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La famille des nucléosides monophosphate kinases : importance métabolique, structures et intérêts thérapeutiques

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par Ahmed MEKSEM
Grandes écoles du vivant : agro paris tech - Master 2 Recherche Nutrition et Santé 2006
  

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1.3-Mécanisme catalytique

L'étude réalisée en 2004 par Segura-Penas et al., sur les changements

conformationnels de l'UMP/CMP kinase humaine induits par la liaison des substrats, a

montré clairement que le transfert de phosphate par les NMPK s'effectue selon un mode dit

bi-bibi : c'est à dire que le mécanisme comporte un complexe intérmédiaire constitué de

l'enzyme et des deux substrats.

1.4-Rôles physiologiques et pharmacologiques des NMPK

Les NMPK maintiennent, avec les NDPK, les concentrations de NTP nécessaires à la

synthèse des acides nucléiques et des phospholipides et au recyclage des seconds messagers

(GMPc, AMPc..).

Ces rôles, si importants, font des NMPK des cibles potentielles pour le développement

de nouvelles drogues antibactériennes et antivirales (Hible et al, 2005).

Les études biochimiques montrent que les tissus humains contiennent quatre NMPK :

une Thymidinylate Kinase (TK), une Urydilate-Cytidilate Kinase (U/CK), plusieurs

isoformes de la Guanylates Kinases (GK) et cinq isoformes de l'Adénylate Kinase (AK :

AK1-AK5 : Van Rompav et al, 2000).

Un sixième isoforme de l'AK a été mis en évidence par Ren et al, en 2005 dans les

noyaux des cellules humaines.

A la différence des eucaryotes, les procaryotes contiennent cinq NMPK, car l'UMP et

le CMP sont phosphorylés par deux enzymes distinctes (UMPK et CMPK respectivement).

Les NMPK bactériennes interviennent dans la croissance et la multiplication

cellulaire, elles présentent une grande variabilité dans les propriétés structurales et

catalytiques par rapport à leurs homologues humains (Tourneux et al, 1998 ; Munier-

Lehmann et al, 2003).

En plus, de leur rôle dans le turn over des nucléotides, les NMPK bactériennes sont

exigées pour l'activation pharmacologique des analogues de nucléotides et de nucléosides

utilisés comme agents thérapeutiques (Van Rompav et al, 2000).

1.5-Structure tridimensionnelle des NMPK

Les différentes structures cristallographiques des NMPK libres ou liées aux substrats ou à

des analogues des substrats, montrent qu'elles adoptent généralement une forme monomérique (sauf pour certaines telle l'UMPK bactérienne) et présentent toutes trois domaines qui différent selon leurs propriétés structurales et fonctionnelles:

_ Un domaine central (Core) : il contient généralement un feuillet de cinq brins b

parallèles limités de chaque côté par des hélices a généralement au nombre de huit ; ce

domaine rigide très conservé contient la boucle-P (P-loop, p- pour phosphate) qui joue un

rôle important dans le transfert du phosphate ; la boucle-P est caractérisée par une

séquence très conservée : Gly-X-X-X-X-Gly-Lys. [Séquence consensus valable chez les

NMP kinases, mais il existe d'autres P-loops de séquences consensus légèrement

différentes chez d'autres kinases] (Berg et al, 2002 ; Pasti et al, 2003).

_ Un domaine de liaison des NMP (NMPbind) : c'est un segment de 47 aa pour les GKs et

de 29 aa pour les autres NMPK, il est composé, pour les GKs, de quatre feuillets b et

d'une petite hélice a et d'hélices pour les autres NMPK. Le domaine de liaison avec les

NMP de la CMPK d'E. coli contient, par rapport aux autres NMPK, une insertion

d'environ 40 aa (deux hélices a et trois brins b).

_ Un domaine LID (couvercle) qui recouvre le donneur de phosphate dans le site actif : c'est un segment composé de 37 aa pour les AKs de type long et d'une petite boucle de 10

aa pour les autres NMPK (Yan, 1999).

Le nombre d'hélices et de brins de chaque domaine peut varier d'une NMPK à une autre.

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