Partie III. Etude et caractérisation des
différents mélanges PDLLA/IB
III.1. Microscopie électronique à balayage (MEB)
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III.2. Spectroscopie infrarouge à transformé de
fourrier (IRTF)
III.3. Analyse cristallographique des différents
échantillions
III.4. Tests de dissolution in vitro de l'ibuprofène
III.4.1. Effet du taux d'enrobage
III.4.2. Effet de la masse moléculaire de la matrice PDLLA
III.4.3. Effet du pH du milieu du dissolution
III.4.4. Effet de la méthode de préparation des
mélanges
III.5. Interactions ibuprofène/poly(D,L-acide lactique)
Conclusion générale ..
Références bibliographiques .
LISTE DES FIGURES
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Figure 1. Production de l'acide lactique à partir des
ressources renouvelables
Figure 2. Différents isomères optiques de l'acide
lactique .
Figure 3. méthodes de synthèse du PLA ..
Figure 4. Synthèse de PLA par polycondensation direct .
Figure 5. Polymérisation à l'état solide
Figure 6. Synthèse de PLA par polymérisation par
ouverture de cycle
Figure 7. Les différents isomères du lactide
Figure 8. Polymérisation par ouverture de cycle anionique
Figure 9. Polymérisation par ouverture de cycle cationique
Figure 10. Mécanisme de coordination-insertion
Figure 11. Octoate d'étain
Figure 12. Polymérisation de lactide par le
mécanisme coordination-insertion catalysé
par l'octoate d'étain .
Figure 13. Hydrolyse de poly(acide lactique) dans un milieu
alcalin ..
Figure 14. Hydrolyse de poly(acide lactique) dans un milieu acide
Figure 15. Mécanisme de dégradation de poly(acide
lactique)
Figure 16. Processus de préparation sans solvant de
poly(acide lactique) ..
Figure 17. Structure de l'ibuprofène
Figure 18. La structure des deux principaux métabolites de
l'ibuprofène
Figure 19. la structure des deux autres métabolites de
l'IB .
Figure 20. La structure des deux formes
énantiomèriques de l'IB ..
Figure 21. Solubilité de l'ibuprofène en fonction
du pH .
Figure 22. Formation d'un dimère cyclique entre deux
molécules d'IB .
Figure 23. Conversion de R(?)-ibuprofène en
S(+)-ibuprofène au moyen d'une activité catalytique de l'acyl
coenzyme thioestérase
Figure 24. Profiles d'absorptions cumulatifs
moyens des énantiomères de l'IB après
une administration séparée de l'IB racémique
et de chaque énantiomère
Figure 25. Plage
thérapeutique d'un principe actif : Application par un système
à libération contrôlée de principes actifs
comparé à un système d'administration par
injection .
Figure 26. Différentes voies d'administration
Figure 27. Processus de perméation transdermale
Figure 28. Anatomie de la partie gastro-intestinal humaine
Figure 29. Différentes régions de la partie
respiratoire humaine .
Figure 30. Différents types de profiles de
libération de principes actifs .
Figure 31. Libération d'un principe actif à partir
d'un système réservoir : (a) système implantable ou oral,
(b) système transdermale .
Figure 32. Libération d'un principe
actif à partir d'un système matriciel à
libération
contrôlée
Figure 33. Libération du
principe actif à partir des systèmes biodégradables :
(a)
érosion volumique, (b) érosion superficielle
Figure 34. Clivage de squelette polymère .
Figure 35. Libération du principe actif à partir
des systèmes à gonflement contrôlé : (a)
système réservoir, (b) système matriciel
Figure 36. Pompe osmotique
Figure 37. Modèle de Ringsdorf pour le conjugué
polymère-principe actif .
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Figure 38. Différentes formes architecturales des
polymères linéaires
Figure 39. Différentes formes architecturales des
polymères branchés
Figure 40. Différentes formes architecturales des
polymères réticulés
Figure 41. Vecteurs pharmaceutiques
Figure 42. Trois principaux types de micelles a base de block
copolymère linéaire (a) micelle de block copolymère
commun, (b) micelle de conjugué block copolymèreprincipe actif,
(c) micelle de complexe block ionomère
Figure 43. Procédures
de chargement de principes actifs : (A) équilibre simple, (B)
dialyse, (C) émulsion o/w, (D) solution casting, et (E)
lyophilisation ..
Figure 44. Formation des vésicules a base des
copolymères di- et triblock ..
Figure 45. Les deux modèles de particules utilisées
en libération contrôlée .
Figure 46. Libération de principes actifs a partir
d'hydrogels sensibles aux stimuli et
intelligents
Figure 47. Application de poly(acide lactique) .
