3 Conception du portail 41

3.4 Développement du portail du web 48

3.4.1 Les services web 48

4 Expérimentation & Résultats 52

4.1 Conclusion 63

5 Conclusion & perspective 64

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Table des figures

1		Processus de conception de médicaments in-silico [11]		4
2		Criblage Virtuel in-silico		5
3		Docking protéine-ligand		10
4		Étapes du Docking		11
5		Illustration de docking/scoring [6]		12
6		Comparaison des programmes de docking [16]		13
7		Procédures de docking avec AutoDock		15
8		La grille de calcul		19
9		Couches de la grille de calcul		21
10		Architecture de grille de calcul [10]		23
11		Portail GVSS		27
12		Architecture Service de criblage virtuel GAP (GVSS) [7]		29
13		Architecture WPE [9]		31
14		Intergiciel DIRAC		33
15		Architecture DIRAC [20]		35
16		Architecture du système proposée		38
17		Workflow soumission de job sur la grille avec Taverna		39
18		Diagramme de classe du portail web		42
19		Cas d'utilisation pour le Ligand		43
20		Cas d'utilisation pour la Protéine		44
21		Cas d'utilisation pour les paramètres de grille		45
22		Cas d'utilisation pour le docking		46
23		Cas d'utilisation pour l'administrateur du portail		47
24		Modèle MVC		48
25		Description des services web implémentés		49
26		Workflow des services web du portail		51
27		Interface d'accueil du portail web		52
28		Interface de création d'un nouveau compte		53
29		Interface d'authentification		53
30		Interface de gestion des utilisateurs		54
31		Interface d'ajout d'un nouveau Ligand		54
32		Interface de liste des Ligands disponibles		55
33		Interface de gestion des protéines		55
34		Interface de modification d'une protéine		56
35		Interface d'ajout de fichier de paramètres de la grille		56
36		Interface d'ajout d'un nouveau projet de docking		57
37		Vérification d'ajout du nouveau projet		57
38		Soumission de job de docking		58
39		Téléchargement du résultat de docking		58

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40

	Fichier log de docking »dlg»	59
41	Soumission du projet de docking ProjectZinc1OKE	59
42	Téléchargement du résultat de docking	60
43	Enregistrement du résultat du job sur la grille de calcul	60
44	Les fichiers dlg 4 glg du docking	60
45	Les fichiers log de docking et de la grille dlg 4 glg	61
46	Téléchargement du résultat des jobs	62
47	Les fichiers des jobs soumis en parallèle	63

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1 Introduction

Par le passé, un grand nombre de médicaments ont étédécouverts tout simplement grâce à l'identification de principes actifs extraits de substances naturelles historiquement utilisées dans la médecine non-conventionnelle, ou même par hasard, ce qu'on nomme »sérendipité». Mais plus le nombre de médicaments connus augmente et plus les probabilités de faire une telle découverte sont faibles. Par la suite, les avancées dans le domaine de la synthèse chimique ont conduit à une démarche de recherche systématique permettant l'élaboration de nouveaux médicaments de plus grande efficacité. La découverte de nouveaux médicaments »drug discovery» est un processus extrêmement long et fastidieux, 12 à 15 ans peuvent s'écouler entre la découverte de la molécule et la mise à disposition du médicament auprès des patients. Les nouvelles méthodes permettant la découverte de nouveaux médicaments se doivent donc d'innover afin de mettre en évidence des molécules encore inconnues ayant un certain potentiel d'activitésur des cibles biologiques connues [Davis et al,2003]. Les outils mis en place doivent être capables de guider les chimistes médicinaux dans le choix des molécules à cribler et à synthétiser.

Les stratégies de criblage virtuel, ou in-silico, sont donc depuis quelques années employées en tant qu'alternative ou de façon complémentaire. Ces techniques sont en général assez faciles à mettre en place, pour un coût bien moindre que les criblages expérimentaux. De plus, l'évolution technologique constante de ces dernières décennies a permis d'accélérer considérablement le temps de calcul nécessaire à la simulation de systèmes complexes ou de bases de données de plusieurs milliers de molécules. Le criblage virtuel est donc aujour-d'hui employédans de nombreux projets, afin de sélectionner, au sein de vastes librairies de molécules, un nombre restreint de composés à cribler expérimentalement.

1.1 Problèmatique

L'axe principal de ce travail se situe dans le domaine de bio-informatique. Plus précisement dans la recherche et la découverte de nouveaux médicaments pour les maladies dangereuses comme: HIV, Ebola, fièvre de dengue,..., par le biais de techniques informatiques. Le défi se situe au niveau de la conception de nouveaux médicaments, qui est un processus long et très onéreux, et au niveau du déployement d'un grand nombre de docking sur la grille de calcul. Cependant, les outils existants sont en manque de moyen simple pour fournir des procédures concises pour les utilisateurs réguliers (biologistes, chimistes, etc) afin d'ar-ranger les ressources pour mener un amarrage moléculaires massif. Par conséquent, ces derniers rencontrent plusieurs difficultés et problèmes lors de l'utilisation de ces applications, ce qui entraîne une grande perte de temps et d'argent afin d'accélérer la recherche de nouveaux traitements pour les maladies négligées.

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1.2 Notre contribution

Notre contribution repose sur le développement d'un portail web pour le criblage virtuel en utilisant la grille de calcul pour faciliter la découverte et la recherche de nouveaux médicaments pour les maladies graves et négligées. Nous proposons une interface conviviale et facile à utiliser pour les utilisateurs non-expérimentés (chimistes, biologistes,

médecins....) en informatique et en grille de calcul. Afin de favoriser l'intéropérabil^itéentre le portail web et les services de grille de calcul, nous proposons une architecture qui permettra une analyse et un traitement fiable des requêtes des utilisateurs finaux.