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Etude des interactions de mélanges (polymères biodégradables/principe actif) obtenus par différentes méthodes de préparations

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par L'hachemi AZOUZ
Université A/Mira-Bejaia - Magister 2010
  

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Partie III. Etude et caractérisation des différents mélanges PDLLA/IB

III.1. Microscopie électronique à balayage (MEB)

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III.2. Spectroscopie infrarouge à transformé de fourrier (IRTF)

III.3. Analyse cristallographique des différents échantillions

III.4. Tests de dissolution in vitro de l'ibuprofène

III.4.1. Effet du taux d'enrobage

III.4.2. Effet de la masse moléculaire de la matrice PDLLA

III.4.3. Effet du pH du milieu du dissolution

III.4.4. Effet de la méthode de préparation des mélanges

III.5. Interactions ibuprofène/poly(D,L-acide lactique)

Conclusion générale ..

Références bibliographiques .

LISTE DES FIGURES

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Figure 1. Production de l'acide lactique à partir des ressources renouvelables

Figure 2. Différents isomères optiques de l'acide lactique .

Figure 3. méthodes de synthèse du PLA ..

Figure 4. Synthèse de PLA par polycondensation direct .

Figure 5. Polymérisation à l'état solide

Figure 6. Synthèse de PLA par polymérisation par ouverture de cycle

Figure 7. Les différents isomères du lactide

Figure 8. Polymérisation par ouverture de cycle anionique

Figure 9. Polymérisation par ouverture de cycle cationique

Figure 10. Mécanisme de coordination-insertion

Figure 11. Octoate d'étain

Figure 12. Polymérisation de lactide par le mécanisme coordination-insertion catalysé

par l'octoate d'étain .

Figure 13. Hydrolyse de poly(acide lactique) dans un milieu alcalin ..

Figure 14. Hydrolyse de poly(acide lactique) dans un milieu acide

Figure 15. Mécanisme de dégradation de poly(acide lactique)

Figure 16. Processus de préparation sans solvant de poly(acide lactique) ..

Figure 17. Structure de l'ibuprofène

Figure 18. La structure des deux principaux métabolites de l'ibuprofène

Figure 19. la structure des deux autres métabolites de l'IB .

Figure 20. La structure des deux formes énantiomèriques de l'IB ..

Figure 21. Solubilité de l'ibuprofène en fonction du pH .

Figure 22. Formation d'un dimère cyclique entre deux molécules d'IB .

Figure 23. Conversion de R(?)-ibuprofène en S(+)-ibuprofène au moyen d'une activité catalytique de l'acyl coenzyme thioestérase
Figure 24. Profiles d'absorptions cumulatifs moyens des énantiomères de l'IB après

une administration séparée de l'IB racémique et de chaque énantiomère
Figure 25. Plage thérapeutique d'un principe actif : Application par un système à libération contrôlée de principes actifs comparé à un système d'administration par

injection .

Figure 26. Différentes voies d'administration

Figure 27. Processus de perméation transdermale

Figure 28. Anatomie de la partie gastro-intestinal humaine

Figure 29. Différentes régions de la partie respiratoire humaine .

Figure 30. Différents types de profiles de libération de principes actifs .

Figure 31. Libération d'un principe actif à partir d'un système réservoir : (a) système implantable ou oral, (b) système transdermale .
Figure 32. Libération d'un principe actif à partir d'un système matriciel à libération

contrôlée
Figure 33. Libération du principe actif à partir des systèmes biodégradables : (a)

érosion volumique, (b) érosion superficielle

Figure 34. Clivage de squelette polymère .

Figure 35. Libération du principe actif à partir des systèmes à gonflement contrôlé : (a)

système réservoir, (b) système matriciel

Figure 36. Pompe osmotique

Figure 37. Modèle de Ringsdorf pour le conjugué polymère-principe actif .

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Figure 38. Différentes formes architecturales des polymères linéaires

Figure 39. Différentes formes architecturales des polymères branchés

Figure 40. Différentes formes architecturales des polymères réticulés

Figure 41. Vecteurs pharmaceutiques

Figure 42. Trois principaux types de micelles a base de block copolymère linéaire (a) micelle de block copolymère commun, (b) micelle de conjugué block copolymèreprincipe actif, (c) micelle de complexe block ionomère
Figure 43. Procédures de chargement de principes actifs : (A) équilibre simple, (B)

dialyse, (C) émulsion o/w, (D) solution casting, et (E) lyophilisation ..

Figure 44. Formation des vésicules a base des copolymères di- et triblock ..

Figure 45. Les deux modèles de particules utilisées en libération contrôlée .

