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La famille des nucléosides monophosphate kinases : importance métabolique, structures et intérêts thérapeutiques

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par Ahmed MEKSEM
Grandes écoles du vivant : agro paris tech - Master 2 Recherche Nutrition et Santé 2006
  

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1.2.3-Les analogues des nucléosides et des nucléotides thérapeutiquement

actifs

1.2.3.1-Définition

Les analogues structuraux des nucléosides et des nucléotides sont des molécules

proches des molécules biologiques du point de vue fonctionnel et structural, ils sont

chimiquement modifiés par substitution, addition ou délétion de groupes ou d'éléments

spéciaux.

La modification peut porter sur :

_ La structure du sucre par inversion, remplacement ou suppression de groupements

hydroxyles, le cycle peut être modifié par ouverture ou par substitution d'atomes qui le

constituent.

_ La structure base azotée par ajout ou suppression de groupements fonctionnels ; dans d'autres cas des hétérocycles de synthèse peuvent être utilisés (Roy, 2004). Les analogues des nucléosides et des nucléotides sont d'importants agents

anticancéreux (chimiothérapeutiques) et antiviraux (réduction de la charge virale) qui

concurrencent les substrats naturels (effet compétitif), ce qui perturbe la synthèse de

l'ADN et /ou de l'ARN et qui a pour conséquence le déclenchement de l'apoptose (

Krishnan et al., 2002).

1.2.3.2-Mécanisme d'action

Les analogues structuraux des nucléotides et des nucléosides sont suffisamment

proches des molécules biologiques pour s'incorporer dans le métabolisme et suffisamment

différents pour le perturber. Leur action se traduit par :

_ la formation d'ADN et/ou d'ARN non fonctionnels ;

_ l'inhibition de l'ADN polymérase responsable de la réplication de l'ADN et donc de la

multiplication cellulaire ;

_ l'inhibition de la transcription de l'ADN en ARN et celle de l'ARN en ADN sous l'effet

de la transcriptase inverse responsable de la réplication des rétrovirus ;

_ le blocage de la traduction de la protéine correspondante (thérapie antisens).

1.2.3.3-Administration

Les analogues de nucléotides et de nucléosides (par exemple le ddI ou didanosine

(VIDEX®) analogue de l'adénosine, le 3TC ou lamivudine (EPIVIR®) analogue de la

cytidine, le ténofovir (VIREAD®).....) sont généralement administrés sous forme de (désoxy) ribonucléosides. Ils sont administrés sous forme inactive, ils sont qualifiés pour cela de promédicaments. L'entrée dans la cellule des composés triphosphates métaboliquement actifs est impossible [du fait de leur charge fortement négative ils ne peuvent traverser la membrane cellulaire et donc ne peuvent entrer dans la cellule où ils peuvent agir]. Ils deviennent actifs seulement après leur transformation en dérivés triphosphates, grâce aux Nucléosides Mono Phosphates Kinases (NMPK), et aux nucléosides diphosphates kinases ou NDPK de la cellule hôte ou de celles du virus présent dans la cellule.

1.2.3.4-Effets secondaires

Les analogues nucléosidiques ont été les premiers traitements à être utilisés contre le

SIDA, seuls d'abord puis en association. Le recul permet de voir le bénéfice évident de ces traitements. Mais des effets indésirables sont connus et nombreux pour chaque classe.

Les analogues de nucléosides peuvent être incorporés dans l'ADN de la cellule normale, menant à la toxicité et à la mort cellulaires et à des effets secondaires tels que : l'hypertension, la diarrhée, la fonte musculaire, les hypertrophies du foie et du pancréas, la neuropathie périphérique, l'anémie et les maux de tête. A l'échelle cellulaire la mitochondrie est la composante la plus sensible aux analogues nucléosidiques, car l'ADN mitochondrial ne possède pas de système de réparation. La présence d'un grand nombre de mitochondries endommagées donne lieu à une production excessive d'acide lactique qui correspond à une augmentation du taux d'acide lactique (sous forme de lactates) dans le plasma sanguin accompagnée d'une baisse du pH, du CO2 total et des bicarbonates. Lorsque le taux d'acide lactique dans le sang s'élève considérablement, une affection appelée acidose lactique se produit, ces symptômes sont : la fatigue, des douleurs

abdominales, un essoufflement et des nausées.

Les analogues de nucléosides pourraient jouer un rôle dans la survenue du syndrome

de lipodystrophie. Cette appellation recouvre plusieurs syndromes différents, qui peuvent

s'associer, lesquels correspondent à des troubles du métabolisme des graisses. D'une part, la perte de masse graisseuse ou lipoatrophie, affectant particulièrement le visage, les membres supérieurs et inférieurs, les fesses (elle ne doit pas être confondue avec le syndrome de dénutrition ou wasting syndrome) et d'autre part une obésité tronculaire avec graisse périviscérale, une hypertophie mammaire et une masse graisseuse au niveau de la nuque (bosse de bison). Enfin la dyslipémie (anomalies des lipides sanguins) est parfois incluse, à tort, dans le terme de lipodystrophie. Elle est mise en évidence par le bilan lipidique avec dosage du cholestérol et des triglycérides dans le sang (Hosein, 2001).

Le même auteur rapporte dans sa publication, que des chercheurs en France ont comparé l'effet de diverses combinaisons de nucléosides sur la production de graisses et d'insuline dans l'organisme, leurs résultats laissent penser que l'usage à long terme d'analogues nucléosidiques donnerait lieu à des pertes de graisses sous-cutanées. De plus, les

sujets recevant le d4T se sont avérés plus susceptibles d'avoir un taux de triglycérides élevé dans le sang.

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