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Etude des interactions de mélanges (polymères biodégradables/principe actif) obtenus par différentes méthodes de préparations


par L'hachemi AZOUZ
Université A/Mira-Bejaia - Magister 2010
  

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INTRODUCTION GÉNÉRALE

Introduction générale

Pendant les soixante dernières années, les matériaux polymères synthétiques issus essentiellement de la pétrochimie ont été développés progressivement, avec une production mondiale d'environ 140 millions de tonnes par an. Durant cette période, les matériaux polymères ont envahi notre univers quotidien, on les retrouvent dans de divers domaines à savoir, l'emballage, le bâtiment, le transport, les équipements électriques et électroniques, l'ameublement et la décoration, le loisir...etc. Ce succès est dû principalement à leur faible coût, reproductibilité à grande vitesse, excellentes propriétés mécaniques et leur durabilité (grande résistance au vieillissement et aux attaques biologiques). Cependant, le développement et l'exploitation intense de la matière plastique pour des usages courants, se sont traduits par l'accumulation de déchets non biodégradables, à durée de vie très longue, dans l'environnement. Ceci a provoqué une véritable source de nuisance visuelle, d'encombrement des décharges et de pollution des sols et des eaux (M. Vert, 2002 ; E. Rudnik, 2008 ; A. A. Shah, 2008).

Suite à cette situation et face à la hausse du prix du pétrole et à la diminution progressive des stocks, l'industrie plastique s'est orientée vers une alternative aux matières premières conventionnelles. Plusieurs solutions ont été envisagées pour réduire l'impact de ces matériaux sur l'environnement. La première est le recyclage chimique ou physique pour donner une nouvelle vie à ces polymères. La deuxième est l'incinération en les utilisant comme combustibles afin de produire de l'énergie (i.e. valorisation de la matière plastique). Cependant, le recyclage et la réutilisation des matières plastiques sont limitées par la complexité des résidus rejetés et les coûts élevés. La valorisation quant à elle se confronte à la nécessité du retraitement des fumés, en particulier pour éliminer les gaz à effet de serre (NOx,

SOy ...) (M. Vert, 2002 ; E. Chiellini, 2001).

Le respect de l'environnement est un point capital dans le contexte du développement durable. L'homme doit agir de cette façon pour préserver les ressources fossiles et réduire la pollution de la terre. La fabrication des produits industriels doit consommer moins d'énergie et la matière première doit être en priorité issue de ressources renouvelables, en particulier du monde végétal (N. Lucas).

Par leur abondance et leur diversité, les polymères issus du monde végétal offrent une nouvelle source de matières premières renouvelable pour l'industrie plastique. Grâce à leur biodégradabilité, ces polymères pourraient constituer une solution aux problèmes environnementaux engendrés par les importants tonnages de déchets plastiques (H. N. Rabetafika, 2006). En plus, ces polymères issus de ressources renouvelables peuvent être éliminés simplement par biodégradation (ex. compostage) après utilisation (C. Bastioli, 2005).

Généralement, les polymères issus de ressources renouvelables peuvent être classifiés en trois groupes :

- polymères naturels comme amidon, protéine, et cellulose;

- polymères issus de la fermentation microbienne comme polyhydroxybutyrate (PHB);

- polymères synthétiques à partir de monomères naturels comme poly(acide lactique (PLA). Suite à leurs propriétés comparables aux polymères conventionnels, leur biocompatibilité et

leur biorésorbabilité, les polymères synthétiques à partir de monomères issus de ressources renouvelables ont attirés l'attention des scientifiques durant les deux dernières décennies. Durant les dix dernières années, ces polymères ont été considérés comme les matériaux les plus utilisés tant d'un point de vue académique (i.e. recherches aux laboratoires) qu'industriel

(E. Rudnik, 2008 ; L. Yu, 2009).

Parmi les polymères synthétiques biodégradables, le poly(acide lactique) (PLA) est apparu comme un candidat très prometteur utilisé dans divers domaines d'application à savoir la médecine, l'agriculture et l'emballage.... Le poly(acide lactique) est un polyester aliphatique thermoplastique dérivé 100 % de ressources renouvelables tel le maïs. Grâce à sa durabilité, sa biodégradabilité, sa transparence et ses propriétés mécaniques, la production du PLA n'a cessé de croître (L. Yu, 2009 ; R. M. Rasal, 2010).

Comme son monomère de base est issu d'un métabolite naturel du corps vivant, le poly(acide lactique) est un polymère bien toléré par l'organisme et ne présente aucune toxicité, ce qui a permis une large utilisation dans le domaine médicale et en particulier, pharmaceutique en tant que vecteurs de principes actifs de part la capacité d'encapsuler, de transporter et de libérer certains molécules insolubles dans les milieux aqueux (H. Rabetafika, 2006).

Actuellement, l'industrie pharmaceutique recherche de nouvelles formes médicamenteuses, libérant progressivement le principe actif, dans le but de remédier aux défauts des formes galéniques classiques, et plus particulièrement, éviter la nécessité d'administrations répétées (V. Michel, 1996). Par ailleurs, plus récemment, il y a eu un grand intérêt pour le développement de vecteurs de principes actifs qui utilisent des nanoparticules, des microparticules composés de polymères biodégradables. Ces matrices polymères modifient la libération, la pharmacocinétique et la distribution de principes actifs dans l'organisme. En effet, ces progrès vont sans doute changer le développement des médicaments. Au lieu de chercher de nouvelles molécules, il sera possible de modifier les propriétés pharmacodynamiques des médicaments existants en manipulant différents systèmes de vecteurs (i.e. faire du neuf avec du vieux en utilisant les nouvelles technologies des vecteurs de médicaments) (O . Hung, 2006). La littérature fournit des exemples variés d'application intenses des polymères biodégradables à base de PLA dans le domaine de vectorisation de principes actifs, notamment des stéroïdes, agents anticancéreux, peptides, protéines, antibiotiques, anesthésiques et vaccins.