Figure 46. Libération de principes actifs a partir d'hydrogels sensibles aux stimuli et
intelligents

Figure 47. Application de poly(acide lactique) .
Figure 48. Les stratégies de ciblage d'un principe actif (PA) anticancéreux. (A) libération du PA tant au niveau des tissus tumoraux que les tissus sains, (B) libération du PA dans la tumeur et internalisation du PA par les cellules tumorales, (C) internalisation du vecteur suite a l'interaction spécifique entre la molécule de reconnaissance attachée a la surface du vecteur et son récepteur sur la membrane des cellules cibles, (D) libération du PA en réponse a l'environnement ou a un stimulus

externe
Figure 49. Libération de la bléomycine a partir de BLM-PDLLA dans le milieu

physiologique (pH 7,4 a 37°C) .
Figure 50. Variation de la concentration de BLM dans les tissus sous-cutanés autour de

site d'implantation
Figure 51. Cinétique de libération de paclitaxel a partir des nanoparticules de PDLLA

préparées dans le dichlorométhane comme solvant organique .
Figure 52. Profils de libération de gentamycine a partir de l'acier inoxydable recouvert

de PDLLA ..
Figure 53. Libération in vitro de nile rouge (NR) et coumarine-6 (Coum-6) a partir des

particules de PDLLA dans un système biphasique (hexane/solution tampon) .
Figure 54. Montage de polymérisation azéotropique de D,L-acide lactique dans une

atmosphère inerte ..

Figure 55. Montage de la méthode d'évaporation de solvant sous vide

Figure 56. Montage de la méthode de fusion a chaud

Figure 57. Courbe d'étalonnage de l'ibuprofène a pH 7,4

Figure 58. Courbe d'étalonnage de l'ibuprofène a pH 5,8

Figure 59. Représentation schématique d'une cellule de dissolutest
Figure 60. Courbes de TG/DTG obtenus a 10 °C/min sous atmosphère d'azote pour le

poly(D,L - acide lactique) de différentes masses moléculaires
Figure 61. Les thermogrammes DSC des trois polymères PDLLA obtenus a une vitesse

de chauffage de 10 °C/min
Figure 62. Les spectres IRTF des trois polymères PDLLA : (a) PDLLA 1000, (b)

PDLLA 3000 et (c) PDLLA 9000 Da) .
Figure 63. Les spectres DRX de poly(D,L-acide lactique) : (a) PDLLA 1000, (b)

PDLLA 3000 et (c) PDLLA 9000 Da
Figure 64. Courbe de TG/DTG obtenu a 10 °C/min sous atmosphère d'azote pour

l'ibuprofène pur

Figure 65. Courbe DSC de l'ibuprofène pur .

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Figure 66. Spectre IRTF de l'ibuprofène pur

Figure 67. Spectre DRX de l'ibuproféne pur

Figure 68. Micrographies électronique à balayage : (a) Ibuprofène, (b) Poly(D,L-acide lactique), (c) Mélanges physiques, (d) Mélanges en fusion et (e) Mélanges par évaporation de solvant ...
Figure 69. Spectre IRTF des produits purs (a) ibuprofène pur, (b) PDLLA 3000 pur, et des mélanges physiques (c) IB+5%PDLLA, (d) IB+15%PDLLA et (e)

IB+25%PDLLA .
Figure 70. Spectre IRTF des produits purs (a) ibuprofène pur, (b) PDLLA 3000 pur, et

des mélanges à fusion (c) IB+5%PDLLA, (d) IB+15%PDLLA et (e) IB+25%PDLLA
Figure 71. Spectre IRTF des produits purs (a) ibuprofène pur, (b) PDLLA 3000 pur, et des mélanges par évaporation de solvant (c) IB+5%PDLLA, (d) IB+15%PDLLA et (e)

IB+25%PDLLA
Figure 72. Spectre IR-TF dans la région spectrale du carbonyle. (A) Mélanges physiques, (B) Mélanges à fusion et (C) Mélanges par évaporation de solvant de IB et PDLLA3000. (a) IB, (b) PDLLA, (c) IB+5%PDLLA, (d) IB+15%PDLLA et (e)

IB+25%PDLLA .
Figure 73. Diffraction des rayons X sur poudre de (a) PDLLA3000, (b) IB pur, (c) IB+5%PDLLA3000 (F5), (d) IB+15%PDLLA3000 (F15) et (e) IB+25%PDLLA3000

(F25) ..
Figure 74. Diffraction des rayons X sur poudre des produits purs (IB et PDLLA3000) et de la formulation F25 (mélange physique) dans les intervalles des angles 2è de (1) 5,0°-