Figure 48.
Les stratégies de ciblage d'un principe actif (PA) anticancéreux.
(A) libération du PA tant au niveau des tissus tumoraux que les tissus
sains, (B) libération du PA dans la tumeur et internalisation du PA par
les cellules tumorales, (C) internalisation du vecteur suite a l'interaction
spécifique entre la molécule de reconnaissance attachée a
la surface du vecteur et son récepteur sur la membrane des cellules
cibles, (D) libération du PA en réponse a l'environnement ou a un
stimulus
externe
Figure 49. Libération de la bléomycine
a partir de BLM-PDLLA dans le milieu
physiologique (pH 7,4 a 37°C) .
Figure 50. Variation de
la concentration de BLM dans les tissus sous-cutanés autour de
site d'implantation
Figure 51. Cinétique de
libération de paclitaxel a partir des nanoparticules de PDLLA
préparées dans le dichlorométhane comme
solvant organique .
Figure 52. Profils de libération de gentamycine a
partir de l'acier inoxydable recouvert
de PDLLA ..
Figure 53. Libération in vitro de nile
rouge (NR) et coumarine-6 (Coum-6) a partir des
particules de PDLLA dans un système biphasique
(hexane/solution tampon) .
Figure 54. Montage de polymérisation
azéotropique de D,L-acide lactique dans une
atmosphère inerte ..
Figure 55. Montage de la méthode d'évaporation de
solvant sous vide
Figure 56. Montage de la méthode de fusion a chaud
Figure 57. Courbe d'étalonnage de l'ibuprofène a pH
7,4
Figure 58. Courbe d'étalonnage de l'ibuprofène a pH
5,8
Figure 59. Représentation schématique d'une cellule
de dissolutest
Figure 60. Courbes de TG/DTG obtenus a 10 °C/min sous
atmosphère d'azote pour le
poly(D,L - acide lactique) de différentes masses
moléculaires
Figure 61. Les thermogrammes DSC des trois
polymères PDLLA obtenus a une vitesse
de chauffage de 10 °C/min
Figure 62. Les spectres IRTF
des trois polymères PDLLA : (a) PDLLA 1000, (b)
PDLLA 3000 et (c) PDLLA 9000 Da) .
Figure 63. Les spectres DRX
de poly(D,L-acide lactique) : (a) PDLLA 1000, (b)
PDLLA 3000 et (c) PDLLA 9000 Da
Figure 64. Courbe de TG/DTG
obtenu a 10 °C/min sous atmosphère d'azote pour
l'ibuprofène pur
Figure 65. Courbe DSC de l'ibuprofène pur .
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Figure 66. Spectre IRTF de l'ibuprofène pur
Figure 67. Spectre DRX de l'ibuproféne pur
Figure 68. Micrographies électronique à balayage :
(a) Ibuprofène, (b) Poly(D,L-acide lactique), (c) Mélanges
physiques, (d) Mélanges en fusion et (e) Mélanges par
évaporation de solvant ...
Figure 69. Spectre IRTF des produits purs
(a) ibuprofène pur, (b) PDLLA 3000 pur, et des mélanges physiques
(c) IB+5%PDLLA, (d) IB+15%PDLLA et (e)
IB+25%PDLLA .
Figure 70. Spectre IRTF des produits purs (a)
ibuprofène pur, (b) PDLLA 3000 pur, et
des mélanges à fusion (c) IB+5%PDLLA, (d)
IB+15%PDLLA et (e) IB+25%PDLLA
Figure 71. Spectre IRTF des produits purs
(a) ibuprofène pur, (b) PDLLA 3000 pur, et des mélanges par
évaporation de solvant (c) IB+5%PDLLA, (d) IB+15%PDLLA et (e)
IB+25%PDLLA
Figure 72. Spectre IR-TF dans la région
spectrale du carbonyle. (A) Mélanges physiques, (B) Mélanges
à fusion et (C) Mélanges par évaporation de solvant de IB
et PDLLA3000. (a) IB, (b) PDLLA, (c) IB+5%PDLLA, (d) IB+15%PDLLA et (e)
IB+25%PDLLA .
Figure 73. Diffraction des rayons X sur poudre
de (a) PDLLA3000, (b) IB pur, (c) IB+5%PDLLA3000 (F5), (d) IB+15%PDLLA3000
(F15) et (e) IB+25%PDLLA3000
(F25) ..
