2. Mode d'action
C'est au niveau érythrocytaire que l'artésunate
agit en pénétrant dans le parasite grâce à sa
lipophilie suivant un mécanisme d'absorption non précis. (13)
Une fois à l'intérieur du parasite et sous l'effet
catalyseur de l'ion ferrique provenant de l'hème, le pont peroxyde est
ouvert et il y a libération de l'oxygène en état de
naissance. (13)
Faute de ne pas trouver un partenaire identique, l'oxygène
naissant provoquera des phénomènes d'oxydation car c'est un
puissant oxydant. (13)
Les lipides des membranes sont époxydés, puis
hydrolysés, le tout suivi par une rupture de la chaîne des acides
gras et par la désintégration des membranes. La première
atteinte est la vacuole centrale, suivie de la membrane mitochondriale et de la
membrane nucléaire. De ce faite la survie du parasite devient alors
impossible. (13)
Au-delà de cette action oxydante, une fois le pont
peroxyde ouvert, la molécule se comporterait comme un radical libre qui
pourrait établir une liaison covalente avec les protéines des
parasites et, par conséquent, exercer une action cytotoxique
supplémentaire. L'effet combiné des deux mécanismes est
probablement responsable de la mort rapide du parasite. (13)
3. Posologie
En monothérapie et en cas de paludisme non
compliqué, il était préconisé la dose de 4mg/kg le
premier jour, suivie de 2mg/kg une fois par jour pendant 6 jours et cela par la
voie orale. De nos jours, l'OMS a interdit l'usage de l'Artésunate en
monothérapie, afin de retarder l'apparition de la résistance
à ces médicaments d'espoir.
4. Effets secondaires
L'Artésunate est responsable de peu d'effets secondaires,
dont les plus documentés sont les suivants :
v une augmentation passagère des transaminases,
v une baisse passagère du nombre de
réticulocytes,
v une légère baisse de la fréquence
sinusale.
Il faut signaler que, plusieurs effets secondaires
constatés lors du traitement par l'artésunate sont probablement
d'avantage imputable aux symptômes de la malaria qu'au
médicament.
C. Importance de l'artésunate dans le
traitement du paludisme
Associée à un autre antipaludique (chloroquine,
amodiaquine, sulfadoxine-pyriméthamine), l'artésunate constitue
un médicament de première intention dans le traitement des
accès simples du paludisme à Plasmodium falciparum. (11)
Pour augmenter son effet, mais aussi retarder l'apparition
des résistances, l'artémisinine est donc administrée en
association avec une autre molécule antipaludique. C'est la combinaison
thérapeutique à base de dérivé
d'artémisinine (CTA) ou Artemisinin-based Combination therapy (ACT).
(11)
En 2002, l'OMS a publiée une recommandation claire sur
la nécessité d'utiliser les ACT dans les pays touchés par
les résistances aux antipaludéens classiques. (11)
L'OMS sur l'avis d'experts internationaux, recommande
l'introduction des poly thérapies pour remplacer les mono
thérapies dans le traitement du paludisme et préconise en
particulier le recours à des associations médicamenteuses
contenant des dérivés d'artémisinine. (11)
CHAPITRE III. LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUES
A. Définition de
Pharmacorésistance
La pharmacorésistance est définie par l'O.M.S.