7,0°, (2) 11,5°-13,0°, (3) 16,0°-17,2° et (4) 19,5°-23,0°
Figure 75. Diffraction des rayons X sur poudre de (a) PDLLA3000, (b) IB pur, (c) IB+5%PDLLA3000 (F5), (d) IB+15%PDLLA3000 (F15) et (e) IB+25%PDLLA3000

(F25)
Figure 76. Diffraction des rayons X sur poudre des produits purs (IB et PDLLA3000) et de la formulation F25 (mélange de fusion à chaud) dans les intervalles des angles 2è de

(1) 5,0°-7,0°, (2) 11,5°-13,0°, (3) 16,0°-17,2° et (4) 19,5°-23,0° ..
Figure 77. Diffraction des rayons X sur poudre de (a) PDLLA3000, (b) IB pur, (c) IB+5%PDLLA3000 (F5), (d) IB+15%PDLLA3000 (F15) et (e) IB+25%PDLLA3000

(F25)
Figure 78. Diffraction des rayons X sur poudre des produits purs (IB et PDLLA3000) et de la formulation F25 (mélange par évaporation de solvant) dans les intervalles des

angles 2è de (1) 5,0°-7,0°, (2) 11,5°-13,0°, (3) 16,0°-17,2° et (4) 19,5°-23,0° .
Figure 79. Effet du taux d'enrobage sur les cinétiques de libération de l'IB à partir des microgranules de PDLLA à pH 7,4. (a) mélanges physiques, (b) mélanges en fusion et

(c) mélanges par évaporation de solvant
Figure 80. Effet du taux d'enrobage sur les cinétiques de libération de l'IB à partir des microgranules de PDLLA à pH 5,8. (a) mélanges physiques, (b) mélanges en fusion et

(c) mélanges par évaporation de solvant
Figure 81. Effet de la masse moléculaire de PDLLA sur les cinétiques de libération de l'IB à pH 7,4. (a) mélanges physiques, (b) mélanges en fusion et (c) mélanges par

évaporation de solvant
Figure 82. Effet de la masse moléculaire de PDLLA sur les cinétiques de libération de l'IB à pH 5,8. (a) mélanges physiques, (b) mélanges en fusion et (c) mélanges par

évaporation de solvant

Figure 83. Effet du pH sur la cinétique de libération de l'ibuprofène pur

Figure 84. Effet du pH sur la cinétique de libération de l'IB à partir de la formulation

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F5 : (a) mélange physique, (b) mélange en fusion et (c) mélange par évaporation de solvant
Figure 85. Effet du pH sur la cinétique de libération de l'IB à partir de la formulation F15 : (a) mélange physique, (b) mélange en fusion et (c) mélange par évaporation de

solvant
Figure 86. Effet du pH sur la cinétique de libération de l'IB à partir de la formulation F25 : (a) mélange physique, (b) mélange en fusion et (c) mélange par évaporation de

solvant
Figure 87. Effet de la méthode préparation des mélanges PDLLA/IB sur les profils de libération de l'IB à partir de microgranules enrobés à différents taux d'enrobage (5, 15

et 25%) en tampon phosphate de pH 7,4 à 37°C
Figure 88. Schéma représentatif d'éventuelles interactions dans les dispersions solides IB/PDLLA. (a) dimère symétrique d'IB, (b) PDLLA seul et (c) IB liée à la chaîne de

PDLLA par une liaison hydrogène

LISTE DES ABRÉVIATIONS ET SYMBOLES
Les abréviations

Polymères

PLA : Poly(acide lactique)

L-PLA (ou PLLA) : Poly(L-acide lactique) D-PLA (ou PDLA) : Poly(D-acide lactique)

DL-PLA (ou PDLLA) : Poly(D,L-acide lactique)

PCL : PolyCaproLactone

PPC : PolyPropylène Carbonate

PE : PolyEthylène

PS : PolyStyrène

PP : PolyPropylène

PVP : Polyvinylpyrrolidone

PET : Polyéthylènetériphtalate

PLGA : Poly(acide lactide-co-glycolide) MPEG : Méthoxy polyéthylène glycol HPMC : Hydroxypropylméthylcellulose Ddex : DEAE dextran

Principes actifs

AINS : Anti-Inflammatoire Non Stéroïdiens

IB : Ibuprofène PTX : Paclitaxel BLM : Bléomycine

BLM-SOL : Solution de la bléomycine

Autres :