Figure 74. Diffraction des rayons X sur poudre des
produits purs (IB et PDLLA3000) et de la formulation F25 (mélange
physique) dans les intervalles des angles 2è de (1) 5,0°-
7,0°, (2) 11,5°-13,0°, (3) 16,0°-17,2°
et (4) 19,5°-23,0°
Figure 75. Diffraction des rayons X sur poudre
de (a) PDLLA3000, (b) IB pur, (c) IB+5%PDLLA3000 (F5), (d) IB+15%PDLLA3000
(F15) et (e) IB+25%PDLLA3000
(F25)
Figure 76. Diffraction des rayons X sur poudre des
produits purs (IB et PDLLA3000) et de la formulation F25 (mélange de
fusion à chaud) dans les intervalles des angles 2è de
(1) 5,0°-7,0°, (2) 11,5°-13,0°, (3)
16,0°-17,2° et (4) 19,5°-23,0° ..
Figure 77. Diffraction
des rayons X sur poudre de (a) PDLLA3000, (b) IB pur, (c) IB+5%PDLLA3000 (F5),
(d) IB+15%PDLLA3000 (F15) et (e) IB+25%PDLLA3000
(F25)
Figure 78. Diffraction des rayons X sur poudre des
produits purs (IB et PDLLA3000) et de la formulation F25 (mélange par
évaporation de solvant) dans les intervalles des
angles 2è de (1) 5,0°-7,0°, (2)
11,5°-13,0°, (3) 16,0°-17,2° et (4) 19,5°-23,0°
.
Figure 79. Effet du taux d'enrobage sur les cinétiques de
libération de l'IB à partir des microgranules de PDLLA à
pH 7,4. (a) mélanges physiques, (b) mélanges en fusion et
(c) mélanges par évaporation de solvant
Figure
80. Effet du taux d'enrobage sur les cinétiques de libération de
l'IB à partir des microgranules de PDLLA à pH 5,8. (a)
mélanges physiques, (b) mélanges en fusion et
(c) mélanges par évaporation de solvant
Figure
81. Effet de la masse moléculaire de PDLLA sur les cinétiques de
libération de l'IB à pH 7,4. (a) mélanges physiques, (b)
mélanges en fusion et (c) mélanges par
évaporation de solvant
Figure 82. Effet de la masse
moléculaire de PDLLA sur les cinétiques de libération de
l'IB à pH 5,8. (a) mélanges physiques, (b) mélanges en
fusion et (c) mélanges par
évaporation de solvant
Figure 83. Effet du pH sur la cinétique de
libération de l'ibuprofène pur
Figure 84. Effet du pH sur la cinétique de
libération de l'IB à partir de la formulation
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F5 : (a) mélange physique, (b) mélange en fusion et
(c) mélange par évaporation de solvant
Figure 85. Effet du pH
sur la cinétique de libération de l'IB à partir de la
formulation F15 : (a) mélange physique, (b) mélange en fusion et
(c) mélange par évaporation de
solvant
Figure 86. Effet du pH sur la cinétique de
libération de l'IB à partir de la formulation F25 : (a)
mélange physique, (b) mélange en fusion et (c) mélange par
évaporation de
solvant
Figure 87. Effet de la méthode
préparation des mélanges PDLLA/IB sur les profils de
libération de l'IB à partir de microgranules enrobés
à différents taux d'enrobage (5, 15
et 25%) en tampon phosphate de pH 7,4 à 37°C
Figure 88. Schéma représentatif d'éventuelles
interactions dans les dispersions solides IB/PDLLA. (a) dimère
symétrique d'IB, (b) PDLLA seul et (c) IB liée à la
chaîne de
PDLLA par une liaison hydrogène
LISTE DES ABRÉVIATIONS ET SYMBOLES
Les
abréviations
Polymères
PLA : Poly(acide lactique)
L-PLA (ou PLLA) : Poly(L-acide lactique) D-PLA (ou PDLA) :
Poly(D-acide lactique)
DL-PLA (ou PDLLA) : Poly(D,L-acide lactique)
PCL : PolyCaproLactone
PPC : PolyPropylène Carbonate
PE : PolyEthylène
PS : PolyStyrène
PP : PolyPropylène
PVP : Polyvinylpyrrolidone
PET : Polyéthylènetériphtalate
PLGA : Poly(acide lactide-co-glycolide) MPEG : Méthoxy
polyéthylène glycol HPMC : Hydroxypropylméthylcellulose
Ddex : DEAE dextran
Principes actifs
AINS : Anti-Inflammatoire Non Stéroïdiens
IB : Ibuprofène PTX : Paclitaxel BLM :
Bléomycine
BLM-SOL : Solution de la bléomycine
Autres :
CoA : Coenzyme A
pH : Potentiel Hydrogène Sn(Oct)2 : Octoate
d'étain
USA : Etats Unis d'Amérique
UK : Royaume-Uni
Drug ou PA : Principe actif
DSC : Analyse enthalpique différentielle COX :
cyclo-oxygénase