comme l'aptitude d'une souche de plasmodium à survivre ou à se
reproduire malgré l'administration d'un médicament à des
doses égales ou supérieures aux doses ordinairement
recommandées mais comprises dans les limites de tolérance du
sujet ; la métabolisation normale du médicament (absorption
à vitesse normale du médicament lié aux protéines)
assurant sa biodisponibilité ; le contact du parasite avec une dose
adéquate du médicament durant un laps de temps suffisant. (2)
La pharmacorésistance n'est pas synonyme d'échec
thérapeutique, mais constitue une de ses causes. En effet l'échec
thérapeutique a pour causes l'erreur de diagnostic, le non respect
de la posologie, le médicament non conforme sur le plan pharmacologique,
la biodisponibilité insuffisante (métabolisme accru,
vomissement...) et la pharmacorésistance. (2)
La définition, par l'OMS, de la
«chimiorésistance» comme «l'aptitude d'une souche de
parasites du paludisme à survivre ou à se reproduire
malgré l'administration et l'absorption d'un médicament
employé à des doses égales ou supérieures aux doses
ordinairement recommandées mais comprises dans les limites de
tolérance du sujet», remonte en 1973, à l'époque
où ni la technique de mise en culture in vitro de
Plasmodium falciparum ni la chromatographie liquide de haute
performance n'était au point et que le génotypage et la
détection des mutations étaient encore un domaine naissant. Il
n'est donc pas étonnant que la définition de la
chimiorésistance citée ci-dessus soit fondée sur une
observation clinique. (14)
Afin de mieux comprendre les notions de
«chimiorésistance» et d'adapter la stratégie de riposte
pour retarder et limiter la dissémination des parasites
résistants, le test in vivo, le test in vitro, le test
dit moléculaire et le dosage de médicaments apportent toujours
des informations complémentaires, sachant que chacune de ces
méthodes aborde le phénomène de la chimiorésistance
sous un angle différent et complémentaire. (14)
La chimiorésistance des parasites constitue un des
obstacles majeurs qui entravent les programmes nationaux de lutte contre le
paludisme depuis des décennies. La situation mondiale du paludisme est
marquée par la résistance des parasites à des
antipaludiques majeurs, notamment à la chloroquine, le moins cher des
médicaments antipaludiques. (14)
B. Origine et historique de la
résistance aux antipaludiques
1. Origine de la pharmacorésistance
L'acquisition de la résistance par une souche de
plasmodium vis-à-vis d'un antipaludique donné est un processus
spontané lié aux aléas de recombinaison génique
(mutation).
Par contre, l'apparition à grande échelle de la
pharmacorésistance dans la population plasmodiale dépend, elle,
de la pression sélective exercée par le médicament qui
favorise la promotion des mutants capables de survivre en présence de ce
médicament par ce qu'utilisant des voies métaboliques qui ne sont
pas bloquées par ce dernier. (2)
Pour autant que ces mutants échappent à l'action
destructrice de l'immunité, ils vont se propager via les
anophèles à d'autres hôtes. La propagation de la
pharmacorésistance dépend de la conjonction de plusieurs
facteurs, dont le plus important est sans aucun doute la large utilisation des
médicaments antipaludiques auxquels le plasmodium est devenu peu
sensible.
Secondairement, il faut tenir compte aussi de la
réduction de la probabilité d'hybridation entre les souches
sensibles et les souches insensibles dans l'estomac de l'anophèle, qui
ne pourrait malheureusement qu'amplifier le phénomène. (2)
Dans le cas de la pharmacorésistance à la
chloroquine, certaines souches de P. falciparum résistantes ont acquis
la capacité d'expurger le médicament de leur cytoplasme plus vite
que ne le ferait un plasmodium non-résistant ou normal. Ceci est
prouvé avec l'utilisation de la vérapamil* (inhibiteur des pompes
calciques) qui en neutralisant cette action restitue à la chloroquine
toute son efficacité face aux plasmodiums chloroquino-résistants.
(2)
Il existe également des souches de P. vivax
chloroquinoresistantes en Nouvelle Guinée. (4)
2. Historique
Les premières souches de P. falciparum
résistantes à la chloroquine ont été
signalée en Thaïlande en 1957, puis en Colombie 1960, au Kenya 1978
et en RDC en 1983. Dès lors cette pharmacorésistance s'est
répandue dans toutes les régions impaludées du globe.
(2)
C. Quelques antipaludiques présentant la
résistance
La perte de sensibilité des plasmodiums concerne
à des degrés divers les autres antipaludiques (amodiaquine,
quinine, sulfadoxine-pyrimethamine, mefloquine, etc.) en dehors de la
chloroquine. Une souche de P. falciparum qui est résistante à
plusieurs antipaludiques est dite multirésistante. (2)
CHAP. IV : GENERALITES SUR LE CONTROLE DE QUALITE
DES MEDICAMENTS
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