CoA : Coenzyme A

pH : Potentiel Hydrogène Sn(Oct)2 : Octoate d'étain

USA : Etats Unis d'Amérique

UK : Royaume-Uni

Drug ou PA : Principe actif

DSC : Analyse enthalpique différentielle COX : cyclo-oxygénase

PEGylation : conjugué polyéthylène glycol-principe actif

ADN : Acide désoxyribonucléique

UV : Ultraviolet

ATR : Cristal à réflexion totale atténuée IR-TF : Infrarouge à transformée de fourrier

CrEL : Huile de recin polyoxyélhylée DRX : Diffraction des rayons X

MEB : Microscopie électronique à balayage

ATD : Analyse différentielle thermique ATG : Analyse thermogravimétrique LMO : Laboratoire des matériaux organiques

DMF : N,N-diméthylformamide

Les symboles

Caractères grecques :

ëmax : Longueur d'onde maximale ?r : Viscosité relative

?sp : Viscosité spécifique

[?] : Viscosité intrinsèque

í : Fréquence

Caractères latins :

Mw : Masse Moléculaire Moyenne en poids Tf : Température de fusion

Tg : Température de transition vitreuse Td : Température de décomposition

Mv : Masse moléculaire moyenne viscosimétrique

K : Kelvin

MPa : Millipascale mg : milligramme ug/g : Microgramme par gramme

um : Micromètre h : Heure

cfu : colony-forming unit

m : mètre

cm : Centimètre
nm : Nanomètre

um : Micromètre

mmHg : Millimètre mercure

KV : Kilovolt

mA : Milliampère min : Minute

l : Litre

ml : Millilitre

mW : Milliwatt

cps : Cycle par seconde

Å : Angström

mol : Mole

R : Rectus (ou droit)

S : Sinister (ou gauche)

pKa : Constante d'acidité

ÄHfus : Enthalpie de fusion

ÄHsub : Enthalpie de sublimation ÄHvap : Enthalpie de vaporisation Z : Nombre de motifs par maille

tmax : Temps de la concentration maximale Cmax : Concentration maximale de plasma t1/2 : Période de demi-vie

t : Temps

C : Concentration

Tc : Température de cristallisation Xc : Taux de cristallinité

dm/dt : Différentielle de la masse M : Masse

ÄHf : Enthalpie de fusion

Cp : Capacité calorifique

Unités de mesure :

KJmol-1 : Kilojoule par mole

JK-1g-1 : Joule par Kelvin par gramme

Liste des tableaux

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Propriétés thermiques typiques de poly(acide lactique) . 16

Tableau 2. Propriétés mécaniques typiques de poly(acide lactique) 17

Tableau 3. Les microorganismes responsables de la dégradation de PLA .. 24

Tableau 4. Les principaux acteurs de la production de PLA à travers le monde . 25

Tableau 5. Les différents impuretés détectées dans l'ibuprofène 31

Tableau 6. Solubilité de l'ibuprofène dans des solvants organiques 31

Tableau 7. Caractéristiques physiques de l'ibuprofène 32

Tableau 8. Caractéristiques chimiques de l'ibuprofène 32

Tableau 9. Quelques propriétés physicochimiques de l'IB .. 32

Tableau 10. Donnée cristallographiques sur la maille d'ibuprofène 33

Tableau 11. Disponibilité des formes galéniques dans l'Europe et les Etats-Unis (%) 34

Tableau 12. Physiologie de la partie gastro-intestinale humaine . 45

Tableau 13. Méthodes de synthèse des différents types de nano et microparticules 62

Tableau 14. Constitution des formulations préparées .. 79

Tableau 15. Constitution des comprimés . 83

Tableau 16. Les masses viscosimétriques de PLA pour chaque temps de

polymérisation .. 84

Tableau 17. Les différents informations sur le PDLLA données par DSC .. 88

Tableau 18. Les bandes d'absorption infrarouge caractéristiques de l'ibuprofène pur... 92 Tableau 19. Diffraction des rayons X des différentes formulations de l'ibuprofène

avec le PDLLA 3000 103

Liste des schémas

LISTE DES SCHÉMAS

Schéma 1. Processus de biodégradation des polymères biodégradables . 21

Schéma 2. Représentation de la liaison ester entre la chaîne polymère et le principe

actif (Acrylique/IB) .. 65
Schéma 3. Possibilité d'une liaison électrostatique entre le polymère et le principe

actif (DEAE/IB) 66

Schéma 4. Possibilité d'une hydrogène entre le polymère et le principe actif (PVP/IB) 66

Schéma 5. Réaction de polymérisation par polycondensation azéotropique 98

Schéma 6. Mécanisme réactionnel de la synthèse de PLA en présence d'un catalyseur (SnCl2) . 100

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