PEGylation : conjugué polyéthylène
glycol-principe actif
ADN : Acide désoxyribonucléique
UV : Ultraviolet
ATR : Cristal à réflexion totale
atténuée IR-TF : Infrarouge à transformée de
fourrier
CrEL : Huile de recin polyoxyélhylée DRX :
Diffraction des rayons X
MEB : Microscopie électronique à balayage
ATD : Analyse différentielle thermique ATG : Analyse
thermogravimétrique LMO : Laboratoire des matériaux organiques
DMF : N,N-diméthylformamide
Les symboles
Caractères grecques :
ëmax : Longueur d'onde maximale ?r :
Viscosité relative
?sp : Viscosité spécifique
[?] : Viscosité intrinsèque
í : Fréquence
Caractères latins :
Mw : Masse Moléculaire Moyenne en poids Tf :
Température de fusion
Tg : Température de transition vitreuse Td :
Température de décomposition
Mv : Masse moléculaire moyenne
viscosimétrique
K : Kelvin
MPa : Millipascale mg : milligramme ug/g : Microgramme par
gramme
um : Micromètre h : Heure
cfu : colony-forming unit
m : mètre
cm : Centimètre
nm : Nanomètre
um : Micromètre
mmHg : Millimètre mercure
KV : Kilovolt
mA : Milliampère min : Minute
l : Litre
ml : Millilitre
mW : Milliwatt
cps : Cycle par seconde
Å : Angström
mol : Mole
R : Rectus (ou droit)
S : Sinister (ou gauche)
pKa : Constante d'acidité
ÄHfus : Enthalpie de fusion
ÄHsub : Enthalpie de sublimation ÄHvap : Enthalpie
de vaporisation Z : Nombre de motifs par maille
tmax : Temps de la concentration maximale Cmax : Concentration
maximale de plasma t1/2 : Période de demi-vie
t : Temps
C : Concentration
Tc : Température de cristallisation
Xc : Taux de cristallinité
dm/dt : Différentielle de la masse M : Masse
ÄHf : Enthalpie de fusion
Cp : Capacité calorifique
Unités de mesure :
KJmol-1 : Kilojoule par mole
JK-1g-1 : Joule par Kelvin par gramme
Liste des tableaux
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1. Propriétés thermiques typiques de
poly(acide lactique) . 16
Tableau 2. Propriétés mécaniques typiques de
poly(acide lactique) 17
Tableau 3. Les microorganismes responsables de la
dégradation de PLA .. 24
Tableau 4. Les principaux acteurs de la production de PLA
à travers le monde . 25
Tableau 5. Les différents impuretés
détectées dans l'ibuprofène 31
Tableau 6. Solubilité de l'ibuprofène dans des
solvants organiques 31
Tableau 7. Caractéristiques physiques de
l'ibuprofène 32
Tableau 8. Caractéristiques chimiques de
l'ibuprofène 32
Tableau 9. Quelques propriétés physicochimiques de
l'IB .. 32
Tableau 10. Donnée cristallographiques sur la maille
d'ibuprofène 33
Tableau 11. Disponibilité des formes galéniques
dans l'Europe et les Etats-Unis (%) 34
Tableau 12. Physiologie de la partie gastro-intestinale humaine .
45
Tableau 13. Méthodes de synthèse des
différents types de nano et microparticules 62
Tableau 14. Constitution des formulations préparées
.. 79
Tableau 15. Constitution des comprimés . 83
Tableau 16. Les masses viscosimétriques de PLA pour chaque
temps de
polymérisation .. 84
Tableau 17. Les différents informations sur le PDLLA
données par DSC .. 88
Tableau 18. Les bandes d'absorption infrarouge
caractéristiques de l'ibuprofène pur... 92 Tableau 19.
Diffraction des rayons X des différentes formulations de
l'ibuprofène
avec le PDLLA 3000 103
Liste des schémas
LISTE DES SCHÉMAS
Schéma 1. Processus de biodégradation des
polymères biodégradables . 21
Schéma 2. Représentation de la liaison ester entre
la chaîne polymère et le principe
actif (Acrylique/IB) .. 65
Schéma 3. Possibilité
d'une liaison électrostatique entre le polymère et le principe
actif (DEAE/IB) 66
Schéma 4. Possibilité d'une hydrogène entre
le polymère et le principe actif (PVP/IB) 66
Schéma 5. Réaction de polymérisation par
polycondensation azéotropique 98
Schéma 6. Mécanisme réactionnel de la
synthèse de PLA en présence d'un catalyseur (SnCl2) . 100
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