L'utilisation des principes actifs anti-inflammatoires non stéroïdiens est souvent limitée par la nécessité de véhiculer le principe actif vers le site spécifique de l'organe ou tissu ciblé. L'utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est aussi limitée par leurs effets secondaires irritants dans la muqueuse gastro-intestinale et par leurs faibles solubilités dans l'eau. Cependant, ces problèmes peuvent être surmontés par la préparation des systèmes polymère/principe actif à partir des liaisons hydrolysables (M. Babazadeh, 2006). L'ibuprofène (IB) est l'un des meilleurs principes actifs de la famille des AINS valable pour le traitement du rhumatisme articulaire, ostéoarthrite et pour le soulagement des douleurs. L'ibuprofène est bien adapté pour le traitement de la fièvre, la douleur, la migraine, la dysménorrhée et les douleurs arthritiques chroniques. En plus, l'ibuprofène est rapidement absorbé dans le corps et présente une demi-vie courte (~ 2 h) ce qui nécessite des administrations répétées. Cependant,

le ralentissement de la vitesse de libération de l'IB à partir de la formulation, en utilisant des
formes galéniques à libération prolongées, pourraient réduire la fréquence d'administration du
principe actif et par conséquent ses effets secondaires seront réduites ou éliminés (C. De

Brabander, 2004).

Récemment, la littérature nous a montrée que des matrices polymères biodégradables ont été employées pour prolonger les vitesses de libération de l'ibuprofène. Ces systèmes ont montré d'excellentes propriétés de vectorisation de médicaments. Par exemple, Juliana Baidone et al. (J. Bidone, 2009), ont réussi à avoir des vitesses de libération prolongées de l'ibuprofène en utilisant des matrices polymères blindes de type P(3HB):mPEG-PLA. Ces vitesses de libération sont désirables pour l'administration intra-articulaire. T. Phromsopha et Y. Baimark (T. Phromsopha, 2009), ont montré que des films à base de polymères biodégradables tels les films de méthoxy poly(éthylène glycol)-b-poly(D,L-lactide) (MPEGb-PDLL) sont très intéressants pour la vectorisation de principes actifs hydrophobes tel l'ibuprofène.

Les interactions entre la matrice polymère et le principe actif présentent un paramètre critique qui influe sur les systèmes de vectorisation de principes actifs. Ces interactions jouent un rôle significatif sur les profils de libération du principe actif car ces interactions peuvent induire des changements dans le système polymère/principe actif qui peuvent être utiles pour un processus de libération contrôlé du principe actif (C. S. Proikakis, 2006).

Pour notre travail, nous avons envisagé de synthétiser un polymère biodégradable qui est le poly(D,L-acide lactique) et étudié des éventuelle interactions avec l'ibuprofène, en utilisant diverses méthodes de préparations des mélanges. L'objectif de cette étude est d'étudié l'effet de certains paramètres tels la concentration et la masse moléculaire du PDLLA, le pH du milieu de dissolution et la méthode de préparation du mélange IB/PDLLA sur la cinétique de libération de l'ibuprofène.

Le premier chapitre de ce manuscrit « étude bibliographique » est divisé en deux parties. Dans la première partie, nous nous attacherons d'abord à une étude bibliographique sur le poly(acide lactique) (PLA) ou nous parlerons sur sa structure chimique, ses méthodes de synthèse, ses propriétés ainsi que sa production industrielle. Dans la seconde partie, nous allons parler des caractéristiques physico-chimiques de l'ibuprofène, ses caractéristiques, sa pharmacocinétique, son utilisation thérapeutique, ses effets indésirables et enfin sur l'utilisation de l'ibuprofène dans le domaine de la vectorisation de médicaments. Dans le deuxième chapitre, nous nous attacherons à définir le concept général de vectorisation de principes actifs et le rôle des polymères dans la libération de principes actifs. Ensuite, l'accent sera porté sur la présentation de quelques exemples d'application du poly(acide lactique) dans le domaine de la vectorisation de principes actifs.

Le troisième chapitre de ce manuscrit « partie expérimentale » traitera, dans la première partie, de la synthèse du poly(D,L-acide lactique) par polycondensation azéotropique du D,Lacide lactique ainsi que la détermination des masses viscosimétriques, en utilisant un viscosimètre de type Ubbelhode. La caractérisation des PDLLAs synthétisés ainsi que l'ibuprofène offert par le groupe Saidal par différentes techniques d'analyses (IRTF, DSC, DRX, ATG-ATD) sera aussi traité dans cette partie. La deuxième partie de ce chapitre

traitera, d'abord, des différentes méthodes de préparation des mélanges IB/PDLLA (mélange physique, mélange par fusion à chaud et mélange par évaporation de solvant). Ensuite, nous passerons à la caractérisation des différents mélanges par les différentes techniques de caractérisation (IRTF, DRX, MEB). Enfin, nous terminerons par une étude de la cinétique de dissolution de l'ibuprofène à partir des formulations préparées, dans différents milieux physiologiques. Le quatrième chapitre sera consacré à la discussion des résultats obtenus.

SECTION BIBLIOGRAPHIQUE

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